【正文】 3．第三、四代頭孢菌素及復(fù)合制劑療效不理想的細(xì)菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等。L1， 說明美洛培南能較好透入腦脊液，帕尼培南在正常人腦脊液中濃度較低，但在腦膜有炎癥時(shí)可超過大多數(shù)致病菌的最低抑制濃度 (MIC)， 病情恢復(fù)后，腦脊液濃度回到原來水平 六、臨床應(yīng)用 1．重癥感染包括院內(nèi)獲得性肺炎、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱病人，在病原體明確前，為了盡量覆蓋可能的病原菌，常作為經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物，病原明確后可繼續(xù)使用，也可“降階梯治療”。 3．組織分布 三種碳青霉烯類抗生素在組織和組織間液分布均較好，但亞胺培南在腦脊液中濃度較低，在腦膜有炎癥時(shí)給藥 1g， 腦脊液最大濃度均值范圍為 ～ 2．半衰期與腎功能 亞胺培南、帕尼培南、美洛培南半衰期均為約 1小時(shí)，尿回收率約為 60～ 75%，均主要從腎排泄。 帕尼培南對(duì)腎脫氫肽酶 Ⅰ 的穩(wěn)定性比亞胺培南好，將倍他米隆以 1： 1的比例與帕尼培南合用，可通過倍他米隆競(jìng)爭(zhēng)性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質(zhì)的濃度，減輕帕尼培南的腎毒性。雖然機(jī)體具有清除內(nèi)毒素的能力，但對(duì)一些病情危重的嚴(yán)重感染病人，在治療選擇用藥時(shí)應(yīng)適當(dāng)加以考慮。 四、與內(nèi)毒素的關(guān)系 抗菌藥物能誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)毒素，不少抗生素是內(nèi)毒素誘導(dǎo)劑，快速殺菌類抗生素是最強(qiáng)的內(nèi)毒素誘導(dǎo)劑， β內(nèi)酰胺類抗生素與 PBPs作用點(diǎn)相關(guān)，亞胺培南作用于 PBP2， 只誘導(dǎo)少量?jī)?nèi)毒素釋放，美洛培南與帕尼培南則作用于 PBP2與 PBP3， 誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放水平則高于亞胺培南。美洛培南迅速滲透到靶位，主要是與 PBP2和 PBP3緊密結(jié)合。 三、與青霉素結(jié)合蛋白 PBPs的作用 PBP是細(xì)菌細(xì)胞膜上特殊的蛋白分子，也是β內(nèi)酰胺抗生素作用靶位，碳青霉烯類與 PBP結(jié)合緊密而顯示出很強(qiáng)的殺菌活性。 二、對(duì) β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 碳青霉烯類對(duì)質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜 β內(nèi)酰胺酶 (Extendedspectrumβlactamases， ESBLs)、 染色體及質(zhì)粒介導(dǎo)的頭孢菌素酶 (AmpC酶 )均具有高度穩(wěn)定性。 ? 金屬酶破壞，誘酶能力弱。部分鳥、偶發(fā)分支桿菌、軍團(tuán)菌敏感。 ? 對(duì)青霉素、頭胞菌素、氨基糖苷類治療無效者仍 80%以上有效。 碳青霉烯類抗生素 克倍寧（ CARBENIN） ? 帕尼培南 /倍他米?。?panipenen/betamipron） ? 抗菌活性極強(qiáng)，抗菌譜廣。對(duì)脆弱類桿菌作用超克、甲、氯、西丁、拉氧。 碳青霉烯類抗生素 亞胺培南 ? 西司他丁 — 腎去氫肽酶抑制劑（消除代謝，減少毒性） ? 抗菌活性極強(qiáng)，抗菌譜廣。美洛培南對(duì)葡萄球菌和腸球菌的作用較亞胺培南弱 2～ 4倍，對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌、屎腸球菌同樣耐藥；但對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性是亞胺培南的 2～ 16倍，對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性是亞胺培南的 2～ 4倍。亞胺培南在濃度 8mg 四代頭胞菌素 頭胞匹羅 cefpirome ? 對(duì)腸桿菌科等 G菌強(qiáng)于三代頭胞，銅綠假單胞菌 =頭胞他定，多數(shù)耐氨基苷類銅綠假單胞菌敏感，流感桿菌及淋球菌高度敏感，氣單胞菌、不動(dòng)桿菌敏感，抗厭氧菌作用中等 ? 對(duì) G+菌作用增強(qiáng)，特別是化膿鏈球菌、溶血鏈球菌和肺炎鏈球菌等。 四代頭胞菌素 頭胞吡肟 cefepime ? 對(duì) G+菌作用增強(qiáng)（如 MSS比頭胞他定強(qiáng)） 對(duì) G桿菌作用較三代頭胞強(qiáng) 對(duì)銅綠假單胞菌（包括耐頭胞他定株）有效。如在青霉素酶、廣譜酶等 β內(nèi)酰胺酶流行嚴(yán)重期間，醫(yī)藥企業(yè)開發(fā)了克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦的復(fù)合制劑，克服了上述 β內(nèi)酰胺酶對(duì) β內(nèi)酰胺抗生素的滅活。 五、指導(dǎo)臨床抗菌藥物的管理及新抗生素的開發(fā) 從耐藥監(jiān)控中可以了解常用抗菌藥物耐藥性的變遷，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥比較嚴(yán)重的抗菌藥物，可在某些醫(yī)院、某些科室停用一段時(shí)間，等待敏感性恢復(fù)后再恢復(fù)使用。 四、及時(shí)發(fā)現(xiàn)新的耐藥菌，控制耐藥菌的傳播 從耐藥監(jiān)控中可以發(fā)現(xiàn)新的耐藥菌，并及時(shí)采取措施，加以隔離滅菌，防止新的耐藥菌的播散，造成醫(yī)療費(fèi)用的大幅提高。陰溝腸桿菌在許多國(guó)家對(duì)頭孢吡肟的敏感率在 90%以上，而我國(guó)大多數(shù)大醫(yī)院中陰溝腸桿菌對(duì)頭孢吡肟的敏感率在 70%左右，耐藥機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)合并產(chǎn)ESBLs菌株較多。國(guó)內(nèi)的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn) ESBLs流行情況較國(guó)外嚴(yán)重，且ESBLs的基因型與美國(guó)完全不一樣，許多專家指出在制訂指南時(shí)必須充分考慮國(guó)內(nèi)的因素，不能照搬美國(guó)相關(guān)學(xué)會(huì)的指南。治療嗜麥芽窄食單胞菌除了頭孢哌酮 /舒巴坦、頭孢他啶、替卡西林 /克拉維酸外，還有米喏環(huán)素、甲氧芐啶 /磺胺甲基異惡唑。 嗜麥芽窄食單胞菌也可引起廣泛的院內(nèi)感染，其危險(xiǎn)因素包括惡性腫瘤、中心靜脈導(dǎo)管和廣譜抗生素。 8. 其它細(xì)菌的感染：從連續(xù)的耐藥監(jiān)測(cè)中可以發(fā)現(xiàn)其分離率情況，主要出現(xiàn)于哪一類感染病人，抗菌藥物的敏感情況，指導(dǎo)臨床抗生素的使用。只有亞胺培南的敏感性保持在 95%以上。抗生素耐藥是在治療不動(dòng)桿菌感染中遇到的主要問題。 不動(dòng)桿菌屬普遍存在于環(huán)境中，而且它耐受肥皂，是醫(yī)務(wù)工作者手上最常分離的革蘭陰性菌。 7. 不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌感染：不動(dòng)桿菌對(duì)一、二代頭孢菌素，半合成廣譜青霉素的耐藥率達(dá) 70%～ 80%，對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率達(dá) 50%。在 β內(nèi)酰胺抗生素中比較合適的是第四代頭孢菌素頭孢吡肟及碳青霉烯類。因此，對(duì)于銅綠假單胞菌引起的嚴(yán)重感染，可以考慮聯(lián)合用藥，例如碳青霉烯類或頭孢他啶聯(lián)合氨基糖甙類或喹喏酮類。 NPRS的數(shù)據(jù)表明，所有廣譜抗生素對(duì)銅綠假單胞菌的耐藥性都在升高，目前可達(dá) 20%～ 37%。這三種菌有共同的特征：①環(huán)境中的菌；②由于膜滲透障礙而天然耐多種抗生素；③均可引起器械相關(guān)性感染。但由于我國(guó)大腸桿菌對(duì)氟喹喏酮類的耐藥率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國(guó)外，對(duì)產(chǎn)ESBLs的大腸桿菌，治療上可能會(huì)少了一個(gè)選擇。 組別 菌株數(shù) 頭孢他啶 頭孢吡肟 哌拉西林 三唑巴坦 頭孢哌酮 舒巴坦 頭孢曲松 頭孢噻肟耐藥組 332 頭孢噻肟中間組 90 頭孢噻肟敏感組 743 對(duì)頭孢噻肟耐藥、中間和敏感的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌對(duì)其他抗生素的敏感性 (%) 產(chǎn) ESBLs的感染可選用亞胺培南、美羅培南、帕尼培南等碳青霉烯類，也可選用復(fù)合抗生素如哌拉西林 /三唑巴坦、頭孢哌酮 /舒巴坦，以及頭霉菌素類如頭孢美唑等。而頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林 /三唑巴坦及頭孢哌酮 /舒巴坦對(duì)頭孢噻肟耐藥株中的很大一部分還保持敏感。 表 1. 連續(xù)七年度分離的最常見的革蘭陰性菌 (株數(shù) ) 菌名 1994 1995 1996 1998 1999 2022 2022 銅綠假單細(xì)胞 142 258 329 305 282 362 410 大腸埃希菌 100 156 300 319 260 356 378 克雷伯菌屬 79 203 177 291 257 312 327 不動(dòng)桿菌屬 92 147 164 204 205 224 342 腸桿菌屬 60 120 109 224 194 206 203 嗜麥芽窄食單胞菌 15 1 97 50 33 95 119 變形桿菌屬 27 66 38 47 45 53 26 沙雷菌屬 10 30 51 43 19 26 31 其他假單胞菌屬 14 45 83 32 64 98 23 枸櫞酸酐菌屬 33 31 37 46 37 69 69 總計(jì) 554 1048 1348 1542 1291 1678 1949 我國(guó)的學(xué)者發(fā)現(xiàn)：北京、廣州、杭州等地ESBLs主要為頭孢噻肟酶，即 CTX－ M家族 [1720]，這嚴(yán)重影響頭孢噻肟和頭孢曲松在醫(yī)院內(nèi)對(duì)醫(yī)院感染的病原菌的治療。 ESBL的危險(xiǎn)因素同其它院內(nèi)感染類似，即三代頭孢菌素的使用、介入性操作、病情重、住院時(shí)間長(zhǎng)等。 ESBL由質(zhì)粒介導(dǎo)，最常見于肺炎克雷伯菌、大腸桿菌。 ESBL是由革蘭陰性菌產(chǎn)生的能破壞三代頭孢菌素及氨曲南的一類酶。由默沙東公司資助的全國(guó)近 30家醫(yī)院參與的連續(xù)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn) ESBLs在大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中的檢出率由 1994年的 10%左右上升到 2022年的 35%左右，因此在治療這類細(xì)菌引起的感染時(shí)需充分重視 ESBLs的存在。 ? 3， 對(duì) β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 。并在耐藥監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類抗生素與頭孢菌素僅存在部分交叉耐藥，因此碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌的感染仍有許多可選頭孢他啶，同樣頭孢他啶耐藥銅綠假單胞菌感染仍有許多可選碳青霉烯類抗生素。 表型 萬古霉素耐藥 替考拉寧耐藥 基因定位 可誘導(dǎo)性 萬古霉素 替考拉寧 菌種 VanA 高水平(MIC≥64μg/ml) 耐藥(MIC≥16μg/ml) 質(zhì)粒 （ ＋ ） (－ ) 糞 、 屎腸球菌等 VanA 不定( MIC16～248μg/ml) 敏感 染色體 （ ＋ ） (－ ) 糞 、 屎腸球菌 VanC 低水平( MIC8～16μg/ml) 敏感 染色體 （ － ） （ － ） 鶉雞 、鉛黃腸球菌 腸球菌感染的治療 ? 普通腸球菌 青霉素或氨芐西林加鏈霉 素 一般耐藥腸球菌感染的治療 萬古霉