【文章內(nèi)容簡介】 Aciobacter species 1 3 ? 3 4 5 ? 1 2 ? 2 3 ? 1 2 ? PBP=青霉素結(jié)合蛋白 (CID 1997,24(3):487493) 抗菌藥物泵出機制 ? 如大腸桿菌對四環(huán)素耐藥 ? 氯霉素泵出系統(tǒng) ? 紅霉素泵出系統(tǒng) ? 喹諾酮類泵出系統(tǒng) 抗菌藥物作用靶位改變 ? 二氫喋啶 +PABA+L谷氨酸 四氫葉酸合成酶 磺胺藥、 PAS ? ? 二氫葉酸 ? 二氫葉酸還原酶 TMP ? ? 四氫葉酸 ? 一碳基團 ? 活化型四氫葉酸 參與核酸合成與蛋白質(zhì)合成 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑 ? 酶抑制劑 酶抑制廣度與深度 ? A組酶 B組酶 C組酶 D組酶 ? 克拉維酸 強 無 無 無 ? 舒巴坦 強 無 弱 無 ? 他唑巴坦 強 無 稍強 無 β 內(nèi)酰胺類抗生素的誘酶強度 ? 替卡西林 輕 克拉維酸 中等 ? 哌拉西林 輕 舒巴坦 輕度 ? 阿洛西林 中 他唑巴坦 輕度 ? 頭胞唑林 高 ? 頭胞西丁 高 ? 頭胞三嗪 中 ? 頭胞他啶 中 ? 頭胞哌酮 輕 ? 亞胺培南 高 常用的 β 內(nèi)酰胺類抗生素酶復(fù)合制劑 ? 奧格門丁 克維 阿莫西林 189。 或 1/4 ? 特美汀 克拉 替卡西林 1/ ? 優(yōu)立新 舒巴 氨芐西林 189。 ? 舒他西林 舒 氨芐西林 1/1 ? 舒普深 舒巴 頭胞哌酮 1/1 ? 他唑西林 他唑 哌拉西林 1/8 ? 舒 頭胞他啶 一、耐藥監(jiān)測是經(jīng)驗用藥的基礎(chǔ) 臨床醫(yī)師對各類感染選擇抗菌藥物主要原則是對病原菌有效；感染部位達到有效濃度及兼顧病人的生理病理、免疫狀態(tài)。在病原明確以前，對病原菌有效的抗菌藥物的選擇主要依賴于既往的耐藥監(jiān)測所得的某一病區(qū)、某一類感染的病原菌分布及耐藥狀況。 二、為常見細菌感染的抗菌藥物選擇及抗生素使用指南提供依據(jù) 1. 肺炎鏈球菌感染的治療：近年來主要關(guān)注的是青霉素耐藥水平，主要是高度耐藥 (青霉素最低抑菌濃度 ≥2mg/L)的比例。在我國高度耐藥比例大約為 5%左右，但近年的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)其中介率 (青霉素最低抑菌濃度 ～ 1mg/L)可達 10%～ 20%。因此青霉素目前仍為肺炎鏈球菌感染的有效藥物，但必須注意其耐藥的存在，尤其是在肺炎鏈球菌腦膜炎、敗血癥治療時。 肺炎鏈球菌 多項監(jiān)測顯示肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)脂類及頭孢菌素類的耐藥性增長，特別是遠東地區(qū)2022年 PROTEKT亞洲區(qū)的資料顯示：來自南韓、日本、香港的 515株菌中， 53%的菌株高耐青霉素 (MIC≥2μg/ml)， 15%為中度耐青霉素 (MIC ～ )， 而紅霉素的耐藥率(MIC≥)達 80%。耐藥率最高的是南韓，其青霉素、紅霉素、阿奇霉素的耐藥率分別為72%、 88%、 79%。這與南韓 ANSORP的結(jié)果、多倫多的 Low報告的 LIBRA數(shù)據(jù)均相似。 2022～ 2022年全球肺炎鏈球菌對青霉素、紅霉素的耐藥率分別為 %(%中耐、 %高耐 )、 %。 但當(dāng)前肺炎鏈球菌對青霉素的判定折點只適用于中耳炎及腦膜炎，但對于呼吸道感染，特別是肺炎，耐藥的判定應(yīng)當(dāng)為 MIC≥4 μg/ml。 1998年，王輝等發(fā)現(xiàn)：北京地區(qū)兒童鼻咽部肺炎鏈球菌攜帶率為 %(244/985)，32/244(%)的菌株低耐青霉素 (MICs，～ g/ml)， 3株 (%)高耐青霉素(MICs， 3 g/ml)[1]。 2022～ 2022年，全國 4城市，包括北京、沈陽、成都、廣州的數(shù)據(jù)顯示， %～ %的菌株低耐青霉素， %～ %高耐青霉素。由北京兒童醫(yī)院楊永弘教授的資料顯示， 2022年在北京、上海和廣州的兒童中分離的肺炎鏈球菌， 40%～ 49%的菌株對青霉素低耐， %～ 10%對青霉素高耐 。 肺炎鏈球菌對紅霉素的耐藥機制，各個地區(qū)有所不同。在阿根廷、瑞典、美國， mefA基因 (編碼主動外排泵 )是主要的機制；而比利時、法國、荷蘭、葡萄牙、瑞士， ermB基因 (編碼核糖體甲基化 )是主要的機制。而北京的菌株也是以 ermB基因為主。 全球范圍內(nèi)，肺炎鏈球菌對氟喹喏酮類的耐藥率普遍偏低。 Kohno報告 2022年全球左氧氟沙星的耐藥率平均為 %，各個國家有細微差異 (德國 %、巴西%、日本 %、加拿大 %、美國%、南韓 %)，但香港高達 %。而另一項來自香港本地的資料顯示，耐氟喹諾酮類的肺炎鏈球菌從 1995年的＜%升高到 1998年的 %，而 2022年，環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星的耐藥率分別達到%、 %、 、 %、 %。 肺炎球菌感染的治療 ? 青霉素敏感株（ ） 青霉素、氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林 /克拉維酸、 ? PRP 肺炎、中耳炎 大劑量阿莫西林或頭胞曲松 CNS 感染 三代頭胞，萬古霉素 ，去甲萬古霉 素 PROTEKT監(jiān)測的全球 1485株 A群 β溶血鏈球菌對青霉素均敏感，但對紅霉素的耐藥率為 %，紅霉素耐藥率最高的是香港、西班牙、意大利，其耐藥率分別為 %、 %、 %。各個國家和地區(qū)紅霉素的耐藥機制不同。其它菌如流感嗜血桿菌、卡它莫拉菌中， β內(nèi)酰胺酶的發(fā)生率分別為 %和 %。我國的數(shù)據(jù)也與此相似。 2. 葡萄球菌感染的治療：主要是耐甲氧西林菌株所占的比例。由于耐甲氧西林葡萄球菌產(chǎn)生了新的 PBP2a， 對 β內(nèi)酰胺抗生素親和力較低，同時又有誘導(dǎo) mecA基因表達的作用，因此所有β內(nèi)酰胺抗生素均不適用，往往需要選擇糖肽類抗生素如萬古霉素、去甲萬古霉素或替考拉寧進行治療。國內(nèi)不同地區(qū) MRSA的分離率為同期分離金葡菌的 %～ %；院內(nèi)感染分離的金葡菌中 MRSA占 60%以上，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌的比例更高。不同的菌種選擇糖肽類抗生素的品種也有差別，由于替考拉寧對溶血葡萄球菌的作用較差，因此在溶血葡萄球菌感染選擇糖肽類抗生素時常選擇萬古霉素或去甲萬古霉素。 1996年日本報道第 1株萬古霉素敏感性降低金葡菌臨床分離株（ VISA， MIC＝ 8μg/ml）， 1997年繼續(xù)報導(dǎo)在日本醫(yī)院中此類中介水平的萬古霉素敏感性降低菌株廣泛傳播，占 MRSA臨床分離株的 10%～ 20%。但最新的調(diào)查否定了上述觀點。 在日本全國 278所醫(yī)院共收集 6625株 MRSA對萬古霉素的 MIC測定沒有超過 2μg/ml者 [9]。至 2022年 6月在美國共確認 8例 VISA感染。而 7月美國又報道從一名糖尿病合并慢性腎功能衰竭血液透析治療患者導(dǎo)管出口部位分離到世界上第 1例萬古霉素耐藥金葡菌（ MIC 128μg/ml）， 再次引起震動。 藥物 特點 固有 青霉素 相對耐藥 ， 耐受性 頭孢菌素 PBPs4,5,6親和力降低 克林霉素 低水平耐藥 氨基糖苷類 低水平耐藥 SMZco 在體耐藥 獲得性 大環(huán)內(nèi)酯類 轉(zhuǎn)座子 ， 質(zhì)粒介導(dǎo) 四環(huán)素 轉(zhuǎn)座子 ， 質(zhì)粒介導(dǎo) 林可胺類 （ 林可霉素和克林霉素 ） 高水平；質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子 氯霉素 可轉(zhuǎn)移的乙酰轉(zhuǎn)換酶活性 氨基糖苷類 高水平；質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子 青霉素 （ 非 β－ 內(nèi)酰胺酶 ） 轉(zhuǎn)座子 ， 質(zhì)粒介導(dǎo) 萬古霉素 質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo) 喹諾酮類 質(zhì)粒介導(dǎo) 耐萬古霉素腸球菌（ VRE） 于 1986年在歐洲首先被檢測到，此后有大量報道。有 3個主要表型（表 2）。 VanA基因位于質(zhì)粒轉(zhuǎn)座子（ Th1546）， 它能轉(zhuǎn)移至其他 G＋球菌， VanB基因位于染色體，也有可能轉(zhuǎn)移至其他腸球菌，但 VanC是不能誘導(dǎo)也不能轉(zhuǎn)移的，鵪鶉腸球菌（ VanC1） 和鉛黃腸球菌（ VanC2） 是唯一表達 VanC耐藥的腸球菌，推測其耐藥是固有的。 Tn1546編碼 9種多肽，分為 4個功能組：轉(zhuǎn)定位功能組（ ORF1和 ORF2）、 萬古霉素耐藥基因調(diào)節(jié)（ VanR和 VanS）組，藉 depsipeptides致糖肽類耐藥（VanH,VanA,VanX） 組和糖肽類耐藥非必須的輔助蛋白（ VanY和 VanZ） 組。 2022年美國的密芝根州報道了世界第一例攜帶 VanA型VRSA[7]。 患者，男性 40歲，糖尿病、周圍血管炎、慢性腎衰。 2022年 4月，因糖尿病足接受多種抗生素，包括萬古霉素的治療。 2022年 4月，足指壞疽，發(fā)生 MRSA菌血癥，使用萬古霉素、利福平治療， 2022年 6月，患者透析管處感染 VRSA(萬古霉素的 MIC＞128 μg/mL, 苯唑西林的 MIC＞ 16 μg/mL)， 這株菌對萬古霉素、替考拉寧的 MIC分別為＞ 128 μg/mL，32μg/mL， 含 vanA、 mecA。 但它對氯霉素、利奈唑烷、四環(huán)素、 TMP/SMZ敏感。一周后拔管，同時使用 TMP/SMZ， 透析管處治愈，病情穩(wěn)定。此株菌報告美國的疾病控制中心 (CDC)后，醫(yī)院及 CDC高度警惕，對此病人采取極為嚴(yán)格的消毒 隔離 措施，防止VRSA的傳播。 2022年 9月 22美國的賓西法尼報道了世界第 2例攜帶 VanA型 VRSA[8]。 患者慢性足潰瘍、骨髓炎。足潰瘍培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)金葡菌，紙片法萬古霉素的抑菌圈為 12mm， 肉湯稀釋法測定的 MIC為 32 μg/mL，這株菌含 mecA和 vanA， 和第一株相似的是，它對氯霉素、利奈唑烷、米喏環(huán)素、鏈陽菌素、利福平、復(fù)方新諾明敏感。其遺傳圖譜和與第 1例完全不同，與第一例無關(guān)。 耐酶青霉素 ? 甲氧西林 (Methicillin) ? 耐夫