【正文】 OXA 13 ? CTXM 20 ? 其他 10 頭胞噻肟酶（ CTXM酶） ? 對(duì)頭胞噻肟水解能力強(qiáng) ? 對(duì)頭胞他啶水解能力弱 ? 被克拉維酸抑制 ? 與 TEM和 SHV的同源性不到 50% ? 近 10年世界各地報(bào)告 ? 分 CTXM和 Toho系列 頭胞噻肟酶（ CTXM酶） ? 用 E試驗(yàn)法和紙片協(xié)同法發(fā)現(xiàn)中國(guó)與北美 ESBL檢出率的差異 ? 北美 用頭胞他定與頭胞他定 /克拉維酸檢出的ESBL陽性率 高于 頭胞噻肟與頭胞噻肟 /克拉維酸的檢出率 ? 中國(guó)用頭胞他定與頭胞他定 /克拉維酸檢出的ESBL陽性率 低于 頭胞噻肟與頭胞噻肟 /克拉維酸的檢出率 ? 為什么存在差異？？？？ 頭胞噻肟酶（ CTXM酶） ? 北京 CTXM3 ? 上海 CTXM3 ? 杭州 CTXM 1 1 22 ? 廣州 CTXM 11 頭胞噻肟酶（ CTXM酶） ? 在頭胞噻肟酶流行的醫(yī)院應(yīng)該停止頭胞噻肟、頭胞曲松一段時(shí)間 ? 細(xì)菌室要作好藥敏實(shí)驗(yàn)并總結(jié)通報(bào) ? 臨床醫(yī)師總結(jié)治療產(chǎn)頭胞噻肟酶細(xì)菌的經(jīng)驗(yàn) ? 重癥感染、敗血癥、重癥肺炎等如果選用卡巴培南，在細(xì)菌學(xué)檢查報(bào)告后，應(yīng)進(jìn)行調(diào)整 ESBLs(超廣譜 β 內(nèi)酰胺酶 ) ? 懷疑 ESBLs存在的臨床證據(jù) ? (若確認(rèn) ESBL存在 ,即使三代頭孢敏感也應(yīng)報(bào)告耐藥 ) ? 果不好 ? 效果不好 ESBLs(超廣譜 β 內(nèi)酰胺酶 ) ? 產(chǎn) ESBLs細(xì)菌感染的治療 可以選擇 ? 亞胺培南、 ? 阿米卡星、 ? 酶復(fù)合制劑、如舒普深 ? 頭孢西丁、 ? 喹洛酮類治療 ? 目前似以亞胺配能效果較佳 染色體介導(dǎo) Ⅰ 型 β 內(nèi)酰胺酶 (AmpC酶 ) ? 產(chǎn)生菌株 ? 銅綠假單胞菌（ 100%） ? 吲哚陽性變形桿菌（ 100%） ? 腸桿菌屬（ 80%） ? 枸櫞酸菌屬（ 80%） ? 沙雷菌屬（ 80%） ? 摩根菌屬 ? 普羅威登斯菌 染色體介導(dǎo) Ⅰ 型 β 內(nèi)酰胺酶 (AmpC酶 ) ? 產(chǎn)生機(jī)制 ? 染色體 AmpC基因突變 ? Ⅰ 型 β 內(nèi)酰胺酶 ? （ 通常產(chǎn)量較高 ） 染色體介導(dǎo) Ⅰ 型 β 內(nèi)酰胺酶 (AmpC酶 ) ? 染色體 AmpC基因去阻抑活化 ? （該基因通常處于被抑制狀態(tài)，在使用三代頭胞時(shí)被活化 ） ? 編碼產(chǎn)生 Ⅰ 型 β 內(nèi)酰胺酶 ? 一般情況下產(chǎn)量較低，一經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)量急劇增加去掉抗生素后又減低至原來水平 染色體介導(dǎo) Ⅰ 型 β 內(nèi)酰胺酶 (AmpC酶 ) ? 誘導(dǎo)機(jī)制 ? 內(nèi)酰胺類抗生素治療時(shí)破壞了細(xì)菌的細(xì)胞壁，產(chǎn)生一些糖肽鏈的碎片，這些碎片有胞外進(jìn)入胞內(nèi)，與 AmpC基因上的阻抑蛋白結(jié)合，使 AmpC基因去阻抑，啟動(dòng)子活化，開始表達(dá) AmpC基因 。其中多數(shù)可水解頭胞菌素。 ? 抑制內(nèi)肽酶 中隔細(xì)胞壁合成，絲狀體，如氨芐西林 ? 抑制糖苷酶 外周細(xì)胞壁合成，不能伸長(zhǎng) ? 抑制內(nèi)肽酶與糖苷酶，球形體，如阿莫西林 抗菌藥物作用機(jī)制 —— 干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 ? 223?？咕幬镒饔脵C(jī)制 ? 干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 ? 損傷細(xì)菌細(xì)胞膜，破壞細(xì)胞膜的屏障作用 ? 影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，細(xì)菌喪失生長(zhǎng)繁殖的物質(zhì)基礎(chǔ) ? 影響細(xì)菌核酸代謝 ? 其他 常用抗生素的作用靶位 ? 作用部位 抗生素類別 ? 細(xì)菌細(xì)胞壁合成 β 內(nèi)酰胺類、萬古、磷霉素、 ? 環(huán)絲氨酸 ? 細(xì)菌細(xì)胞膜通透性 兩性 B 、 多粘 B、 制霉菌素、吡咯 ? 類（咪 酮 氟 伊）、桿菌肽 、 ? 細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 四、氯、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、 ? 氨基苷類、夫西地酸、莫匹羅星、 ? 鏈陽菌素類、 惡唑酮類 ? 細(xì)菌核酸合成 利福霉素類、灰黃霉素、喹諾酮類 ? 甲硝唑、呋喃類、新生、香豆霉素 ? 細(xì)菌葉酸合成 磺胺藥、甲氧芐啶 抗菌藥物作用機(jī)制 —— 干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 ? 磷霉素 抑制細(xì)胞壁粘肽合成第一步 ? 環(huán)絲氨酸 — 抑制細(xì)胞壁粘肽合成第一步 ? 第一步 — 細(xì)胞質(zhì)內(nèi)完成 ， ? 萬古霉素 — 主要抑制細(xì)胞壁粘肽合成第二步 ? 桿菌肽 — 主要抑制細(xì)胞壁粘肽合成第二步 ? 第二步 — 在細(xì)胞膜內(nèi)完成 。內(nèi)酰胺類抗生素作用于細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白 (PBPs) ? 如大腸桿菌有 7中 PBPs ， PBP1a，PBP1b（ 轉(zhuǎn)肽酶）， PBP2（ 形狀），PBP3（ 分裂）， PBP PBPPBP6（ 羧肽酶） 抗菌藥物與細(xì)菌耐藥性 ? 細(xì)菌耐藥性從醫(yī)院內(nèi)向醫(yī)院外擴(kuò)散 ? 不僅引起醫(yī)院內(nèi)感染，而且引起社區(qū)感染，如耐青霉素肺炎球菌，MRSA等 ? 原因？？？ 細(xì)菌耐藥機(jī)制 ? 細(xì)菌耐藥性的客觀存在 ? MRS MRSA MRSE MRCo NS ? VRE ? PRSP PISP ? VRS VRSA VRSE ? MDRTB， MDRGNB ? 耐氨芐西林流感嗜血桿菌 細(xì)菌耐藥機(jī)制 ? 青霉素廣泛使用，耐青霉素金葡菌迅速增加 ? 金葡菌引起的醫(yī)院感染增加 ? 消毒與隔離控制金葡菌醫(yī)院感染取得良效 ? 1960年，甲氧西林問世 ? MRSA的出現(xiàn) ? VISA的出現(xiàn) 細(xì)菌耐藥機(jī)制 ? 一、產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶 ? 二、抗菌藥物作用靶位改變 ? 三、細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變，抗菌藥物不易進(jìn)入 ? 四、細(xì)菌將抗菌藥物泵出細(xì)菌細(xì)胞外 ? 五、其他機(jī)制 一、產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶 ? β 內(nèi)酰胺酶 ? 氨基糖苷鈍化酶 ? 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 ? 紅霉素酯化酶 β 內(nèi)酰胺酶 ? 革藍(lán)陽性菌中葡萄球菌是產(chǎn) β 內(nèi)酰胺酶的主要致病菌。革藍(lán)陰性菌產(chǎn)生的 β 內(nèi)酰胺酶遠(yuǎn)較革藍(lán)陽性菌多而廣泛。 染色體介導(dǎo) Ⅰ 型 β 內(nèi)酰胺酶 (AmpC酶 ) ? Ⅰ 型 β 內(nèi)酰胺酶基因所處的位置 ? 染 色體（經(jīng)典） ? 腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、假單胞菌屬 ? ? ? 質(zhì)粒 （ 新近發(fā)現(xiàn) ） ? 大腸桿菌 、 克雷伯桿菌 染色體介導(dǎo) Ⅰ 型 β 內(nèi)酰胺酶 (AmpC酶 )質(zhì)粒介導(dǎo)的 AmpC酶 ? 除染色體介導(dǎo)的 AmpC酶外 ， 還有由質(zhì)粒介導(dǎo)的 AmpC酶 。 染色體介導(dǎo) Ⅰ 型 β 內(nèi)酰胺酶 (AmpC酶 ) ? 產(chǎn) Ⅰ 型 β 內(nèi)酰胺酶的突變株與誘導(dǎo)株比較 ? 固有產(chǎn) Ⅰ 型 β 內(nèi)酰胺酶的突變株 產(chǎn)酶水平高，與抗生素的存在與否無關(guān) ? 誘導(dǎo)產(chǎn) Ⅰ 型 β 內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)株 沒有 β內(nèi)酰胺類抗生素存在時(shí)，產(chǎn)酶維持在較低的基線水平，一旦有 β 內(nèi)酰胺類抗生素存在時(shí)，產(chǎn)酶量急劇增加，在停用 β 內(nèi)酰胺類抗生素后，產(chǎn)酶水平逐漸下降，然后回復(fù)到基線水平 。 Ⅰ 型 β 內(nèi)酰胺酶的特點(diǎn) ? Ⅰ 型 β 內(nèi)酰胺酶的突變株不僅對(duì)三代頭胞耐藥，而且對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑也耐藥。 ? ICU及燒傷等重癥病人對(duì)腸桿菌 、 沙雷菌和銅綠假單胞菌等能產(chǎn)生誘導(dǎo)型 Ⅰ 型 β 內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌高度易感 。 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 ? 金葡菌，表葡菌， D組鏈球菌和革藍(lán)陰性菌產(chǎn)生 ? 胞內(nèi)酶 ? 質(zhì)?；蛉旧w編碼 抗菌藥物滅活酶 ? 細(xì)菌耐藥性最重要的機(jī)制是產(chǎn)生滅活酶 ? 革藍(lán)陽性菌產(chǎn)生的滅活酶是胞外酶，細(xì)菌數(shù)量與酶的濃度有關(guān)。 通透性改變，抗菌藥物不易進(jìn)入 ? 銅綠假單胞菌，除藥物泵出體系外，外膜 OprF缺失，藥物不易通過。 ? 質(zhì)粒介導(dǎo)。 與細(xì)菌耐藥有關(guān)的 PBP改變 ? Organism PBP alteration ? 2a 3 ? 1a 2a 2x 2b ? 1 3 ? 3 ? 3 ? Aciobacter species 1 3 ? 3 4 5 ? 1 2 ? 2 3 ? 1 2 ? PBP=青霉素結(jié)合蛋白 (CID 1997,24(3):487493) 抗菌藥物泵出機(jī)制 ? 如大腸桿菌對(duì)四環(huán)素耐藥 ? 氯霉素泵出系統(tǒng) ? 紅霉素泵出系統(tǒng) ? 喹諾酮類泵出系統(tǒng) 抗菌藥物作用靶位改變 ? 二氫喋啶 +PABA+L谷氨酸 四氫葉酸合成酶 磺胺藥、 PAS ? ? 二氫葉酸 ? 二氫葉酸還原酶 TMP ? ? 四氫葉酸 ? 一碳基團(tuán) ? 活化型四氫葉酸 參與核酸合成與蛋白質(zhì)合成 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑 ? 酶抑制劑 酶抑制廣度與深度 ? A組酶 B組酶 C組酶 D組酶 ? 克拉維酸 強(qiáng) 無 無 無 ? 舒巴坦 強(qiáng) 無 弱 無 ? 他唑巴坦 強(qiáng) 無 稍強(qiáng) 無 β 內(nèi)酰胺類抗生素的誘酶強(qiáng)度 ? 替卡西林 輕 克