【正文】 國(guó)的資料相近。這三種菌有共同的特征：①環(huán)境中的菌；②由于膜滲透障礙而天然耐多種抗生素；③均可引起器械相關(guān)性感染。 一項(xiàng)研究 200例銅綠假單胞菌菌血癥的數(shù)據(jù)表明：銅綠假單胞菌肺炎引起的菌血癥的死亡率為70%，而氨基糖甙類(lèi)聯(lián)合抗綠膿桿菌的青霉素類(lèi)治療的存活率高于單一用藥。 NPRS的數(shù)據(jù)表明，所有廣譜抗生素對(duì)銅綠假單胞菌的耐藥性都在升高，目前可達(dá) 20%～ 37%。在體外，亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合用藥時(shí)耐藥率可降至 7%，與環(huán)丙沙星聯(lián)用時(shí)可降到 10%。因此，對(duì)于銅綠假單胞菌引起的嚴(yán)重感染，可以考慮聯(lián)合用藥，例如碳青霉烯類(lèi)或頭孢他啶聯(lián)合氨基糖甙類(lèi)或喹喏酮類(lèi)。 6. 陰溝腸桿菌感染的治療：因陰溝腸桿菌是腸桿菌科細(xì)菌中產(chǎn)頭孢菌素酶菌株的代表，普通三代頭孢菌素及復(fù)合制劑極易篩選出去阻遏高產(chǎn)的突變菌落，造成治療的失敗。在 β內(nèi)酰胺抗生素中比較合適的是第四代頭孢菌素頭孢吡肟及碳青霉烯類(lèi)。國(guó)內(nèi)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)頭孢吡肟的敏感率大多在 70%～ 90%之間，主要原因是合并產(chǎn) ESBLs影響了頭孢吡肟的抗菌活性。 7. 不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌感染：不動(dòng)桿菌對(duì)一、二代頭孢菌素，半合成廣譜青霉素的耐藥率達(dá) 70%～ 80%，對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率達(dá) 50%。不動(dòng)桿菌為條件致病菌，主要分離于院內(nèi)感染的病人，從耐藥監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，近年臨床分離率明顯上升，比較敏感的抗菌藥物主要有碳青霉烯類(lèi)、頭孢哌酮 /舒巴坦、阿米卡星和環(huán)丙沙星。 不動(dòng)桿菌屬普遍存在于環(huán)境中，而且它耐受肥皂，是醫(yī)務(wù)工作者手上最常分離的革蘭陰性菌。這種菌也是院內(nèi)肺炎常見(jiàn)的病因，而且病人往往合并有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病?？股啬退幨窃谥委煵粍?dòng)桿菌感染中遇到的主要問(wèn)題。 2022年頭孢他啶、頭孢哌酮 /舒巴坦、哌拉西林 /三唑巴坦、環(huán)丙沙星、慶大霉素的敏感性只有 52%～ 69%，多重耐藥株逐年增多。只有亞胺培南的敏感性保持在 95%以上。因此我們要合理使用抗生素，在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)選用合適的抗生素，提高病人的預(yù)后。 8. 其它細(xì)菌的感染：從連續(xù)的耐藥監(jiān)測(cè)中可以發(fā)現(xiàn)其分離率情況，主要出現(xiàn)于哪一類(lèi)感染病人，抗菌藥物的敏感情況，指導(dǎo)臨床抗生素的使用。如嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌臨床分離率明顯增加，比較有效的治療藥物是復(fù)方新諾明、替卡西林 /克拉維酸、環(huán)丙沙星、阿米卡星及頭孢哌酮 /舒巴坦等。 嗜麥芽窄食單胞菌也可引起廣泛的院內(nèi)感染，其危險(xiǎn)因素包括惡性腫瘤、中心靜脈導(dǎo)管和廣譜抗生素。這種菌由于天然產(chǎn)金屬酶而對(duì)碳青霉烯類(lèi)和許多 β內(nèi)酰胺類(lèi)耐藥。治療嗜麥芽窄食單胞菌除了頭孢哌酮 /舒巴坦、頭孢他啶、替卡西林 /克拉維酸外，還有米喏環(huán)素、甲氧芐啶 /磺胺甲基異惡唑。 9. 對(duì)各類(lèi)指南的制訂有重要指導(dǎo)作用：如社區(qū)獲得性肺炎治療指南、重癥肺炎治療指南及白細(xì)胞減少發(fā)熱病人抗菌治療指南等的制訂，依賴(lài)耐藥監(jiān)測(cè)提供病原菌分布及耐藥現(xiàn)況的資料。國(guó)內(nèi)的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn) ESBLs流行情況較國(guó)外嚴(yán)重，且ESBLs的基因型與美國(guó)完全不一樣，許多專(zhuān)家指出在制訂指南時(shí)必須充分考慮國(guó)內(nèi)的因素，不能照搬美國(guó)相關(guān)學(xué)會(huì)的指南。 三、發(fā)現(xiàn)及研究新的耐藥機(jī)制 任何耐藥機(jī)制的研究都是從耐藥監(jiān)控中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題開(kāi)始的，從青霉素酶的發(fā)現(xiàn)到 mecA基因的確認(rèn)，國(guó)內(nèi)對(duì)產(chǎn)超廣譜 β內(nèi)酰胺酶的耐藥監(jiān)控中發(fā)現(xiàn)其對(duì)頭孢噻肟的耐藥性明顯高于頭孢他啶，明顯區(qū)別于美國(guó)的產(chǎn) ESBLs菌株，從 ESBLs的基因型研究發(fā)現(xiàn)，其 ESBLs以 CTXM型為主，不同于美國(guó)以 TEM型及 SHV型為主。陰溝腸桿菌在許多國(guó)家對(duì)頭孢吡肟的敏感率在 90%以上，而我國(guó)大多數(shù)大醫(yī)院中陰溝腸桿菌對(duì)頭孢吡肟的敏感率在 70%左右，耐藥機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)合并產(chǎn)ESBLs菌株較多。碳青霉烯類(lèi)對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌近年出現(xiàn)了耐藥，香港中文大學(xué)從耐藥菌株中篩選到了金屬 β內(nèi)酰胺酶 IMP4。 四、及時(shí)發(fā)現(xiàn)新的耐藥菌，控制耐藥菌的傳播 從耐藥監(jiān)控中可以發(fā)現(xiàn)新的耐藥菌，并及時(shí)采取措施，加以隔離滅菌，防止新的耐藥菌的播散，造成醫(yī)療費(fèi)用的大幅提高。目前，許多國(guó)家和地區(qū)均建立了耐藥監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)，主要目的之一就是及時(shí)發(fā)現(xiàn)新的耐藥菌，消滅耐藥菌，避免造成大范圍的傳播。 五、指導(dǎo)臨床抗菌藥物的管理及新抗生素的開(kāi)發(fā) 從耐藥監(jiān)控中可以了解常用抗菌藥物耐藥性的變遷，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥比較嚴(yán)重的抗菌藥物，可在某些醫(yī)院、某些科室停用一段時(shí)間，等待敏感性恢復(fù)后再恢復(fù)使用。并可從耐藥監(jiān)控中發(fā)現(xiàn)新的耐藥機(jī)制，采取相應(yīng)措施進(jìn)行治療。如在青霉素酶、廣譜酶等 β內(nèi)酰胺酶流行嚴(yán)重期間，醫(yī)藥企業(yè)開(kāi)發(fā)了克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦的復(fù)合制劑，克服了上述 β內(nèi)酰胺酶對(duì) β內(nèi)酰胺抗生素的滅活。近年耐藥監(jiān)控中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素酶流行日益嚴(yán)重，出現(xiàn)了金屬酶，許多制藥企業(yè)正在開(kāi)發(fā)頭孢菌素酶及金屬酶的抑制劑，以保護(hù)現(xiàn)有 β內(nèi)酰胺抗生素的療效。 四代頭胞菌素 頭胞吡肟 cefepime ? 對(duì) G+菌作用增強(qiáng)（如 MSS比頭胞他定強(qiáng)） 對(duì) G桿菌作用較三代頭胞強(qiáng) 對(duì)銅綠假單胞菌（包括耐頭胞他定株）有效。 ? 下列細(xì)菌耐藥 MRS 腸球菌 黃桿菌 厭氧菌 難辨梭狀芽胞桿菌等。 四代頭胞菌素 頭胞匹羅 cefpirome ? 對(duì)腸桿菌科等 G菌強(qiáng)于三代頭胞，銅綠假單胞菌 =頭胞他定，多數(shù)耐氨基苷類(lèi)銅綠假單胞菌敏感，流感桿菌及淋球菌高度敏感，氣單胞菌、不動(dòng)桿菌敏感，抗厭氧菌作用中等 ? 對(duì) G+菌作用增強(qiáng)，特別是化膿鏈球菌、溶血鏈球菌和肺炎鏈球菌等。 ? 陰溝桿菌、大、綠、沙雷菌外膜通透性好 一、抗菌活性 亞胺培南、美洛培南、帕尼培南對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性、陰性需氧菌、厭氧菌及多重耐藥菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎腸球菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌等對(duì)本品耐藥。亞胺培南在濃度 8mgL1時(shí)，可抑制 90%以上的主要致病菌。美洛培南對(duì)葡萄球菌和腸球菌的作用較亞胺培南弱 2～ 4倍，對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌、屎腸球菌同樣耐藥；但對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性是亞胺培南的 2～ 16倍，對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性是亞胺培南的 2～ 4倍。帕尼培南對(duì) G+菌的抗菌活性與亞胺培南相仿或略強(qiáng)，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性與亞胺培南相仿，對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性則遜于亞胺培南。 碳青霉烯類(lèi)抗生素 亞胺培南 ? 西司他丁 — 腎去氫肽酶抑制劑（消除代謝，減少毒性） ? 抗菌活性極強(qiáng)，抗菌譜廣。 ? 對(duì) G+菌和 G菌、及厭氧菌均有強(qiáng)的抗菌活性。對(duì)脆弱類(lèi)桿菌作用超克、甲、氯、西丁、拉氧。 ? 對(duì)嗜麥芽單胞菌和洋蔥假單胞菌、黃打敗胞菌、沙眼衣原體、 MRS等耐藥。 碳青霉烯類(lèi)抗生素 克倍寧（ CARBENIN） ? 帕尼培南 /倍他米?。?panipenen/betamipron） ? 抗菌活性極強(qiáng)，抗菌譜廣。對(duì)金葡菌及綠桿不如亞胺培南，對(duì)大、肺桿、流桿、陰溝、枸、類(lèi)桿菌、沙雷、變 =亞胺培南。 ? 對(duì)青霉素、頭胞菌素、氨基糖苷類(lèi)治療無(wú)效者仍 80%以上有效。 碳青霉烯類(lèi)抗生素 美洛培南（ meropenem） ? 對(duì)腎去氫肽酶穩(wěn)定 單一藥物 ? 對(duì)腸球菌和葡萄球菌弱于亞胺培南，對(duì)腸桿菌強(qiáng)亞胺培南 232倍，綠膿桿菌 24倍，不動(dòng)桿菌敏感。部分鳥(niǎo)、偶發(fā)分支桿菌、軍團(tuán)菌敏感。厭氧菌敏感。 ? 金屬酶破壞，誘酶能力弱。 ? PBP PBP3結(jié)合。 二、對(duì) β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 碳青霉烯類(lèi)對(duì)質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜 β內(nèi)酰胺酶 (Extendedspectrumβlactamases， ESBLs)、 染色體及質(zhì)粒介導(dǎo)的頭孢菌素酶 (AmpC酶 )均具有高度穩(wěn)定性。但可被金屬 β內(nèi)酰胺酶水解滅活，造成碳青酶烯類(lèi)抗生素耐藥 。 三、與青霉素結(jié)合蛋白 PBPs的作用 PBP是細(xì)菌細(xì)胞膜上特殊的蛋白分子，也是β內(nèi)酰胺抗生素作用靶位，碳青霉烯類(lèi)與 PBP結(jié)合緊密而顯示出很強(qiáng)的殺菌活性。亞胺培南與PBP結(jié)合，尤其是 PBP2的親和力強(qiáng)，阻礙細(xì)胞壁的合成，可使細(xì)菌迅速腫脹、溶解，其作用很少受接種菌量、 PH值 (～ )的影響。美洛培南迅速滲透到靶位，主要是與 PBP2和 PBP3緊密結(jié)合。帕尼培南與銅綠假單胞菌的 PBP的親和性依次為 PBP PBP1A、 PBP PBP1B、 PBP4。 四、與內(nèi)毒素的關(guān)系 抗菌藥物能誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)毒素，不少抗生素是內(nèi)毒素誘導(dǎo)劑，快速殺菌類(lèi)抗生素是最強(qiáng)的內(nèi)毒素誘導(dǎo)劑， β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與 PBPs作用點(diǎn)相關(guān)，亞胺培南作用于 PBP2， 只誘導(dǎo)少量?jī)?nèi)毒素釋放，美洛培南與帕尼培南則作用于 PBP2與 PBP3， 誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放水平則高于亞胺培南。血循環(huán)中內(nèi)毒素水平升高與血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的惡化有關(guān)。雖然機(jī)體具有清除內(nèi)毒素的能力，但對(duì)一些病情危重的嚴(yán)重感染病人，在治療選擇用藥時(shí)應(yīng)適當(dāng)加以考慮。 五、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué) 1．對(duì)腎脫氫肽酶 Ⅰ 的穩(wěn)定性 亞胺培南易被腎脫氫肽酶 Ⅰ 水解而失效西司他丁與亞胺培南 1： 1合用，可阻止亞胺培南腎內(nèi)代謝并消除腎毒性。 帕尼培南對(duì)腎脫氫肽酶 Ⅰ 的穩(wěn)定性比亞胺培南好，將倍他米隆以 1： 1的比例與帕尼培南合用，可通過(guò)倍他米隆競(jìng)爭(zhēng)性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質(zhì)的濃度，減輕帕尼培南的腎毒性。 美洛培南對(duì)腎脫氫肽酶 Ⅰ 的穩(wěn)定性比亞胺培南高4倍，不需與倍他米隆或酶抑制劑西司他丁合用。 2．半衰期與腎功能 亞胺培南、帕尼培南、美洛培南半衰期均為約 1小時(shí)，尿回收率約為 60～ 75%，均主要從腎排泄。因此腎功能減退患者均應(yīng)按肌酐清除率相應(yīng)減少劑量，透析時(shí)藥物可被清除，故在透析后應(yīng)按腎功能情況補(bǔ)充給藥。 3．組織分布 三種碳青霉烯類(lèi)抗生素在組織和組織間液分布均較好，但亞胺培南在腦脊液中濃度較低，在腦膜有炎癥時(shí)給藥 1g， 腦脊液最大濃度均值范圍為 ～L1， 而美洛培南可達(dá) ～ mgL1， 說(shuō)明美洛培南能較好透入腦脊液，帕尼培南在正常人腦脊液中濃度較低，但在腦膜有炎癥時(shí)可超過(guò)大多數(shù)致病菌的最低抑制濃度 (MIC)， 病情恢復(fù)后，腦脊液濃度回到原來(lái)水平 六、臨床應(yīng)用 1．重癥感染包括院內(nèi)獲得性肺炎、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱病人，在病原體明確前，為了盡量覆蓋可能的病原菌，常作為經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物，病原明確后可繼續(xù)使用，也可“降階梯治療”。 2．多重耐藥菌感染的治療，如產(chǎn) ESBLs菌株、產(chǎn) AmpC酶菌株或同時(shí)產(chǎn) ESBLs及 AmpC酶菌株的感染。 3．第三、四代頭孢菌素及復(fù)合制劑療效不理想的細(xì)菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等。 抗菌藥物的選擇 ? 感染部位？ ? 感染病原體？ ? 抗生素敏感性？ ? 單用？聯(lián)合用藥？ ? 病人年齡？ ? 以往不良反應(yīng)？ ? 遺傳 /代謝因素？ ? 肝 /腎功能 ？ ? 妊娠 ？ ? 住院 /門(mén)診治療？ 謝 謝 各 位