【正文】 ? （ 4）避免使用三代頭孢菌素及含酶抑制劑抗生素。 雖然碳青霉烯類抗生素具有誘導(dǎo)產(chǎn)生 AmpC酶的作用，但其本身耐酶，且耐藥率低。 95 臨床治療 ? （ 1）第四代頭孢菌素對 AmpC酶是低誘導(dǎo)，對 β內(nèi)酰胺酶低親和力，對產(chǎn) AmpC酶株有較強(qiáng)的抗菌作用。 ? 與三代頭孢菌素接觸，開始大量表達(dá) AmpC酶。 94 AmpC酶學(xué)特點(diǎn) ? AmpC酶可由染色體和 /或質(zhì)粒編碼。 ? 頭霉素類（頭孢西丁）抗生素。 ? 含 β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合抗生素。 92 治療原則 ? 應(yīng)立即停止使用第三代頭孢菌素及單環(huán)酰胺類抗生素進(jìn)行治療。 ? 患者之間傳播。 ? 藥物的選擇性壓力導(dǎo)致 ESBLs菌株不斷增加。（ TEM1,2或 SHV突變） ? 能水解三代頭孢菌素及單酰胺類抗生素。 90 超廣譜 β內(nèi)酰胺酶（ ESBL）耐藥菌株 ? 主要由大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生。 ? 青霉素耐藥的肺炎鏈球菌可用頭孢菌素來代替，特別是腦部感染時(shí)可用頭孢噻肟和頭孢曲松。 ? 我國北京、上海地區(qū)報(bào)道 :北京 22％～ 37％ 上海： ％ 88 耐藥機(jī)制 ? PRP株耐藥機(jī)制： 4～ 6種 PBP發(fā)生拼圖樣改變， PBP/1a/1b和 PBP/2a/2x/2b是 β內(nèi)酰胺類抗生素的致命靶位點(diǎn)，使其與青霉素的親合力減低 。 1963年巴西首次報(bào)道耐青霉素的肺炎鏈球菌。 ? 重癥感染，選用萬古霉素或壁霉素，或二者之一聯(lián)合氨基糖苷類抗生素。 86 臨床意義與治療 ? 對某些抗生素固有耐藥，如頭孢菌素、復(fù)方新諾明、氯潔霉素等。 85 萬古霉素耐藥的機(jī)制 ? 基因型： VanA、 VanB、 VanC、 VanD，近來文獻(xiàn)報(bào)道還存在 VanE。 84 氨基糖苷類抗生素耐藥 耐藥機(jī)制： 1. 由于腸球菌產(chǎn)生氨基糖苷鈍化酶 APH(2″)AAC(6‘)，對氨基糖苷類抗生素修飾滅活的緣故。 ? 目前，腸球菌耐藥譜愈來愈廣泛，表現(xiàn)為高水平耐青霉素，高水平耐氨基糖甙類及耐萬古霉素 83 青霉素耐藥機(jī)制 1. PBPs與青霉素的親和力下降，使青霉素不能與靶位 PBP結(jié)合。 ? 治療 ? 輕度感染：根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇，常用藥物如利福平、復(fù)方新諾明、喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素 ? 嚴(yán)重感染：糖肽類抗生素，如萬古霉素。 ? MRSA對氨基糖甙類抗生素耐藥的主要機(jī)制被認(rèn)為是該菌同時(shí)產(chǎn)生氨基糖甙鈍化酶。 ? 耐藥機(jī)制： 細(xì)菌染色體存在 MecA基因，由它編碼 PBP2’（ PBP2a）， PBP2’可以替代四種 PBPS的功能，而 PBP2’對所有重要的 β內(nèi)酰胺類抗菌素的親和力均下降。 耐藥性細(xì)菌的比例增加 ? 抗菌藥物在完成殺滅有害菌的同時(shí) ，殺滅了正常菌群 ， 造成菌群失調(diào) 抗菌藥物濫用導(dǎo)致耐藥性 75 常見的細(xì)菌耐藥機(jī)制 ? 1）產(chǎn)生滅活酶 ? 2）藥物不能有效到達(dá)其靶部位（壁、膜） ? 3）細(xì)菌的抗菌藥物靶位改變 ? 4）改變代謝途徑：磺胺類耐藥 76 ? 產(chǎn)生滅活酶 ? 是最多見的耐藥機(jī)制，可通過細(xì)菌的基因突變引起，最主要是從其他細(xì)菌獲得滅活酶基因 ? 主要的滅活酶 ? ?內(nèi)酰胺酶 ? 氨基苷類鈍化酶 77 細(xì)菌對 ?內(nèi)酰胺類抗生素 產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制 1〕 產(chǎn)生水解酶 2〕 與藥物結(jié)合－ “ 牽制機(jī)制”； 3〕 改變 PBPs。 69 主要耐藥菌株 ? 近年來臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的變遷有以下 6個(gè)主要表現(xiàn)： ? 耐甲氧西林的金葡菌（ MRSA）、凝固酶陰性葡萄球菌（ MRCNS）引起感染增多； ? 出現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌（ VRE）感染； ? 耐青霉素肺炎球菌（ PRP） ? 產(chǎn)生超廣譜 β內(nèi)酰胺酶（ ESBL）耐藥菌株。 ? 60年前從病人分離出的細(xì)菌并無耐藥基因，而目前，有時(shí)針對同一類抗菌藥物的基因可達(dá) 100余種。 67 細(xì)菌耐藥性 68 一 前言 ? 據(jù)美國調(diào)查醫(yī)院感染的結(jié)果表明：每年約有 5％－ 10％的病人獲得醫(yī)院感染，為此需多花費(fèi) 100億美元。 氨基甙類抗生素與一代頭孢菌素合用 腎毒性發(fā)生率可增加 。 因此它們合用起拮抗作用 。 62 下列一些情況將可出現(xiàn) 無關(guān)或拮抗 作用： 氯霉素 、 紅霉素與林可霉素類的聯(lián)合用藥 ： 氯霉素與細(xì)菌 ５０Ｓ 核糖體的結(jié)合力和紅霉素 、 林可 霉素有競爭的關(guān)系 。 （ ４ ） 藥物分別作用于細(xì)胞內(nèi)外 多形核白細(xì)胞功能不足病人發(fā)生金葡球菌感染時(shí) ， 單用青霉素類效果不佳 ，加用利福平 。 （ ２ ） 增加藥物進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)： ① 細(xì)胞壁滲透性改變 ② 細(xì)胞膜通透性改變 β 內(nèi)酰胺類 +氨基甙類 。 58 按作用性質(zhì)分為四類 ： ?內(nèi)酰胺類 ：氨基苷類 、 多粘菌素類 ：四環(huán)素類 、 氯霉素類 、大環(huán)內(nèi)脂類 ：磺胺類 抗生素的聯(lián)合應(yīng)用 59 四種結(jié)果 ： 協(xié)同：兩種抗菌藥使用的效果較兩藥相加時(shí)更強(qiáng) 累加：兩藥效果之和 無關(guān)：不超過其中較強(qiáng)者 拮抗：較其中較強(qiáng)者單獨(dú)應(yīng)用的效果還差 60 ? 繁殖期殺菌劑與靜止期殺菌劑聯(lián)用 ——協(xié)同作用 ? 快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯(lián)合 —— 拮抗作用 ? 快效與慢效抑菌劑聯(lián)用 —— 累加作用 ? 靜止期殺菌劑與快效抑菌劑聯(lián)用 —— 協(xié)同或累加作用 ? 繁殖期殺菌劑與慢效抑菌劑聯(lián)用 —— 無關(guān)作用 或相加作用 （ 青霉素＋磺胺嘧啶治療流行性腦膜炎 ） 61 B） 抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用效果： （ １ ） 同一作用途徑上的 增強(qiáng) 作用 ① 序貫阻斷 典型例子為磺胺與ＴＭＰ的聯(lián)合 。 4. 需 長程治療 ,但病原菌 易 對某些抗菌藥物 產(chǎn)生耐藥性 的感染 , 如結(jié)核病 5. 由于藥物協(xié)同抗菌作用 ,聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)將 毒性 大的抗菌藥物劑 量減少 ,此外必須注意聯(lián)合用藥后藥物不良反應(yīng)將增多。 2. 單一抗菌藥物不能控制 的需氧菌及厭氧菌 混合感染 ,2 種或 2 種 以上病原菌感染。污染手術(shù)適時(shí)延長?？傤A(yù)防時(shí)間不超過 24h，個(gè)別延長到 48h。 55 合理的給藥方案 ? 給藥途徑： 靜脈給藥 ? 給藥時(shí)機(jī)：一般在全麻切開皮膚 20－ 30min開始給藥（給藥時(shí)間藥控制在術(shù)前 2h），根據(jù)半衰期維持有效濃度。此類手術(shù)需預(yù)防用抗菌藥物。由于手術(shù)部位存在大量人體寄殖菌群 , 手術(shù)時(shí)可能污染手術(shù)野引致感染 ,故此類手術(shù)需預(yù) 防用抗菌藥物。 (4) 高齡或免疫缺陷者等高危人群。 (2) 手術(shù)涉及重要臟器 ,一旦發(fā)生感染將造成嚴(yán)重后果者 ,如頭 顱手術(shù)、心臟手術(shù)、眼內(nèi)手術(shù)等 。 52 外科手術(shù)預(yù)防用藥 (一 ) 外科手術(shù)預(yù)防用藥目的 :預(yù)防手術(shù)后切口感染 ,以 及清潔 污染或污染手術(shù)后手術(shù)部位感染及術(shù)后可能發(fā) 生的全身性感染。 ? 患者原發(fā)疾病可以治愈和緩解的情況下預(yù)防用藥可能有效；反之，很難奏效。預(yù)防任何細(xì)菌入侵往往無效。 49 ? 時(shí)間依賴性抗菌藥：半衰期短者，需多次給藥，使給藥間隔時(shí)間（ T） MIC的時(shí)間延長，達(dá)到最佳療效； ? 濃度依賴性抗菌藥：增加每次給藥劑量，使 AUC24/MIC和 Cmax/MIC達(dá)較高水平，易達(dá)到最大殺菌作用。 1224h給藥 1次就能持續(xù)維持血漿藥物濃度而不降低療效。 46 時(shí)間依賴型抗生素 范圍： β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、 克林霉素、 甲氧芐啶 /磺胺甲惡唑 PK/PD參數(shù)： TMIC 特點(diǎn)： ? 在 MIC45倍時(shí)殺菌率即處于飽和 ? 殺菌范圍主要依賴于接觸時(shí)間 ? 超過 MIC時(shí)間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù) ? 無首次接觸效應(yīng)，最適宜的濃度為病原菌 MIC的2~4倍。 43 抗菌藥物藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)分類 抗 菌 藥 類別 PK/PD參數(shù) 藥物 時(shí) 間 依 賴性 （ 短