【正文】 建立在線的項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)； 完善中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 從細(xì)胞分子水平揭示反藥配伍組合致毒 /增毒 /減效作用機(jī)理； 獲得毒效化學(xué)成分，以供分析；同時(shí)豐富化學(xué)物質(zhì)庫(kù)； 明確十八反配伍組合對(duì) P450酶活性、mRNA及蛋白 質(zhì)表達(dá)水平的影響； 揭示 ―十八反 ‖代表性反藥配伍組合及方劑配伍前后對(duì)相關(guān)成分吸收、分布、排泄等環(huán)節(jié)的變化規(guī)律； 揭示其臨床應(yīng)用的宜忌條件與配伍關(guān)系； 在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文 2030篇，其中 SCI 收錄 68 篇； 培養(yǎng)博士研究生 46 名，碩士研究生810 名。 發(fā)現(xiàn)十八反各配伍組合的特征性配伍關(guān)系； 完善中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 初步揭示反藥配伍組合致毒 /增毒 /減效作用機(jī)理； 初步闡明反藥配伍組合致毒 /增毒 /減效的毒效成分； 分析獲得致毒 /增毒 /減效相關(guān)化學(xué)物質(zhì)； 初步闡明各反藥 配伍組合體內(nèi)相互作用機(jī)制； 初步闡明反藥配伍組合產(chǎn)生妨害治療的體內(nèi)作用機(jī)理； 初步揭示反藥配伍組合同方配伍的宜忌關(guān)系； 在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文 2030篇，其中 SCI 收錄 35 篇；申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利 23 項(xiàng)； 培養(yǎng)博士后 23 名，博士研究生 34名，碩士研究生 610 名。 建立適宜的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖據(jù)模型； 初步創(chuàng)建我國(guó)中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 明確反藥配伍組合致毒 /增毒特點(diǎn)及毒性程度； 初步揭示中藥 ―十八反 ‖配伍前后毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究； 闡明各反藥配伍組合的量 —毒 —效關(guān)系與特點(diǎn) ； 初步發(fā)現(xiàn)各反藥配伍組合的體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄特點(diǎn)； 初步明確中藥 ―十八反 ‖代表性配伍組合妨害治療的毒效物質(zhì)基礎(chǔ)； 初步闡釋反藥配伍組合在海藻玉壺湯中的宜忌條件與配伍關(guān)系； 在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文 2025篇，其中 SCI 收錄 57 篇；申請(qǐng)專利12 項(xiàng)； 培養(yǎng)博士后 1 名，博士研究生 23名，碩士研究生 68 名。 歸納以 ―十八反 ‖為代表的歷代中藥配伍禁忌理論和臨床經(jīng)驗(yàn)； 建立多屬性、多層次的數(shù)據(jù)挖掘模型； 初步 評(píng)價(jià)中藥 ―十八反 ‖各反藥配伍組合反與不反； 初步明確 ―十八反 ‖代表性反藥配伍組合及方劑配伍的妨害治療效應(yīng)； 明確臨床應(yīng)用的反藥配伍組合的宜忌條件； 在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文 1015篇，其中 SCI 收錄 24 篇； 培養(yǎng)博士研究生 12 名，碩士研究生46 名。 承擔(dān)單位： 北京中醫(yī)藥大學(xué) 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 負(fù) 責(zé) 人： 鐘贛生 研究員 科研骨干： 周學(xué)平 教授 孫紅梅 教授 王 旭 教授 洪 纓 教授 經(jīng)費(fèi)比例： 16% 四、年度計(jì)劃 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 一 年 基于 ―十八反 ‖的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖 掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)研究。 （ 2）以古方甘遂半夏湯為切入點(diǎn) ，基于臨床用藥特點(diǎn)，設(shè)計(jì)特定的病理模型， 探討不同給藥劑量、 給藥次數(shù)、配伍比例、給藥劑型等因素 對(duì)方 中 ―十八反 ‖配伍組合 （甘遂與甘草）生物效應(yīng)的影響，探索其用藥特點(diǎn)及規(guī)律。 本著循證醫(yī)學(xué) 系統(tǒng)評(píng)價(jià) 思 想，根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的臨床研究文獻(xiàn)，系統(tǒng)地評(píng)價(jià) ―十八反 ‖配伍組合 及其方劑在臨床治療領(lǐng)域的療效和安全性，為 ―十八反 ‖藥物使用宜忌的基礎(chǔ)研究及進(jìn)一步的臨床應(yīng)用研究提供證據(jù)。從現(xiàn)代臨床研究的角度反映 ―十八反 ‖配伍組合 及其方劑的臨床治療應(yīng)用 現(xiàn)狀 。 承擔(dān)單位： 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院 中科院長(zhǎng)春應(yīng)化所 負(fù) 責(zé) 人： 林 娜 研究員 科研骨干： 劉志強(qiáng) 研究員 彭春龍 研究員 宋鳳瑞 教授 隋峰 副研究員 經(jīng)費(fèi)比例： 16% 課題六 基于臨床應(yīng)用的中藥 “十八反 ”宜忌條件及配伍關(guān)系研究 主要研究?jī)?nèi)容 從文獻(xiàn)研究方面分析評(píng)價(jià)中藥 “十八反 ”配伍臨床應(yīng)用的療效和安全性 （ 1） ―十八反 ‖配伍及 其方劑的臨床應(yīng)用范圍及文獻(xiàn)特征分析 。 預(yù)期目標(biāo) 完成 代表性 ―十八反 ‖配伍組合的妨害效應(yīng) 研究 ，探索妨害治療的存在條件，從妨害治療角度 闡明 ―十八反 ‖的配伍減效機(jī)制； 揭示 ―十八反 ‖配伍妨害效應(yīng)的化學(xué)實(shí)質(zhì)及其相互作用規(guī)律，并闡明妨害效應(yīng)的生物學(xué)基礎(chǔ)； 闡明代表性 ―十八反 ‖配伍組合及其方劑妨害治療的理論基礎(chǔ)。 “十八反 ”配伍妨害治療作用的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究 采用化學(xué)組學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物代謝組學(xué)研究方法，考察 ―十八反 ‖配伍前后體外化學(xué)成分的變化規(guī)律及配伍對(duì)入體成分的吸收、分布、代謝、排泄的影響，明確 ―十八反 ‖代表性組對(duì)配伍妨害藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)。 “十八反 ”配伍妨害治療作用的文獻(xiàn)挖掘 為了提供相關(guān) 妨害治療 研究的理論基礎(chǔ)，本課題 擬 較全面收集梳理十八反中藥配伍禁忌的古今文獻(xiàn)， 基于 歷代醫(yī)家 、 臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn) 和實(shí)驗(yàn)研究中有關(guān) ―十八反 ‖妨害治療的 相關(guān)信息，通過數(shù)據(jù)挖掘和知識(shí)發(fā)現(xiàn)尋找其潛在規(guī)律 。 通過文獻(xiàn)挖掘和知識(shí) 發(fā)現(xiàn)尋找中藥 ―十八反 ‖配伍應(yīng)用時(shí)影響相反組對(duì)（或方劑）內(nèi)藥物療效的 數(shù)據(jù)信息 及潛在規(guī)律；在病理生理?xiàng)l件下評(píng)估 ―十八反 ‖代表性反藥 配伍組合 及其含相反藥對(duì)方劑是否存在 干擾、改變、降低或消除 藥效的作用，探索影響因素；考察相關(guān) 反藥 配伍前后化學(xué)成分的變化規(guī)律及體內(nèi)相互作用過程，研究相反配伍妨害療效的作用機(jī)理和生物學(xué)基礎(chǔ)。通過在酶活性水平建立毒性評(píng)價(jià)技術(shù)平臺(tái)和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù) ， 從分子和蛋白水平上 揭示 ―十八反 ‖配伍藥物相互作用的可能機(jī)制 ； 在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊 發(fā)表論文 15–20 篇，其中 SCI 收錄 5 篇 以上 ； 培養(yǎng)博士后 4 名，博士研究生 5 名，碩士研究生 10 名。通過 現(xiàn)代色譜 技術(shù)研究十八反中 ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖的物質(zhì)基礎(chǔ) ， 并建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù) ； 闡明 ―諸參辛芍 ‖與藜蘆配伍 前后的量 毒 時(shí) 效關(guān)系， 確定不同配比不同劑量下 LD50、 MTD 參數(shù)的變化，確定有毒藥物的安全劑量范圍，提出各 反 藥 配伍組合 的毒性動(dòng)態(tài)變化范圍 ； 選擇代表性配伍組 合 作為研究范例，進(jìn)行體內(nèi)過程研究，闡明 其 配伍前后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù) 差異，明確其體內(nèi)過程，闡明其體內(nèi)作用物質(zhì)與毒性的關(guān)系。為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。 “諸參辛芍 ”與藜蘆配伍的前后的量 毒 時(shí) 效關(guān)系研究 以藥物體內(nèi) ADME各環(huán)節(jié)為研究重點(diǎn)，以人參 藜蘆配伍組合作為研究范例，進(jìn)行體內(nèi)過程研究，對(duì)人參 藜蘆配伍多成分的體內(nèi)過程進(jìn)行同步定量分析，構(gòu)建體內(nèi)外物質(zhì)的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，系統(tǒng)研究人參 藜蘆配伍前后化學(xué)成分吸收特點(diǎn)，分布規(guī)律、代謝轉(zhuǎn)化、毒效物質(zhì)排泄及蓄積致毒等，探討人參 藜蘆配伍前后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異，闡明其體內(nèi)作用物質(zhì)與毒性的關(guān)系。 “諸參辛芍 ”與藜蘆配伍的致毒 /增毒物質(zhì)基礎(chǔ)研究 采用現(xiàn)代色譜技術(shù)特別是液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，建立 ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖中各單藥與藜蘆相互配伍后毒性成分的指紋圖譜及量毒關(guān)系；研究 ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖配伍致毒 /增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)；明確藥物配伍在體外發(fā)生的化學(xué)成分變化，發(fā)現(xiàn)藥物進(jìn)入體內(nèi)后藥物發(fā)生的代謝物變化。最終闡明中藥十八反 ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖反與不反、如何反以及為什么反的科學(xué)內(nèi)涵。 承擔(dān)單位 ：南京中醫(yī)藥大學(xué) 中國(guó)藥科大學(xué) 負(fù) 責(zé) 人 ： 段金廒 教授 科研骨干 ： 唐于平 研究員 劉曉東 教 授 徐 立 教授 郝海平 副教授 宿樹蘭 副研究員 阿基業(yè) 副教授 經(jīng)費(fèi)比例 ： 28% 課題四 “諸參辛芍叛藜蘆 ” 配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究 主要研究?jī)?nèi)容 本課題以十八反中的 ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖為研究對(duì)象，圍繞中藥 ―十八反 ‖配伍理論的關(guān)鍵科學(xué)問題研究項(xiàng)目總體目標(biāo)，針對(duì) ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖配伍組合的藥性與功效特點(diǎn)，開展 ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究。 研究目標(biāo) 建立客觀、適宜、系統(tǒng)的毒性評(píng)價(jià)體系，以確切回答 ―藻戟遂芫 ‖與甘草配伍反與不反及其致毒 /增毒特點(diǎn)； 建立涵蓋 ―藻戟遂芫 ‖與甘草 配伍前后提取物、化學(xué)部位、化學(xué)成分的化學(xué)物質(zhì)庫(kù)，以有效支撐和評(píng)價(jià)研究其毒效物質(zhì)變化； 通過量 毒 時(shí) 效關(guān)系與體內(nèi)過程變化研究，揭示 ―藻戟遂芫 ‖與甘草配伍的相互作用機(jī)制； 通過系統(tǒng)的毒理學(xué)評(píng)價(jià)，確定人體等效性毒效劑量范圍，為指導(dǎo)臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)； 通過本課題研究，為系統(tǒng)揭示 ―十八反 ‖中藥配伍禁忌的科學(xué)內(nèi)涵提供支撐，為豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論提供科學(xué)依據(jù)； 在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊 發(fā)表論文 30–40 篇，其中 SCI 收錄 10–15 篇；申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利 1–2 項(xiàng)； 培養(yǎng)博士后 2–3 名，博士研究生 3–4 名，碩士研究生 8–10 名。從炎性因子釋放、細(xì)胞線粒體損傷、胞內(nèi)離子平衡、氧化壓力和凋亡蛋白表達(dá)，多角度、多途徑分析該組反藥誘導(dǎo)細(xì)胞損傷的分子機(jī)制。利用中藥多成分同步定量分析技術(shù)，探討反藥配伍中多成分配伍前后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異，分析其配伍致毒增毒的原因及其相互作用；采用體內(nèi) 體外方法，研究反藥配伍后吸收轉(zhuǎn)運(yùn)過程及其相互作用機(jī)理；利用常規(guī)組織分布研究方法結(jié)合微透析技術(shù)，分析毒性靶器官與非毒性靶器官中成分差別，與毒效評(píng)價(jià)研究相結(jié)合闡明甘草組反藥配伍毒效物質(zhì)基礎(chǔ)；通過整體、在體、離體等多個(gè)層次，研究反藥配伍組合體內(nèi)外代謝途徑，明確本組藥物配伍對(duì)代謝酶的影響及其相互作用機(jī)理；探討反藥配伍對(duì)藥物排泄相關(guān)蛋白的影響及其體內(nèi)排泄經(jīng)時(shí)變化過程及其相互作用機(jī)理。評(píng)價(jià)反藥配伍前后經(jīng)不同環(huán)節(jié)體外煎煮、體內(nèi)代謝過程、體內(nèi)靶器官等環(huán)節(jié)，毒性物質(zhì)體內(nèi)外的定性定量變化，分析其動(dòng)態(tài)變化過程，闡明配伍 毒性物質(zhì)含量 毒性間的關(guān)系，定量表征其致毒增毒程度。 “藻戟遂芫 ”與甘草配伍量 毒 時(shí) 效關(guān)系研究 基于多劑量、多指標(biāo)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察峻下逐水藥物大戟、甘遂、芫花與甘草配伍，對(duì)胃腸道和肝腎器官的毒性作用及其瀉下、利尿和抗水腫的藥效作用；考察海藻與甘草配伍后藥效變化，以及是否產(chǎn)生其他毒性。圍繞本課題反藥組合可能的毒性特點(diǎn)以及毒性靶部位，采用體外腸管孵育、離體肝臟灌流，胃腸粘膜上皮細(xì)胞培養(yǎng)、肝細(xì)胞培養(yǎng)、 P 糖蛋白、水通道蛋白、 P450 酶分子等評(píng)價(jià)模型，揭示 ―藻戟遂芫 ‖與甘草反藥配伍組合致 毒 /增毒特點(diǎn)。 承擔(dān) 位： 天津中醫(yī)藥大學(xué) 江西中醫(yī)學(xué)院 負(fù) 責(zé) 人 ：張艷 軍 教授 科研骨干 ： 楊世林 教授 何 新 教授 何曉暉 教授 經(jīng)費(fèi)比例 ： 16% 課題三 “藻戟遂芫俱戰(zhàn)草 ”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究 主要研究?jī)?nèi)容 圍繞項(xiàng)目總體目標(biāo)，針對(duì) ―藻戟遂芫 ‖與甘草反藥配伍組合的各組藥物，開展中藥十八反 ―藻戟遂芫俱戰(zhàn)草 ‖的系統(tǒng)研究，揭示大戟、甘遂、芫花等峻下逐水類中藥與甘草配伍和海藻類中藥與甘草配伍組對(duì)反與不反？為什么反？以及致毒增毒特點(diǎn)及其機(jī)理；闡明中藥十八反 ―藻戟遂芫俱戰(zhàn)草 ‖的科學(xué)內(nèi)涵。 “半蔞貝蘞及攻烏 ”致毒 /增毒物質(zhì)生物學(xué)機(jī)制研究 采用代謝組學(xué)及胚胎干細(xì)胞等技術(shù)，考察 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖相反配伍及其毒性成分引起的代謝組學(xué)變化，明確相反配伍致毒 /增毒的生物學(xué)機(jī)制。 “半蔞貝蘞及攻烏 ”配伍量 毒 時(shí) 效關(guān)系研究 基于多劑量、多指標(biāo)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察半蔞貝蘞及與烏頭配伍，考察其配伍后毒效變化，以及是否產(chǎn)生其他毒性。進(jìn)一步利用毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術(shù)等進(jìn)行毒性確認(rèn)，最終明確相反配伍致毒 /增毒的物質(zhì)基礎(chǔ)。 “半蔞貝蘞及攻烏 ”毒性評(píng)價(jià)研究 采用經(jīng)典毒理學(xué)、毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術(shù)等相結(jié)合，進(jìn)行 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖配伍毒性評(píng)價(jià)研究，確認(rèn)已知毒性，發(fā)現(xiàn)潛在毒性。參考臨床用藥習(xí)慣選擇半夏、瓜蔞、浙貝母、川貝母、白蘞、白及、川烏、附子為研究對(duì)象，首先進(jìn)行 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖相關(guān)配伍毒性評(píng)價(jià)研究，明確 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖相反配伍的致毒 /增毒特點(diǎn)；明確 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖單味藥材的化學(xué)組成，并考察相反配伍的體內(nèi)外化學(xué)成分變化，明確相反配伍致毒 /增毒的物質(zhì)基 礎(chǔ)；在體、離體實(shí)驗(yàn)相結(jié)合考察相反配伍致毒 /增毒的物質(zhì)間的相互作用規(guī)律及其生物學(xué)基礎(chǔ)。 預(yù)期目標(biāo) 整合古 今文獻(xiàn)信息和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，創(chuàng)建我國(guó)中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 建立在線的項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)； 建立適宜的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖據(jù)模型，揭示其配伍特征和毒效內(nèi)在關(guān)系； 通過知識(shí)發(fā)現(xiàn)和集成，闡釋基于 ―十八反 ‖的中藥配伍禁忌理論的科學(xué)內(nèi)涵，豐富發(fā)展中藥配伍理論 ； 培養(yǎng)碩士研究生 68 名、博士研究生 23 名；在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表高質(zhì)量學(xué)術(shù)論文 1520 篇。通過對(duì)方劑組成、功效、主治病證、配伍關(guān)系 等內(nèi)容的比較分析，建立相關(guān)模型，提