【正文】 36 聚 焦 超 聲 與活 體 組 織 相互 作 用瞬 態(tài) 物 理 特 性與 生 物 學(xué) 機 制溫 度 變 化 與 熱 膨脹 、 凝 固 性 壞死 、 活 性 降 低 、水 分 缺 失 與 其 它組 織 損 傷 、 組 織密 度 和 力 學(xué) 特 性改 變 、 血 液 流 動與 微 血 管 灌 注 改變 、 線 性 和 非 線性 聲 學(xué) 特 性 改 變等毫 秒 和 秒 時間 尺 度空 化 及 其 微 泡 振動 、 斷 裂 與 重組 、 聲 致 發(fā) 光 微泡 、 輻 射 力 及 其聲 刺 激 響 應(yīng) 、 聚焦 超 聲 與 細 胞 和分 子 相 互 作 用 動態(tài) 變 化 等毫 秒 、 微 秒 甚 至 納秒 時 間 尺 度 超 聲磁 共 振非 線 性 超 聲參 量 成 像組 織 損 傷區(qū) 域 和 程度靶 向 造 影 增強 超 聲 功 能與 分 子 參 量成 像腫 瘤 微 血管 灌 注非 線 性 聲 學(xué)微 泡 檢 測 成像空 化 汽 化微 泡 及 其瞬 態(tài) 活 動聚 焦 超 聲 輻射 力 與 剪 切波 粘 彈 性 成像組 織 生 物力 學(xué) 特 性彌 散 或 雙 量子。 4. 將磁共振彌散成像和灌注成像，包括造影劑灌注成像和動脈自旋標(biāo)記灌注成像用于監(jiān)測聚焦超聲治療過程中腫瘤組織活性的方法學(xué)研究。 2. 研究聚焦超聲治療時靶組織損傷區(qū)域及其程度的非線性超聲參量成像、空化與汽化微泡聚能傳熱增效機制、時空控制和微泡成像、腫瘤微血管灌注模式和靶向造影增強超聲功能與分子參量成像 、聚焦超聲輻射力與剪切波粘彈性成像的理論方法和信息實時處理技術(shù)，研究采用超聲單一物理方式對聚焦超聲治療過程中多物理因素動態(tài)監(jiān)控成像理論與關(guān)鍵技術(shù)。本課題基于對靶組織 瞬態(tài)物理特性 與生物學(xué)機制 的研究，探討 聚焦超 聲治療過程中，超聲和磁共振對靶組織物理特性與生物活性進行高分辨、高靈敏動態(tài)監(jiān)控成像的理論和方法， 研究框圖見圖 4。 2. 突破現(xiàn)有 影像局限，建立采用超聲和磁共振動態(tài)監(jiān)控聚焦超聲治療過程中溫度分布、組織活性、空化與汽化、微血管灌注、組織生物力學(xué)和相關(guān)生物學(xué)特性的高分辨、高靈敏成像理論與方法，推進到多因素功能與分子實時精確監(jiān)控成像這一高度，并從治療監(jiān)控這一新領(lǐng)域擴展現(xiàn)有醫(yī)學(xué)超聲和磁共振診斷成像理論方法與系統(tǒng)工作模式。 4. 基于上述研究成果，建立單個損傷、單個損傷疊加成線陣、換能器勻速運動掃描模式下的聚焦 超聲治療腫瘤劑量學(xué)模型，結(jié)合生物學(xué)效應(yīng)實驗研究和臨床實踐數(shù)據(jù)庫，修正個體化原位組織損傷 與超聲輻射劑量的關(guān)系，完善聚焦超聲治療腫瘤劑量學(xué)模型 ，并進行動物在體和臨床實驗驗證。基于換能器驅(qū)動電壓和表面聲壓之間的關(guān)系，結(jié)合非線性聲傳播的理論模型，重建高聲強下的聚焦超聲聲場，利用光纖水聽器測量驗證，并討論水聽器的有效面積及帶寬對測量精度的影響。 1. 針對聚焦超聲快速致組織凝固性壞死的非傅里葉傳熱行為，考慮熱馳豫時間、血供等對生物組織傳熱的影響，建立聚焦超聲作用于活體生物組織的生物傳熱學(xué)理論，并進行實驗驗證。 3. 基于活體組織中聚焦超聲非線性聲傳播理論模型和上述研究成果，結(jié)合生物學(xué)效應(yīng)實驗研究和臨床實踐數(shù)據(jù)庫，建立 聚焦超聲治療腫瘤劑量學(xué)模型。 經(jīng)費比例： 15% 承擔(dān)單位： 南京大學(xué)、中國科學(xué)院聲學(xué)研究所 課題負責(zé)人： 程建春 學(xué)術(shù)骨干： 屠娟、張海瀾、梁彬、章東 34 課題 聚焦超聲治療腫瘤的劑量學(xué)研究 預(yù)期目標(biāo)： 1. 考慮熱弛豫時間和血流灌注的影響，建立聚焦超聲治療的生物傳熱學(xué)理論模型。 4. 發(fā)展時間反轉(zhuǎn)方法，研究存在多個散射體或界面情況，以及針對位置已知靶區(qū)或位置未知靶區(qū)情況的超聲精確聚焦理論和方法。在此基礎(chǔ)上，從理論和實驗兩方面研究利用具有負折射率的人工聲學(xué)材料實現(xiàn)超精細聚焦。理論和實驗結(jié)合，研究皮膚、非均勻聲路徑、骨組織、含氣組織和器官對焦域的形態(tài)影響，為治療劑量學(xué) 研究提供理論依據(jù)。 1. 基于超聲和磁共振圖像重建聲通道和靶組織的三維圖像，以確定聲通道的非均一、多層組織結(jié)構(gòu)和形狀。 3. 建立存在多個散射體或界面情況、以及位置已知靶區(qū)或位置未知靶區(qū)情況下的時間反轉(zhuǎn)超聲聚焦方法和試驗系統(tǒng)。 圖 3 各課題之間的相互關(guān)系 課題 1：聚焦超聲在活體組織中精細焦域形成與時空控制研究 課題 2：聚焦超聲治療腫瘤的劑量學(xué)研究 課題 3：聚焦超聲治療的靶組織瞬態(tài)物理特性與動態(tài)監(jiān)控成像研究 課題 4：聚焦超聲焦域的三維快速精確導(dǎo)航理論與 方法研究 課題 5：聚焦超聲治療腫瘤的增效模式與機制研究 課題 6：聚焦超聲治療腫瘤后壞死組織的轉(zhuǎn)歸及其效應(yīng)研究 關(guān)鍵科學(xué)問題一 聚焦超聲在活體組織中非線性傳播特性及相互作用機理 關(guān)鍵科學(xué)問題 三 腫瘤高效治療模式及其療效評價 增強和加速焦域處腫瘤組織損傷 專一 的聚焦超聲治療監(jiān)控成像和導(dǎo)航 腫瘤治療劑量學(xué)與療效評價 ? 形成聚焦超聲安全、高效無創(chuàng)治療腫瘤的理論方法體系和技術(shù)平臺 ? 促進我國新一代更安全、更高效聚焦超聲治療設(shè)備和臨床應(yīng)用的發(fā)展 關(guān)鍵科學(xué)問題二 聚焦超聲治療的靶組織瞬態(tài)物理特性 及其 專一監(jiān)控成像與焦域的三維精確導(dǎo)航 33 課題 聚焦超聲在活體組織中精細焦域形成與時空控制研究 預(yù)期目標(biāo)： 1. 建立活體組織中聚焦超聲非線性聲傳播的理論模型。 32 各課題間相互關(guān)系 圍繞發(fā)展更安全、更高效聚焦超聲無創(chuàng)治療腫瘤的重大需求，研究解決三個關(guān)鍵科學(xué)問題，其核心是 “ 增強 和加速焦域處腫瘤組織損傷的實現(xiàn)、監(jiān)測和療效評價 ” ，圍繞三個關(guān)鍵科學(xué)問題，共設(shè)立六個課題，由五家高校、三家科研 院所和一家 臨床 醫(yī)院共九個單位承擔(dān)。項目執(zhí)行期間，以課題組為單元，發(fā)揮科學(xué)家個人和研究小組的專長，分工合作，以達到最高效的人員配合、最 優(yōu)化的項目組織。本項目將在首席科學(xué)家的組織協(xié)調(diào)下，圍繞關(guān)鍵科學(xué)問題，發(fā)揮各課題組優(yōu)勢專長，加強各實驗室間的交流，實現(xiàn)技術(shù)資源與優(yōu)秀人才共享。通過五年的優(yōu)勢聯(lián) 合，共同攻關(guān)，本項目一定能達到預(yù)期目標(biāo)。 （ 4）研究隊伍方面： 有一支高水平研究隊伍，由 “ 長江學(xué)者計劃 ” 講座教授 1 人、國家杰出青年科學(xué)基金獲得者 3 人、 “ 何梁何利基金會 ” 科學(xué)技術(shù)進步獎獲得者 1 人、 國家百千萬人才工程第一 、 二層次入選專家 2 人、國家有突出貢獻的中青年專家 1 人、國家新世紀(jì)百 千萬人才工程首批入選專家 2 人、教育部跨世紀(jì)優(yōu)秀人才計劃 1 人、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才 2 人等組成的團隊有豐富的研究成果和研究經(jīng)驗，在 Science、 Cell、 Physical Review Letters、 Radiology、 .、Acs Nano、 Ultrasound Med Biol、 Physics Med Biol、 Journal of Magic Resonance Imaging、 J. Acoust. Soc. Am.、 IEEE Trans UFFC、 IEEE Transaction on Image Processing、IEEE Trans BME 和 IEEE transactions MI 等國際一流雜志上發(fā)表重要論文，同時還與海外著名學(xué)者如芝加哥大學(xué)免疫學(xué)專家付陽新教授、蛋白質(zhì)組學(xué)專家趙英明博士、芝加哥大學(xué)的醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域國際知名專家潘曉川教授、美國 Vermont 大學(xué)物理系吳君汝教授有緊密的合作，這是確保項目順利實施和取得成功的關(guān)鍵因素。 （ 2）研究基礎(chǔ)和經(jīng)驗方面 ：本項目立足我國在聚焦超聲治療領(lǐng)域已有的設(shè)備研制、臨床應(yīng)用和若干基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)，特別是臨床應(yīng)用中積累的國際上數(shù)量最多的臨床病例，且 項目承擔(dān)單位重慶醫(yī)科大學(xué)、南京大學(xué)、中國科學(xué)院聲學(xué)研究所、西安交通大學(xué)、深圳先進技術(shù)研究院、武漢大學(xué)、東南大學(xué)、中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所、中國人民解放軍總醫(yī)院還在與項目緊密相關(guān)的聲學(xué)、超聲醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)超聲成像與磁共振成像、遙感影像及三維導(dǎo)航、醫(yī)學(xué)圖像處理、放療計劃系統(tǒng)、無機介孔納米生物材料、超聲微泡、腫瘤細胞生物學(xué)和腫瘤治療學(xué)等方面有十分堅實的研究基礎(chǔ)和經(jīng)驗積累，同時項目承擔(dān)單位還主持和參與了多項與項目有關(guān)的國家重要科研項目，取得了多方面重要成果，為本項目奠定了扎實的學(xué)術(shù)研究基礎(chǔ)。 3． 可行性分析 （ 1）研究方案方面 ：立足聚焦超聲臨床治療的大量病例，針對聚焦超聲臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)的問題，分析凝練出本項目要解決的關(guān)鍵科學(xué)問題，以增強和加速焦域處腫瘤組織損傷的實現(xiàn)、監(jiān)測和療效評價為核心，結(jié)合聲 學(xué)、醫(yī)學(xué)影像和生 30 物醫(yī)學(xué)工程學(xué)、基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)等學(xué)科前沿和研究手段，研究增強和加速焦域處腫瘤組織損傷、專一的聚焦超聲治療監(jiān)控成像和導(dǎo)航、腫瘤治療劑量學(xué)和療效評價的理論和方法，最終 形成聚焦超聲安全、高效無創(chuàng)治療腫瘤的理論方法體系和技術(shù)平臺，為新一代更安全、更高效的聚焦超聲無創(chuàng)治療腫瘤設(shè)備的研制和臨床應(yīng)用提供科學(xué)基礎(chǔ)。 （ 3） 在聚焦超聲治療腫瘤的劑量學(xué)和療效評價方面 ? 基于復(fù)雜活體組織中聚焦超聲非線性聲傳播理論模型，考慮聚焦超聲快速致組織凝固性壞死的非傅里葉傳熱行為，建立新的生物組織傳熱學(xué)理論模型，在此基礎(chǔ)上，結(jié)合高聲強下聚焦超聲聲場測量、空化監(jiān)測、生物學(xué)效應(yīng)研究和臨床實踐數(shù)據(jù)庫，以及 聚焦超聲治療監(jiān)控成像及導(dǎo)航研究 ，建 立聚焦超聲治療劑量學(xué)模型。在研究 靶組織瞬態(tài)物理特性基礎(chǔ)上，突破現(xiàn)有影像的局限 ，建立高分辨、高靈敏、專一的超聲和磁共振動態(tài)精確監(jiān)控成像理論和方法。 （ 2） 在聚焦超聲治療監(jiān)控成像和導(dǎo)航方面 針對現(xiàn)有影像設(shè)備原理上不是專門為監(jiān)控聚焦超聲治療而設(shè)計的問題，發(fā)展專一的聚焦超聲治療監(jiān)控成像和導(dǎo)航的理論和方法。 ? 從聚能增效的角度，構(gòu)建并篩選具有高穩(wěn)定性、粒徑可調(diào)、相變特性以及多模態(tài)顯像能力的靶向微納米生物材料，從腫瘤細胞和血管兩方面入手，力 保顯著提高聚焦超聲治療效率。體現(xiàn)在： ? 針對聚焦超聲治療時聲束經(jīng)過多層且形狀不規(guī)則的組織結(jié)構(gòu)，三維重建聲通道和靶組織的超聲和磁共振圖像，建立復(fù)雜活體組織中聚焦超聲非線性聲傳播理論模型。課題圍繞腫瘤治療和自主原創(chuàng)醫(yī)療設(shè)備的發(fā)展，立足我國在聚焦超聲治療領(lǐng)域已有的設(shè)備研制、臨床應(yīng)用和若干基礎(chǔ)研究的基礎(chǔ)，特別是臨床應(yīng)用中積累的國際上數(shù)量最多 的臨床病例，針對臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)的問題，分析凝練出本項目要解決的關(guān)鍵科學(xué)問題，圍繞增強和加速焦域處腫瘤組織損傷的實現(xiàn)、監(jiān)測和療效評價這一核心問題，通過理工醫(yī)多學(xué)科深度交叉，組織國內(nèi)優(yōu)勢單位聯(lián)合攻關(guān)，在聚焦超聲在活體組織中的非線性傳播特性與焦域精細控制方法、瞬態(tài)物理特性及動態(tài)監(jiān)控成像、腫瘤高效治療模式與療效評價方面取得突破，形成聚焦超聲安全、高效無創(chuàng)治療腫瘤的理論方法體系和技術(shù)平臺，保持我國在聚焦超聲治療領(lǐng)域的領(lǐng)先。 通過以上研究，形成聚焦超聲安全、高效無創(chuàng)治療腫瘤的理論方法體系和技術(shù)平臺，為新一代更安全、更高效的聚焦超聲無創(chuàng)治療腫瘤設(shè)備的研制和臨床應(yīng)用提供科學(xué)基礎(chǔ)。 （ 4） 在聚焦超聲治療腫瘤的療效評價方面 A) 采用腫瘤細胞生物學(xué)和影像學(xué)等方法，研究聚焦超聲治療后壞死腫瘤組織的轉(zhuǎn)歸和修復(fù)的動態(tài)過程、規(guī)律與機理，闡明局部組織細胞學(xué)變化與影像學(xué)變化的對應(yīng)關(guān)系，建立聚焦超聲治療腫瘤療效的局部評價方法。 B) 建立基于 B 超的聚焦超聲治療空化檢測方法，探索新的空化劑量因子， 28 并基于生物統(tǒng)計學(xué)方法，建立焦域處腫瘤組織損傷與空化劑量關(guān)系；用PVDF 水聽器和光纖水聽器分別測量低聲強和高聲 強下聚焦超聲聲場，并與理論模擬相結(jié)合，建立高聲強下聚焦超聲聲場測量新技術(shù)。 C) 根據(jù)聚焦超聲治療的特點，超聲三維圖像重建的傳感器采用平行或者旋轉(zhuǎn)掃描方式，對采集的 B 超掃描層面進行擬合運算，重建三維超聲視野數(shù)據(jù)集；在三維超聲數(shù)據(jù)集中對靶目標(biāo)進行模糊邊界預(yù)測，識別和 自適應(yīng)圖像分割；進行圖像測量和目標(biāo)定位，將三維超聲視野數(shù)據(jù)與三維磁共振成像數(shù)據(jù)進行配準(zhǔn)，利用磁共振成像數(shù)據(jù)提升超聲靶目標(biāo)識別和分割的精確性；融合超聲與磁共振數(shù)據(jù)，實現(xiàn)靶區(qū)域面數(shù)據(jù)或體數(shù)據(jù)的三維可視化 ，從而實現(xiàn)焦域的三維精確導(dǎo)航。 （ 2） 在聚焦超聲治療的靶組織瞬態(tài)物理特性及其監(jiān)控成像與焦域的三維精確導(dǎo)航方面 A) 采用聲學(xué)、光學(xué)和生物醫(yī)學(xué)等理論與實驗方法， 在秒、毫秒、微秒和納秒時間尺度上，研究聚焦超聲與組織細胞相互作用時短 時穩(wěn)態(tài)、動態(tài)甚至瞬態(tài)、可逆和不可逆等方面的物理特性、生物學(xué)效應(yīng)及其時變規(guī)律。 D) 構(gòu)建增效用微納米生物材料，從聲學(xué)、生物傳熱學(xué)和生物學(xué)角度研究微納米生物材料的類別、殼結(jié)構(gòu)（材料組成和厚度）、芯材料（氣體或溫敏性相變材料）、粒徑及空腔大小等對聚焦超聲增效治療的影響，并進行生物學(xué)效應(yīng)評價，進一步闡明微納米生物材料增效機制，篩選用于聚焦超聲增效治療的微納米生物材料。 B) 基于復(fù)雜活體組織中聚焦超聲非線性聲傳播理論，引入聲二極管理論，研究利用時間反轉(zhuǎn)理論、具