【正文】 的高效機制和方案，最終實現(xiàn)綜合利用精細焦域、微納米生物材料和超聲消融腫瘤表面層治療模式三者結(jié)合方式增強和加速焦域處腫瘤組織損傷。 聚焦超聲腫瘤治療劑量學和療效評價體 系： 針對聚焦超聲快速致組織凝固性壞死問題，發(fā)展基于 非傅里葉傳熱理論的聚焦超聲治療 生物傳熱學理論模型，并結(jié)合高聲強下聲場測量、空化監(jiān)測、生物學效應研究和臨床實踐數(shù)據(jù)庫，在聚焦超聲治療監(jiān)控成像和導航研究基礎上，建立腫瘤治療劑量學模型。 24 ： 通過本項目的研究，形成聚焦超聲安全、高效無創(chuàng)治療腫瘤的理論方法體系和技術(shù)平臺。申請和授權(quán)的國際、國內(nèi)發(fā)明專利 30 項左右，獲計算機軟件著作權(quán) 10 項左右，出版專著 1～ 2 部，獲省部級一等獎及以上獎勵 2～ 3 項。 25 三、研究方案 1． 學術(shù)思路與技術(shù)途徑 聚焦超聲臨床應用發(fā)現(xiàn)：圍繞聚焦超聲更安全、更高效治療需求，依然存在許多問題， 深入分析臨床問題， 凝練出科學研究的核心是：增強和加速焦域處腫瘤組織損傷的實現(xiàn)、監(jiān)測和療效評價。研究利用時間反轉(zhuǎn)理論、聲二極管理論和具有負折射率的人工聲學材料在復雜活體組織中形成時空可控的精細焦域、并結(jié)合微納米生物材料聚能增效和 超聲消融腫瘤表面層治療模式實現(xiàn)增強和加速焦域處腫瘤組織損傷；在研究強超聲與生物組織及微納米生物材料導入時相互作用的瞬態(tài)物理特性基礎上，發(fā) 展利用超聲和磁共振為手段的專一監(jiān)控聚焦超聲治療的高分辨、高靈敏成像理論和方法；基于精準的病灶三維坐標數(shù)據(jù)集，研究聚焦超聲無創(chuàng)、適形治療的病灶快速定位和焦域三維精確導航理論和方法；在研究聚焦超聲在復雜活體組織中非線性聲傳播和生物傳熱學理論基礎上，結(jié)合高聲強下聲場測量、空化監(jiān)測、生物學效應研究和臨床實踐數(shù)據(jù)庫，在聚焦超聲治療監(jiān)控成像和導航研究基礎上，建立聚焦超聲治療腫瘤的劑量學模型； 從腫瘤細胞生物學、影像學、代謝組學和免疫學方面研究聚焦超聲治療后壞死腫瘤組織的轉(zhuǎn)歸、修復規(guī)律與機體 效應，從而建立聚焦超聲無創(chuàng)治療腫 瘤療效的評價體系。 本項目的技術(shù)途徑如下（ 如 圖 2 所示 ）： 26 增強和加速焦域處腫瘤組織損傷的實現(xiàn)、監(jiān)測和療效評價 關(guān)鍵科學問題一 聚焦超聲在活體組織 中非線性傳播特性及相互作用機理 關(guān)鍵科學問題二 聚焦超聲治療的靶組織瞬態(tài)物理特性及其 專一監(jiān)控成像與焦域的三維精確導航 關(guān)鍵科學問題 三 腫瘤高效治療模式及其療效評價 1建立 聚焦超聲在復雜 活體 組織中非線性聲傳播的理論模型 2 引入聲二極管 理論， 研究 利用時間反轉(zhuǎn) 和 具有 負折射率 人工聲學材料形成 時空可控的精細焦域的理論和方法 5 研究 聚焦 超聲 與組織細胞相互作用的瞬態(tài)物理特性 、生物學效應及其時變規(guī)律 6 研究 采用 超聲和磁共振 專一監(jiān)控 聚焦超聲治療 的 高分辨、高靈敏 成像 理論與方法 8 針對聚焦超聲治療的 非傅里葉傳熱行為 ，建立 生物組織傳熱學 新模型 9 高聲 強 下 聚焦超聲聲場 測量 3 從聲學、生物傳熱學和生物學角度研究聚焦超聲消融 腫瘤表面層治療模式的高效機制 12 采用細胞生物學和影像學等方法，研究壞死腫瘤組織的轉(zhuǎn)歸和修復機理 7 確立 精準 的病灶三維坐標數(shù)據(jù) 集 ，研 究病灶的 快速定位和 焦域 三維精確 導航 理論與方法 13 采用血清蛋白組學和免疫學方法，研究聚焦超聲治療后機體的生物學效應 增強和加速焦域處腫瘤組織損傷的研究方面 聚焦超聲治療的靶組織瞬態(tài)物理特性及其監(jiān)控成像與焦域的三維精確導航的研究方面 聚焦超聲治療腫瘤的劑量學研究方面 聚焦超聲治療腫瘤的 療效評價 研究方面 4 構(gòu)建 并篩選 聚焦超聲增效 用微納米生物材料，并進行生物學效應評價，闡明增效機制 10 聚焦超聲治療的空化監(jiān)測 11 生物學效應研究和臨床實踐數(shù)據(jù)庫 重大需求：更安全、更高效的聚焦超聲無創(chuàng)治療腫瘤 圖 2 本項目的學術(shù)思路和技術(shù)途徑 （ 1） 在實現(xiàn)增強和加速焦域處腫瘤組織損傷的研究方面 A) 針對多層、非均一復雜活體組織對聚焦超聲傳播的影響，三維重建聲通道和靶組織的超聲和磁共振圖像，采用相位屏和反饋耦合求解差分方程方法分別解決皮膚層影響和溫度上升引起的生物組織聲參數(shù)變化問題， 27 建 立聚焦超聲在復雜活體組織中非線性聲傳播的理論模型。 C) 在焦域的三維精確導航研究基礎上，建立聚焦超聲 消融腫瘤表面層治療模式，并 從聲學、生物傳熱學和生物學角度（ 阻斷腫瘤周邊血供、使未輻照的中央?yún)^(qū)腫瘤細胞產(chǎn)生缺血性壞死兩方面） 評價聚焦超聲 消融腫瘤表面層治療模式的高效治療機制。 E) 綜合利用精細焦域控制、聚焦超聲 消融腫瘤表面層治療模式、 增效用微納米生物材料實現(xiàn)增強和加速焦域處腫瘤組織損傷。 B) 基于聚焦超聲治療的靶組織瞬態(tài)物理特性， 研究采用 超聲和磁共振對聚焦超聲治療過程中組織損傷區(qū)域和程度、溫度分布、組織活性、空化與汽化、微血管灌注、組織生物力學和相關(guān)生物學特性等進行高分辨、高靈敏、動態(tài)監(jiān)控成像的理論與方法，實現(xiàn)專一的聚焦超聲治療監(jiān)控成像。 （ 3） 在聚焦超聲治療腫瘤的劑量學研究方面 A) 考慮聚焦超聲快速致組織凝固性壞死的非傅里葉傳熱行為，建立生物傳熱學新模型。 C) 結(jié)合非線性聲傳播理論模型、精細焦域控制、聚焦超聲治療監(jiān)控成像和導航研究，將生物學效應實驗研究和臨床實踐數(shù)據(jù)庫結(jié)合，建立聚焦超聲治療腫瘤的劑量學模型。 B) 通過血清蛋白組學和免疫學方法，研究聚焦超聲治療腫瘤后機體在分子和 細胞水平上的變化規(guī)律，建立聚焦超聲治療腫瘤療效的臨床整體生物學效應監(jiān)測和評價方法。 2． 創(chuàng)新點與特色 本項目是一個典型的轉(zhuǎn)化醫(yī)學的研究課題（從臨床應用發(fā)現(xiàn)的問題到科學研究（ bedside to bench））。 （ 1） 在增強和加速焦域處腫瘤組織損傷的實現(xiàn)方面 綜合利用時間反轉(zhuǎn)和聲二極管形成的精細焦域、增效用微納 米生物材料和 聚焦超聲 消融腫瘤表面層治療模式三者相結(jié)合的方式來增強和加速焦域處腫瘤組織損傷。在此基礎上，引入可實現(xiàn)聲能單向流動的聲二極管理論， 29 利用具有負折射率的人工聲學材料和時間反轉(zhuǎn)理論形成時空可控的精細焦域，提高焦域能量密度。 ? 在焦域的三維精確導航研究基礎上，建立通過 阻斷腫瘤周邊血供、使未輻照的中央?yún)^(qū)腫瘤細胞產(chǎn)生缺血性壞死的 聚焦超聲 消融腫瘤表面層治療模式。 ? 聚焦超聲治療的靶組織瞬態(tài)物理特性呈現(xiàn)多 因素、相互影響且與一般生理病理過程差異顯著等特點，而現(xiàn)有影像設備成像模式 難以反映聚焦超聲治療的靶組織瞬態(tài)物理特性。 ? 針對聚焦超聲高效、無創(chuàng)、適形治療與偽影干擾、器官運動等方面的矛盾，確立精準的病灶三維坐標數(shù)據(jù)集，發(fā)展病灶快速定位和焦域的三維精確導航理論和方法。 ? 腫瘤本身是一個全身性疾病，而聚焦超聲無創(chuàng)治療后，依然存在于靶器官的壞死腫瘤組織的轉(zhuǎn)歸、修復及其效應事關(guān)聚焦超聲治療腫瘤的長期療效，從腫瘤細胞生物學、影像學、血清蛋白組學和免疫學角度， 建立聚焦超聲治療腫瘤療效的局部和整體效應評價方法，闡明聚焦超聲治療腫瘤及其高效治療模式的機理。這是確保本項目順利實施和取得成功的根本因素。 （ 3）實驗條件方面： 本項 目依托 3 個國家工程研究中心、 3 個國家重點實驗室、 3 個 教育部重點實驗室 、 1 個 國家專業(yè)實驗室、 1 個省部共建國家重點實驗室，儀器設備先進，并與國外多所知名大學如牛津大學、耶魯大學、芝加哥大學和醫(yī)療器械巨頭如西門子等建立了長期的合作伙伴關(guān)系，可為本項目提供必要的物質(zhì)和技術(shù)支持。 綜上所述，本項目總體研究方案切實可行，各參加單位不僅積累了緊密相關(guān)、扎實的研究基礎，而且在研究隊伍和科研條件方面均有雄厚的實力。 31 4． 組織方式 本項目由重慶醫(yī)科大學負責組織實施，主要參加單位為： 南京大學、 武漢大學、東南大學、西安交通大學、中國科學院聲學研究所、深圳先進技術(shù)研究院、中國科學院上海硅酸鹽研究所和中國人民解放軍總醫(yī)院 。對有望重大突破的課題，加強優(yōu)秀人員引進及經(jīng)費調(diào)度。其基本組織形式如下： ? 研究經(jīng)費統(tǒng)一由首席科學家調(diào)度，首席科學家對項目進度進行監(jiān)管、對項目執(zhí)行過程進行協(xié)調(diào)和綜合集成； ? 由經(jīng)費購買的設備為各研究單位擁有，調(diào)研、論文發(fā)表、國內(nèi)外學術(shù)會議、專利申請費用等開銷均由各自經(jīng)費支付； ? 活體組織中聚焦超聲非線性聲傳播的理論模型、精細焦域形成和時空控制由 南京大學和中國科學院聲學研究所 開展研究； ? 腫瘤治療劑量學由重慶醫(yī)科大學和南京大學開展研究； ? 專一監(jiān)控聚焦超聲治療的高分辨、高靈敏超聲和磁共振成像 由西安交通大學和深圳先進技術(shù)研究院研究完成； ? 焦域的三維精 確導航由武漢大學和東南大學研究實現(xiàn)； ? 微納米生物材料由 中國科學院上海硅酸鹽研究所和重慶醫(yī)科大學 研制提供； ? 聚焦超聲消融腫瘤表面層治療模式和療效評價由重慶醫(yī)科大學和中國人民解放軍總醫(yī)院開展研究； ? 同時，重慶醫(yī)科大學為項目提供超聲或磁共振引導的 聚焦超聲治療實驗條件、 動物和臨床驗證以及生物學評價； ? 本項目每年至少舉行一次學術(shù)研討會議，每年 2—3 次課題負責人碰頭會，檢查實施情況。六個課題互連互補、逐步遞進，立足于增強和加速焦域處腫瘤組織損傷、專一的聚焦超聲治療監(jiān)控成像和導航、腫瘤治療劑量學和療效評價的研究，形成聚焦超聲 安全、 高效無創(chuàng)治療腫瘤的理論方法體系和技術(shù)平臺， 促進 我國新一代更安全、更高效聚焦超聲治療設備和臨床應用 的發(fā)展 ，保持我國在聚焦超聲治療領域的 國際 前沿 地位 （見圖 3）。 2. 將聲二極管理論模型和具有負折射率的人工聲學材料結(jié)合，實現(xiàn)對超聲聚焦過程中聲能流的控制，形成精細焦域，提高焦域能量密度。 研究內(nèi)容： 發(fā)展聚焦超聲治療腫瘤的關(guān)鍵聲學理論，建立聚焦超聲在活體組織中非線性聲傳播的理論模型，探索活體組織內(nèi)聚焦超聲焦域形成的新模 式、新機制，探討皮膚、非均勻聲路徑、骨組織、含氣組織和器官對焦域的形態(tài)影響，發(fā)展極細超聲聲束技術(shù)，為聚焦超聲細胞外科奠定理論基礎，并為治療劑量學研究提供理論依據(jù)。采用相位屏和反饋耦合求解差分方程方法分別解決皮膚層影響和溫度上升引起的生物組織聲參數(shù)變化問題，結(jié)合非線性聲學理論，建立聚焦超聲在活體組織中非線性聲傳播的理論模型。 2. 在聚焦路徑上引入具有單向?qū)ㄌ匦缘?“聲二極管 ”模型，最大限度減少能量反射并實現(xiàn)對聲能流的特殊控制。 3. 基于非線性自聚焦理論，研究聚焦超聲在高聲強時產(chǎn)生微米量級的極細聚焦聲束的機理，為發(fā)展聚焦超聲細胞外科奠定理論基礎。在此基礎上，建立基于時間反轉(zhuǎn)方法的高強度超聲聚焦試驗系統(tǒng)，包括具備將接收電信號進行存 儲和時間反轉(zhuǎn)處理的陣元系統(tǒng)（時間反轉(zhuǎn)鏡），并進行 離體、在體、臨床 實驗驗證。 2. 建立高聲強下聚焦超聲聲場檢測、治療情況下的空化監(jiān)測方法以及聚焦超聲治療的空化劑量模型。 研究內(nèi)容： 在研究聚焦超聲在復雜活體組織中非線性聲傳播理論模型基礎上，建立基于非傅里葉傳熱理論的聚焦超聲快速致熱凝固性壞死的生物傳熱學模型；采用理論與實驗研究相結(jié)合的方法，探索高聲強下聚焦超聲聲場測量新技術(shù)和臨床治療空化監(jiān)測方法，將生物學效應實驗研究和臨床實踐數(shù)據(jù)庫結(jié)合，建立聚焦超聲治療腫瘤劑量學模型。 2. 采用理論模型 與實驗相結(jié)合的方法，利用 PVDF 水聽器測量較低聲強下的聚焦超聲聲場，結(jié)合聲全息技術(shù)擬合出等效虛擬等幅振動聲源。 3. 利用超聲和磁共振兩種影像手段，結(jié)合空化監(jiān)測聲學方法，研究聚焦超聲治療過程中超聲空化與靶組織溫升、凝固性壞死之間的關(guān)系，建立聚焦超聲治療的空化劑量模型。 經(jīng)費比例： 21% 承擔單位： 重慶醫(yī)科大學、南京大學 課題負責人： 王智彪 學術(shù)骨干： 劉曉宙、李發(fā)琪、王華、曾德平 35 課題 聚焦超聲治療的靶組織瞬態(tài)物理特性與動態(tài)監(jiān)控成像研究 預期目標： 1. 采用非線性聲學、瞬態(tài)光學和生物學方法，在組織細胞和分子層次澄清聚焦超聲治療及其生物微納米材料導入治療過程中靶組織瞬態(tài)物理特性與生物學機制。 研究內(nèi)容： 聚焦超聲治療過程中 靶組織的瞬態(tài)物理特性及其變化 機制復雜，與常規(guī)條件下的生理和病理過程差異顯著，現(xiàn)有的醫(yī)學成像技術(shù)不能直接反映靶組織這一復雜變化過程。 1. 分別以仿體、離體和活體動物組織及其腫瘤模型為實驗對象，采用建模仿真、聲學、超高速顯微成像、聲致發(fā)光檢測與成像、細胞成像和蛋白質(zhì)組學等理論與實驗方法，研究聚焦超聲治療及其生物微納米材料導入治療過程中靶組織瞬態(tài)物理特性與生物學機制。 3. 研究快速高靈敏磁共振溫度成像，包括基于彌散和雙量子原理的溫度成像方法以及克服運動偽影和磁場不均勻性干擾的算法和實現(xiàn)方法?；谏鲜鲅芯炕A上， 在離體、在體和臨床上 進行 超聲監(jiān)控成像與磁共振監(jiān)控成像的比較研究