【正文】 一、研究內(nèi)容 (一 ) 擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題 依據(jù)《國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要》的部署，在前一 973 計(jì)劃項(xiàng)目研究成果基礎(chǔ)上， 本項(xiàng)目將 針對(duì)多模態(tài)分子影像成像和應(yīng)用中的具體問題展開研究， 力求在理論方 法上有 創(chuàng)新，在關(guān)鍵技術(shù)上有突破，在成像系統(tǒng)上有 拓展 ，在醫(yī)學(xué)應(yīng)用上有跨越。 第 五 年 完善和發(fā)展 多模態(tài) 融合 成像系統(tǒng) 的軟硬件平臺(tái)； 深 化多模態(tài)成像理論和成像算法研究；進(jìn)一步探討 多模態(tài) 融合 成像系統(tǒng)以及計(jì)算平臺(tái)在其他腫瘤研究和其他藥物篩選中 的應(yīng)用。 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 四 年 建立分子影像報(bào)告基因用于抗腫瘤藥篩選和療效評(píng)價(jià) ；改進(jìn)已發(fā)展的 多模態(tài) 成像算法，并進(jìn)一步發(fā)展 多模態(tài)分子影像融合與計(jì)算平臺(tái) ； 進(jìn)一步 開展 針對(duì)乳腺癌的多功能多靶點(diǎn) 分子探針的 研制、 驗(yàn)證和評(píng)價(jià)工作。 第 三 年 進(jìn)一步研究和發(fā)展新理論中的新問題，在此理論的指導(dǎo)下，建立新的 多模態(tài) 成像算法，并通過 多模態(tài)融合成像 系統(tǒng) 和 多源影像信息融合與計(jì)算平臺(tái) 驗(yàn)證新算法，同時(shí)進(jìn)一步把算法集成 到平臺(tái)中， 并 研究各種算法之間的關(guān)系并改善相應(yīng)的算法； 應(yīng)用多模態(tài)分子影像技術(shù)，研究 不同亞型乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的機(jī)理。 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 二 年 針對(duì) 多模態(tài) 分 子影像目前存在的一些問題和瓶頸， 研究逆向問題的定量重建方法，包括快速重建、高維重建以及 全域重建 ； 發(fā)展出適用于多模態(tài)分子影像的成像方法和融合理論 ；研究多功能多靶點(diǎn) 分子 探針的合成 新方法 和在體成像 的 預(yù)實(shí)驗(yàn)。同時(shí)開展 多模態(tài)分子影像成像理論的研究， 多功能 分子探針的研制 以及 在體成像 的 實(shí)驗(yàn)。 本項(xiàng)目上述五個(gè)子 課題 與三個(gè)擬解決關(guān)鍵科學(xué)問題以及各子課題 之間的相互關(guān)系如下圖所示： 項(xiàng)目各 課題 與關(guān)鍵科學(xué)問題以及 課題 之間 的 相互關(guān)系圖 此外，本項(xiàng)目在理論算法、計(jì)算平臺(tái)、分子探針、成像系統(tǒng)、醫(yī)學(xué)應(yīng)用等方面提出了預(yù)期目標(biāo)，而這些預(yù)期目標(biāo)與各課題之間的關(guān)系又如下圖所示： 項(xiàng)目各 課題 與 項(xiàng)目預(yù)期目標(biāo) 之間 的 相互關(guān)系圖 綜上所述， 本項(xiàng)目所設(shè)置的五個(gè) 子 課題從理論到方法，從技術(shù)到平臺(tái)，從原型到驗(yàn)證，從系統(tǒng)到應(yīng)用，環(huán)環(huán)相 扣，層層反饋，形成了一個(gè)完整的多模態(tài)分子影像基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研發(fā)體系。 本課題的第一 承擔(dān)單位 為 汕頭大學(xué) ， 北京腫瘤醫(yī)院 和 中國科學(xué)院生物物理研究所 參加本課題的研究， 汕頭大學(xué) 的張國君教授為本課題 負(fù)責(zé)人 ， 課題參加人員包括 張曉鵬 教授 、崔玉坤 教授 、杜彩文 主任醫(yī)師 、孫應(yīng)實(shí) 副教授和 張發(fā)云 助理研究員 ，本 課題在 整個(gè)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)中所占比例為 19%。 主要研究目標(biāo) 包括 ： ? 應(yīng)用多模態(tài)分子影像技術(shù)，通過對(duì)相關(guān)基因的標(biāo)記，在活體分子水平上研究不同亞型 乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的機(jī)理，實(shí)現(xiàn)乳腺癌的早期精確診斷； ? 基于細(xì)胞凋亡和影響細(xì)胞周期的分子生物學(xué)機(jī)制，建立分子影像報(bào)告基因用于抗腫瘤藥篩選和療效評(píng)價(jià)。研究某些特定的分子通路如趨化因子受體 (CXCR4) 相關(guān)信號(hào)通路和TGFβSmads 信號(hào)通路在介導(dǎo)不同 亞型乳腺癌侵襲與轉(zhuǎn)移的作用，并探討乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與 CXCR TGFβ 和 Smad3 的關(guān)系 。 本課題的第一 承擔(dān)單位 為 中國航天員科研訓(xùn)練中心 ， 中國人民解放軍 第四軍醫(yī)大學(xué) 參加本課題的研究， 中國航天員科研訓(xùn)練中心 的 李瑩輝 研究員為本課題 負(fù)責(zé)人 ， 課題參加人員 包括 汪靜 教授 、戴鐘銓 副研究員 、楊衛(wèi)東 副教授和 趙定勝 助理研究員 ，本 課題在整個(gè)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)中所占比例為 12%。利用系統(tǒng)生物學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)和生理學(xué)的理論方法，綜合評(píng)價(jià)多模態(tài)分子影像在體成像系統(tǒng)的可靠性、穩(wěn)定性 及其 技術(shù)特點(diǎn)，建立多模態(tài)分子成像平臺(tái)和成像系統(tǒng)的評(píng)估體系。 課題四：多模態(tài)分子影像系統(tǒng)與方法的生物醫(yī)學(xué)驗(yàn)證 主要研究內(nèi)容 包括 ： 以腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移為研究對(duì)象，構(gòu)建多標(biāo)記腫瘤細(xì)胞系和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物等模型，利用細(xì)胞分子生物學(xué)技術(shù)和成熟單模態(tài)成像方法，在細(xì)胞分子和動(dòng)物整體水平，從形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和細(xì)胞分子活動(dòng)等方面，定性定量評(píng)估多模態(tài)分子影像平臺(tái)和成像系統(tǒng)的特異性、一致性。 主要研究目標(biāo)包括： 設(shè)計(jì)、制備性能優(yōu)異的多功能、多靶點(diǎn)、高特異性分子影像探針，使制備的探針： (1)滿足多模態(tài)分子影像的要求； (2)可實(shí)現(xiàn)多靶標(biāo)的同時(shí)識(shí)別； (3)滿足在體成像的要求。 本課題的第一 承擔(dān)單位 為中國科學(xué)院自動(dòng)化研究所，西安電子科技大學(xué)和南京軍區(qū)南京總醫(yī)院參加本課題的研究，中國科學(xué)院自動(dòng)化研究所的田捷研究員為本課題 負(fù)責(zé)人 ， 課題參加人員 包括盧光明教 授、 梁繼民教授、楊鑫副研究員、秦承虎助理研究員、屈曉超副教授和呂玉杰助理研究員，本 課題在整個(gè)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)中所占比例為 27%。 課題二：多源影像信息融合與計(jì)算平臺(tái)及多模態(tài)成像系統(tǒng) 主要研究內(nèi)容包括 ： ? 發(fā)展多模態(tài)分子影像成像方法和多源信息融合理論，為多模態(tài)分子影像計(jì)算平臺(tái)和成像系統(tǒng)的研究提供可靠的理論基礎(chǔ)，解決由復(fù)雜生物特異性導(dǎo)致的在體成像中的諸多問題； ? 研究多模態(tài)分子影像數(shù)據(jù)集的分析處理方法，實(shí)現(xiàn) 高維 海量影像數(shù)據(jù)的分析、建模、快速分割、精確配準(zhǔn)和 高質(zhì)量 可視化，挖掘多源信息的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性，實(shí)現(xiàn)多層次信息的有效融合； ? 基于統(tǒng)一計(jì)算框架，構(gòu)建運(yùn)行效率高、可擴(kuò)展性強(qiáng)的 多模態(tài)影像融合與計(jì)算平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)上述理論方法和關(guān)鍵技術(shù)，從而獲取生物體生理病理定量知識(shí)，為生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)用提供更可靠、更全面的影像表征； ? 設(shè)計(jì)多源信號(hào)大規(guī)模數(shù)據(jù)探測模式，以提高成像系統(tǒng)的信號(hào)檢測效率，研究檢測過程中多模態(tài)信號(hào)之間的相互影響，以及強(qiáng)噪聲復(fù)雜背景中的有效信息提取； ? 研發(fā)具有原創(chuàng)性的基于光學(xué)的 高維、高通量 多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)，動(dòng)態(tài)、在體獲取生物體結(jié)構(gòu)和功能信息，為相關(guān)科研人員提供一個(gè)簡便直觀的影像輔助工具。 主要研究目標(biāo) 包括 ： ? 發(fā)展一套成像理論 ：多模態(tài)分子影像的成像理論，以及具有唯一、穩(wěn)定解的適用于復(fù)雜特異性生物組織的數(shù)學(xué)模型； ? 研究一組成像算法 ：逆向問題的定量重建方法，包括快速重建、高維重建、全域重建 和動(dòng)態(tài)重建 ，以及適用于成像系統(tǒng)和生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)的實(shí)用重建方法； ? 構(gòu)建一種評(píng)價(jià)體系 ：基于計(jì)算機(jī)仿真和生物組織仿體的理論算法評(píng)價(jià)體系，對(duì)上述理論方法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。研究隊(duì)伍 專業(yè) 結(jié)構(gòu)設(shè)置合理，匯集了與多模態(tài)分子影像相關(guān)的多個(gè)交叉領(lǐng)域內(nèi)的研究專家，確保基礎(chǔ)研究、技術(shù)研究、系統(tǒng)研究與應(yīng)用研究緊密結(jié)合，切實(shí)解決當(dāng)前存在的挑戰(zhàn)性科學(xué)問題。此外， 經(jīng)前一 973 計(jì)劃 項(xiàng)目的成功合作，已形成一支以中青年為骨干、高水平、具有創(chuàng)新性的研究團(tuán)隊(duì)。在上一 973 計(jì)劃項(xiàng)目支持下，截至目前，總共發(fā)表 SCI 論文 247 篇，其中在 Optics Express上連續(xù)發(fā)表論文 17 篇，形成了系列論文；授權(quán)或申請(qǐng)發(fā)明專利 111 項(xiàng)；“血糖調(diào)節(jié)相關(guān)的調(diào)控型分泌的分子機(jī)理研究 ”榮獲 20xx 年度國家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)；關(guān)于納米膠束搭載化療藥物直抵癌細(xì)胞的研究入選 20xx年度中國十大科技進(jìn)展；研發(fā)的分子影像成像系統(tǒng)在第十八屆全國發(fā)明展覽會(huì)上獲得世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織 (WIPO)頒發(fā)的 “WIPO 最佳發(fā)明獎(jiǎng) ”和展覽會(huì) “發(fā)明金獎(jiǎng) ”。 (三 ) 項(xiàng)目可行性分析 經(jīng)過 立項(xiàng)依據(jù)的論證、 研究內(nèi)容 的凝練、預(yù)期目標(biāo)的設(shè)置 以及 研究方 案的規(guī)劃，可見本項(xiàng)目的研究不僅是必要的，而且是可行的，具體體現(xiàn) 如下： ? 在 研究 思路方面 ， 本項(xiàng)目設(shè)定的研究目標(biāo)源于國 家發(fā)展規(guī)劃部署，緊扣現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像發(fā)展的國際科技前沿，面向重大疾病早期診斷和重大新藥創(chuàng)制的戰(zhàn)略需求，研究基于組織特異性的多模態(tài)分子影像理論方法，構(gòu)建多源影像信息融合與計(jì)算平臺(tái)，合成多功能多靶點(diǎn)分子探針，研制多模態(tài)融合成像系統(tǒng)，促進(jìn)乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià) 。 ? 成像系統(tǒng)方面 ： 研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的多模態(tài)融合成像系統(tǒng) 單一模態(tài)的成像獲取的信息有限且不能反映生物體復(fù)雜特異性， 研發(fā)具有原始創(chuàng)新和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 多模態(tài) 融合 分子影像成像 系統(tǒng)， 實(shí)現(xiàn)生物體結(jié)構(gòu)和功能信息的多角度成像 ，實(shí)現(xiàn) 定性、定位和定量分析功能，旨在為生物 醫(yī)學(xué)研究提供更 準(zhǔn)確 更 可靠的影像表征信息。 本項(xiàng)目的技術(shù)路線圖如下 所示 ： 項(xiàng)目技術(shù)路線圖 綜上所述，本 項(xiàng)目從基礎(chǔ)理論到重建方法，從關(guān)鍵技術(shù)到成像系統(tǒng)，從統(tǒng)一框架到計(jì)算平臺(tái)，從驗(yàn)證評(píng)價(jià)到 醫(yī)學(xué) 實(shí)驗(yàn)，從 細(xì)胞分子 到生理系統(tǒng)，從基礎(chǔ)研究到實(shí)際應(yīng)用，面向乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)，圍繞一個(gè)核心即多模態(tài)分子影像，環(huán)環(huán)相扣，互為支撐，以前一 973 項(xiàng)目研究成果為基礎(chǔ)， 團(tuán)結(jié)國內(nèi)外合作團(tuán)隊(duì)，構(gòu)建一套完整的多模態(tài)分子影像基礎(chǔ)研究與應(yīng)用 研 發(fā)體系。研究乳腺癌的發(fā)病機(jī)制，從分子層面上實(shí)現(xiàn)對(duì)乳腺癌的早期精確檢測。針對(duì)多模態(tài)成像系統(tǒng)，研究大數(shù)據(jù)量而快速和小數(shù)據(jù)量而準(zhǔn)確的重建方法，以提高成像系統(tǒng)的實(shí)用性。 具體來說，本項(xiàng)目將 以提高成像分辨率、靈敏度、深度和速度為目的，提出 基于組織特異性的多模態(tài)分子影像成像理論， 研究 高維 動(dòng)態(tài) 的多模態(tài)在體成像方法， 構(gòu)建 多源影像信息融合與計(jì)算平臺(tái)， 合成 多功能多靶點(diǎn)分子探針， 研制多模態(tài)融合成像系統(tǒng)， 建立 多模態(tài)分子影像系統(tǒng)和方法的生物 醫(yī) 學(xué)驗(yàn)證評(píng)價(jià)體系， 開展 乳腺癌早期精確診斷及抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)的在體應(yīng)用研究。具體來說，項(xiàng)目五年 預(yù)期目標(biāo)如下： ? 本項(xiàng)目通過對(duì)多模態(tài)分子影像成像理論及方法的創(chuàng)新性基礎(chǔ)研究，發(fā)展出基于生物組織復(fù)雜特異性的高階近似數(shù)學(xué)模型和高維 動(dòng)態(tài)重 建算法，并建立較為完整的、系統(tǒng)的多模態(tài)分子影像數(shù)據(jù)融合理論體 系與方法框架； ? 本項(xiàng)目研發(fā)出具有原始創(chuàng)新和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的多模態(tài)分子影像 成像 系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能影像數(shù)據(jù)的多角度、 高通量和動(dòng)態(tài)連續(xù) 獲?。辉趯?shí)現(xiàn)多源數(shù)據(jù)補(bǔ)償校正、快速分割、精確配準(zhǔn)、 高質(zhì)量 可視化等關(guān)鍵技術(shù)的基礎(chǔ)上，構(gòu)建出多模態(tài)分子影像信息融合與計(jì)算平臺(tái)，完成多角度信息融合，實(shí)現(xiàn)定性、定位和定量分析功能； ? 本項(xiàng)目將確定與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)凋亡相關(guān)的生物分子靶點(diǎn)，針對(duì)上述靶點(diǎn)進(jìn)行多功能、多靶點(diǎn)分子探針的設(shè)計(jì)、制備和篩選，并對(duì)其完成 在 分子、細(xì)胞、組織、活體 水平的 多尺度評(píng)價(jià)； ? 本項(xiàng)目將利用多模態(tài)分子影像技術(shù)， 展開 乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制以及抗腫瘤藥物藥效和藥代動(dòng)力學(xué)的 系統(tǒng) 研究，闡述 在 分子、細(xì)胞、組織和器官 水平 的多尺度生物體特性，輔助乳腺癌早期精確診斷、臨床決策及臨床個(gè)體化治療方案的選擇； ? 本項(xiàng)目的實(shí)施過程中，將培養(yǎng)出一批學(xué)術(shù)水平高、研究 能力 強(qiáng)的學(xué)術(shù)帶頭人與中青年學(xué)術(shù)骨干， 培養(yǎng)博士研究生 100 名左右，培養(yǎng)碩士研究生 150 名左右， 形成一支專門從事多模態(tài)分子影像研究和應(yīng)用的綜合交叉人才隊(duì)伍，使我國生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域能更快更好地發(fā)展； ? 通過本項(xiàng)目的研究，將建立一個(gè) “多模態(tài)分子影像研究與應(yīng)用平臺(tái) ”，促進(jìn)國內(nèi)外 高等學(xué)校、科研院所、臨床醫(yī)院與相關(guān)產(chǎn)業(yè)之間的長期穩(wěn)定合作，提升我國分子影像研究在國際上的戰(zhàn)略地位； ? 本項(xiàng)目研究成果體現(xiàn)為： 發(fā)表 SCI 檢索國際雜志論文 160 篇以上，發(fā)表 EI檢索學(xué)術(shù)論文 140 篇以上，共計(jì) 發(fā)表 300 篇以上的高質(zhì)量學(xué)術(shù)論文 ， 申報(bào)發(fā)明專利 30 項(xiàng) 以上 ，申請(qǐng)計(jì)算機(jī)軟件著作權(quán) 40 項(xiàng) 以上 ， 出版 4 部 以上的 專著。具體來說，本項(xiàng)目 擬達(dá)到如下的總體目 標(biāo)： 創(chuàng)建 一套多模成像理論： 基于組織特異性的動(dòng)態(tài)多模態(tài)分子影像成像理論、數(shù)學(xué)模型和高維重建方法； 研發(fā) 一個(gè)多源計(jì)算平臺(tái)： 多源影像信息融合與計(jì)算平臺(tái)，實(shí)現(xiàn) 高維 多模態(tài)影像數(shù)據(jù)的分割、配準(zhǔn)、可視化和融合； 構(gòu)建 一批多重分子探針： 設(shè)計(jì)、構(gòu)建并評(píng)價(jià)適用于多模態(tài)分子影像的多功能、多靶點(diǎn)、高特異性分子探針； 研 制 一組融合成像系統(tǒng)： 在體多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)、功能和分子等多角度影像信息的獲??； 促成一些生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用： 多模態(tài)分子影像在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移與誘導(dǎo)凋亡過程中的在體、非侵襲性、實(shí)時(shí)、 動(dòng)態(tài)研究，用于乳腺癌早期精確診斷及抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)； 建設(shè)一支優(yōu)秀研究隊(duì)伍： 培養(yǎng)一批高素質(zhì)、高層次 、 多學(xué)科交叉的綜合研究人才，建立起一支高水平的多模態(tài)分子影像研究隊(duì)伍。同時(shí)，采用客觀檢測、動(dòng)物行為學(xué)和心理物理學(xué)等方法，研究視覺假體植入 后的功能性評(píng)估方法，建立科學(xué)的評(píng)估體系。由于視神經(jīng)位置較深，周圍空間狹小，手術(shù)植入有一定難度；視神經(jīng)呈現(xiàn)束狀結(jié)構(gòu)，表面包裹三層腦膜，通過研制特殊的手術(shù)植入器械，探索手術(shù)植入的路徑與方法，實(shí)現(xiàn)微電極陣列植入并固定到預(yù)期部位，并確保在眼球運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，保持視覺假體位置的穩(wěn)定。由于微電極陣列植入過程中可能會(huì)對(duì)視神經(jīng)造成一定程度的 機(jī)械 損傷，基于神經(jīng)損傷、再生修復(fù)的生理調(diào)控機(jī)制，開發(fā)具有微流體結(jié)構(gòu)的多功能集成式神經(jīng)微電極，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)營養(yǎng)因子及抗炎癥藥物的緩釋，研究高性能、植入式的神經(jīng)修復(fù)微電極系統(tǒng)。 7) 基于 BioMEMS 技術(shù)，研發(fā)具有藥物緩釋功能的多位點(diǎn)神經(jīng)接口及表面仿生處理技術(shù)