【文章內(nèi)容簡介】 癥狀腹瀉、便秘的臨床療效。根據(jù)針灸治療原則確定的穴位配伍方案研究不 同配穴方案 針刺 臨床療效的差異，對于明確腧穴在 針刺 雙向調(diào)節(jié)中的決定性作用具有重要意義，是本項研究的核心內(nèi)容。 課 題 3：針刺 對功能性腸病雙向調(diào)節(jié)的量 效關(guān)系研究 ， 與其他課題的關(guān)系及與總體目標(biāo)的關(guān)系 : 以往從未系統(tǒng)定量研究過穴位療效與相關(guān)藥物劑量之間的關(guān)系，該課題可以對針刺治療功能性腸病的臨床評價提供有價值的針刺量 藥物量的對應(yīng)值，是課題 2 臨床研究的升華。 課 題 4：針刺不同穴位對功能性腸病的雙向調(diào)節(jié)作用及機制 ? 與其他課題的關(guān)系及與總體目標(biāo)的關(guān)系。在課題 2 臨床研究的基礎(chǔ)上，采用健康自愿者和相關(guān)內(nèi)臟疾病的模型，深 入研究針刺雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)的機制，是臨床研究的深化和充實。 課題 5：穴位 配伍對功能性腸病調(diào)節(jié)的協(xié)同與拮抗作用規(guī)律及機制 ， 與其他課題的關(guān)系及與總體目標(biāo)的關(guān)系 : 在已經(jīng)獲得不同穴位對腸道運動有不同的促進(jìn)或抑制功能的基礎(chǔ)上，探討不同穴位所存在的協(xié)同作用或拮抗作用；從而得出在研究基礎(chǔ)上的 針刺 協(xié)同作用穴位組方，避免拮抗作用的穴位組合。是課題2 臨床研究的實驗深化，探討穴位協(xié)同作用和拮抗作用的生物學(xué)機制。 課題 6：針刺對功能性腸病雙向調(diào)節(jié)與自主神經(jīng)功能的關(guān)系 ? 與其他課題的關(guān)系及與總體目標(biāo)的關(guān)系 : 在系統(tǒng)生物學(xué)理念指導(dǎo)下，采 用基因敲除動物，敲除不同自主神經(jīng)系統(tǒng)受體，深入研究 針刺 不同穴位對腸道功能性紊亂變化的雙向調(diào)節(jié)機制與自主神經(jīng)功能的關(guān)系，是課題 5 的機制研究的進(jìn)一步深入。 項目名稱： 基于 “ 十八反 ” 的中藥配伍禁忌理論基礎(chǔ)研究 首席科學(xué)家： 段金廒 南京中醫(yī)藥大學(xué) 起止年限： 至 依托部門： 國家中醫(yī)藥管理局 江蘇省科技廳 二、預(yù)期目標(biāo) （一）總體目標(biāo) 依據(jù)中醫(yī)藥配伍理論，以 ―十八反 ‖為研究對象，圍繞科學(xué)假說，創(chuàng)建基于藥物相互作用的 客觀表征中藥配伍禁忌量 毒 時 效關(guān)系的研究模式、方法和技術(shù)體系；回答反與不反、為什么反、怎么反的關(guān)鍵科學(xué)問題；闡明臨床應(yīng)用反藥配伍與妨害治療的效應(yīng)機制及其理論基礎(chǔ)；揭示含有反藥配伍組合的代表性方劑的宜忌條件和配伍關(guān)系；集成古今文獻(xiàn)與實驗研究成果，豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論體系。 最終目標(biāo)是通過中藥 ―十八反 ‖配伍關(guān)系及其科學(xué)實質(zhì)的系統(tǒng)研究，形成一個有結(jié)論性的、能夠指導(dǎo)臨床實踐的、具有理論性的研究成果。為我國中藥配伍禁忌和藥物安全性研究提供示范，為臨床安全用藥提供指導(dǎo)，為制定我國中醫(yī)臨床用藥配伍禁忌指南和安全 用藥指導(dǎo)原則奠定基礎(chǔ)，豐富和發(fā)展中醫(yī)藥配伍理論，服務(wù)于經(jīng)濟社會發(fā)展和人口健康需求做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。 （二）五年預(yù)期目標(biāo) 完成中藥 ―十八反 ‖烏頭組、甘草組、藜蘆組的系統(tǒng)毒性評價研究，明確回答各反藥組合反與不反的問題； 完成烏頭組、甘草組、藜蘆組的各反藥配伍組合致毒 /增毒物質(zhì)基礎(chǔ)及機理研究，明確其配伍致毒 /增毒的化學(xué)實質(zhì)及生物學(xué)基礎(chǔ)； 完成烏頭組、甘草組、藜蘆組的各反藥配伍致毒 /增毒的多組分毒代動力學(xué)及其體內(nèi)過程研究，闡明反藥配伍的相互作用規(guī)律； 確定中藥 ―十八反 ‖烏頭組、甘草組、藜蘆組各反藥配 伍組合的人體等效性毒效劑量范圍； 創(chuàng)建基于藥物相互作用的客觀表征中藥配伍禁忌量 毒 時 效關(guān)系的研究模式、方法和技術(shù)體系； 闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應(yīng)機制與理論基礎(chǔ)； 揭示含反藥配伍組合及代表性方劑的宜忌條件和配伍關(guān)系； 完善中藥配伍禁忌理論，豐富和發(fā)展中藥配伍理論體系； 培養(yǎng)中藥配伍禁忌與藥物相互作用研究的學(xué)術(shù)創(chuàng)新團隊；培養(yǎng) 博士后 79名， 博士研究生 2028 名 ， 碩士研究生 5060 名，； 國內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊發(fā)表論文 110130 篇，其中 SCI 收錄 2030 篇；申請國家發(fā)明專利 35 項；出版相關(guān)專著 12 部。 三、研究方案 （一）學(xué)術(shù)思路 本項目組認(rèn)為：中藥 ―十八反 ‖是基于中醫(yī)臨床長期實踐的經(jīng)驗總結(jié)形成的中藥配伍禁忌代表性內(nèi)核，反藥配伍其藥性與功效的相反是 ―十八反 ‖的核心內(nèi)容，表現(xiàn)出物質(zhì)的、效應(yīng)的選擇性臟腑歸屬特征和量 毒 時 效關(guān)系。 ―十八反 ‖是有條件的、動態(tài)的配伍禁忌，這是有別于西藥禁忌的一個重要特點，即在特定的病理條件、特定的配伍關(guān)系和特定的給藥方式下， ―十八反 ‖中藥能有限利用。因此對―十八反 ‖反與不反的客觀界定、配伍禁忌的內(nèi)在規(guī)律，以及轉(zhuǎn) 化條件成為 ―十八反 ‖基礎(chǔ)研究的關(guān)鍵科學(xué)問題，并依此形成本項目的科學(xué)假說。 項目總體研究思路的特色在于：以海量古今信息數(shù)據(jù)挖掘為支撐，集成藥物安全性評價、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法， 創(chuàng)建客觀表征中藥配伍禁忌量 毒 時 效關(guān)系的研究模式。 揭示 ―十八反 ‖配伍毒效表征及其機理； 闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應(yīng)機制與理論基礎(chǔ) ；基于臨床從反藥組合及其方劑不同層面揭示宜忌條件及配伍關(guān)系。從而對科學(xué)假說進(jìn)行驗證，揭示其科學(xué)內(nèi)涵，提煉形成創(chuàng)新知識和豐富發(fā)展中藥配伍禁忌理論。 （ 二 ） 子課題設(shè)置思路 圍繞 ―十八反 ‖配伍關(guān)系研究的關(guān)鍵科學(xué)問題，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，創(chuàng)建客觀適宜的研究模式：從古今中醫(yī)藥信息資源中挖掘 以 ―十八反 ‖為代表的中藥配伍禁忌的配伍關(guān)系特點和毒性反應(yīng)等科學(xué)內(nèi)涵；針對其致毒、增毒特點，集成毒理學(xué)、化學(xué)、藥效學(xué)、毒代動力學(xué)、生物信息學(xué)等多學(xué)科方法，揭示 ―十八反 ‖烏頭組、甘草組、藜蘆組各反藥組合的毒效表征及其機理；從妨害治療的角度評價 ―十八反 ‖組合影響藥效的特點，從反藥配伍組合及方劑配伍角度分析反藥配伍應(yīng)用的宜忌條件及配伍關(guān)系。 圍繞項目總體目標(biāo)，緊扣擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題， 設(shè)立了環(huán)環(huán)相扣的 6 個研究課題，集成各課題組在中藥配伍禁忌領(lǐng)域的特色優(yōu)勢開展相關(guān)研究。 19課題一中藥 “ 十八反 ”宜忌條件與轉(zhuǎn)化研究中藥 “ 十八反 ” 配伍減效的基礎(chǔ)研究基于十八反的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識發(fā)現(xiàn)研究“ 半蔞貝蘞及攻烏 ” 配伍關(guān)系與毒效表征課題二“ 藻戟遂芫俱戰(zhàn)草 ” 配伍關(guān)系與毒效表征課題四課題三” 諸參辛芍叛藜蘆 “ 配伍關(guān)系與毒效表征課題五課題六致毒增毒致毒增毒反藥配伍彼我交讎配伍減效配伍減效反藥配伍相反相制宜忌轉(zhuǎn)化宜忌轉(zhuǎn)化反藥配伍相激相成中藥 “ 十八反 ” 可行性分析 研究思路可行 在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以海量古今信息數(shù)據(jù)挖掘為支撐，以 現(xiàn)代研究方法 揭示 ―十八反 ‖毒效表征及其機理、妨害治療的減效機制與理論基礎(chǔ)，臨床宜忌條件及配伍關(guān)系，從而對科學(xué)假說進(jìn)行驗證 。 技術(shù)方法可行 本項目集成藥物安全性評價、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法，創(chuàng)建客觀表征中藥配伍禁忌量 毒 時 效關(guān)系的研究模式，以揭示 ―十八反 ‖配伍毒效表征及其機理，闡明其科學(xué)內(nèi)涵。所采用的研 究方法和技術(shù)具有相關(guān)研究積累，其方法和技術(shù)可行性強。 團隊合理的知識結(jié)構(gòu)和相關(guān)積累是實現(xiàn)項目預(yù)期目標(biāo)的根本保證 項目組整合了我國在中藥 ―十八反 ‖相關(guān)領(lǐng)域具有深厚積累的學(xué)術(shù)團隊，在相關(guān)研究積累中形成了集傳統(tǒng)中醫(yī)與臨床中藥，化學(xué)研究與毒效評價、信息科學(xué)與生物技術(shù)相結(jié)合、知識結(jié)構(gòu)合理是項目高質(zhì)量完成的根本保證。 研究團隊具有良好的硬軟件條件是實現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)的有力支撐 項目承擔(dān)單位擁有國家級、省部級重點實驗室、重點學(xué)科、創(chuàng)新工程中心等，具備良好條件和完備的儀器設(shè)施，保障項目的高質(zhì)量完成。 創(chuàng)新點 在中醫(yī)藥理 論指導(dǎo)下，基于前期研究工作積累，采用多學(xué)科交叉技術(shù)和手段，開展 ―十八反 ‖的系統(tǒng)研究，揭示其科學(xué)實質(zhì)，促進(jìn)中藥配伍理論的豐富與發(fā)展。 研究思路創(chuàng)新 （ 1）以古今信息數(shù)據(jù)挖掘為支撐，集成藥物安全性評價、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法，創(chuàng)建客觀表征中藥配伍禁忌量 毒 時 效關(guān)系的研究模式。 （ 2）通過對 ―十八反 ‖三組反藥組合配伍關(guān)系的系統(tǒng)研究，客觀界定各反藥組合反與不反，明確配伍致毒 /增毒的化學(xué)實質(zhì)及生物學(xué)基礎(chǔ)，闡明反藥配伍的相互作用規(guī)律，揭示基于 ―十八反 ‖的中藥配伍禁忌科學(xué)內(nèi)涵，提煉形成 創(chuàng)新知識和豐富發(fā)展中藥配伍禁忌理論。 技術(shù)方法創(chuàng)新 （ 1）建立適宜于中藥配伍多屬性、多層次關(guān)系研究的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘和知識發(fā)現(xiàn)體系； （ 2）建立集經(jīng)典毒理學(xué)、系統(tǒng)毒理學(xué)與快速篩查于一體的客觀、適宜、系統(tǒng)的 ―十八反 ‖毒性評價體系； （ 3）采用代謝組學(xué)及胚胎干細(xì)胞技術(shù)，早期發(fā)現(xiàn)反藥配伍的潛在毒性； （ 4）建立以致毒器官、藥物代謝酶為主要靶標(biāo)的中藥配伍禁忌致毒機理研究平臺； （ 5）建立以多組分毒代動力學(xué)為特點的網(wǎng)絡(luò)藥理 毒理學(xué)和藥物相互作用研究方法和技術(shù)體系； （ 6）建立基于復(fù)合色譜 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié) 合的體內(nèi)外微量效應(yīng)物質(zhì)富集與檢測技術(shù)平臺。 技術(shù)路線 互為補充 相互驗證 基于“ 十八反 ”的 中藥配伍禁忌 理論基礎(chǔ)研究 安全 性評價 1. 單次給藥毒性評價 2. 多 次給藥毒性評價 3. 安全藥理評價 快速篩查毒性 評價 1. 高內(nèi)涵評價 2. 高通量篩選 3. 模式生物評價 客觀界定 中藥“十八反” 反藥配伍組合 “ 反 ” 與 “ 不反 ” 客觀評價 反藥 配伍組合 致毒 /增毒 特點 及其毒性程度 揭示 中藥“十八反” 配伍 致毒 /增毒 的作用 機理 闡明中藥“十八反”妨害治療 的效應(yīng)機制 與理論基礎(chǔ) 闡釋含有“十八反”的代表性方劑 宜忌條件與配伍關(guān)系 物質(zhì)基礎(chǔ) 研究 1. 毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究 2. 化學(xué)物質(zhì)庫的建立 妨害治療基礎(chǔ) 研究 1. 妨害作用的藥效學(xué)評價 2. 妨害作用的化學(xué)實質(zhì)研究 3. 妨害作用的生物學(xué)基礎(chǔ)研 究 “ 十八反 ” 反 藥配伍前后毒效評價 回答 ☆ “十八反 ”藥對反與不反？ ☆ 配伍致毒 /增毒 /減效程度與特點？ 量 毒 效關(guān)系 研究 1. 量 毒 關(guān)系 研究 2. 量 效關(guān)系 研究 毒效機制 研究 1. 體內(nèi)過程 研究 2. 藥物相互作用研究 反藥配伍的宜忌條件 研究 1. 臨床文獻(xiàn)回顧性調(diào)查 2. 適宜病證效應(yīng)評價 3. 宜忌條件與配伍關(guān)系揭示 課題一 基于 “十八反 ”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識發(fā)現(xiàn)研究 主要研究內(nèi)容 圍繞 ―十八反 ‖中藥配伍禁忌理論基礎(chǔ)研究的總體目標(biāo)，立足于中醫(yī)藥配伍理論和豐富的歷史經(jīng)驗，開展基于 ―十八反 ‖的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識發(fā)現(xiàn)研究，通過 ―十八反 ‖中藥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集考證，規(guī)范文獻(xiàn)信息，建立基于 ―十八反 ‖配伍禁忌相關(guān)數(shù)據(jù)庫；整合多種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，建立適宜有效的數(shù)據(jù)挖掘平臺，進(jìn)行 ―十八反 ‖中 藥配伍關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘研究，尋求其潛在規(guī)律；通過 ―十八反 ‖同方配伍的方劑分析，探討配伍禁忌的轉(zhuǎn)化條件和應(yīng)用特點；建立研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺，使各課題之間形成有機整體，并為整合文獻(xiàn)和實驗信息、形成知識發(fā)現(xiàn)體系、豐富中藥配伍禁忌理論提供支撐。 中藥 “十八反 ”文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集考證及數(shù)據(jù)庫建立 （ 1） ―配伍禁忌 ‖是指一般情況下不宜相互配合使用的藥物，傳統(tǒng)中藥的禁忌主要包括 ―十八反、十九畏 ‖，《本經(jīng)》明言： ―勿用相惡相反者 ‖?；仡櫸迨陙淼南嚓P(guān)研究成果和研究經(jīng)驗，為項目研究參考。收集整理與本項目研究相關(guān)的古今文獻(xiàn)，考證 各 ―十八反 ‖中藥的衍化過程，整理歸納歷代醫(yī)家對 ―十八反 ‖中藥的理論闡述、歷代相反藥項的范圍和臨床實踐經(jīng)驗，現(xiàn)代名家醫(yī)案、臨床報道、醫(yī)院處方和實驗研究文獻(xiàn)，分析提取以 ―十八反 ‖為代表的配伍禁忌相關(guān)內(nèi)容，探討其來源、范圍、現(xiàn)狀和有爭議的問題。 （ 2）通過規(guī)范文獻(xiàn)信息，建立基于 ―十八反 ‖的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫，主要包含 ―十八反 ‖中藥相關(guān)的歷史文獻(xiàn)、中藥和方劑資料、臨床案例，以及現(xiàn)代研究獲得的物質(zhì)基礎(chǔ)、毒效等生物學(xué)信息相關(guān)數(shù)據(jù)。設(shè)計特征性關(guān)聯(lián)檢索策略，為本項目研究開展提供堅實的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。 “十八反 ”中藥配伍關(guān)系的 數(shù)據(jù)挖掘研究 探索改進(jìn)更適用于方藥特征的挖掘方法，建立適宜于中藥配伍多屬性、多層次關(guān)系研究的數(shù)據(jù)挖掘模型，進(jìn)行挖掘算法和模型的適應(yīng)性評價。以 ―十八反 ‖中藥為代表，針對反藥配伍特點開展數(shù)據(jù)挖掘研究，分析藥物性味歸經(jīng)、升降沉浮等屬性與劑量比例、功效特點、毒性反應(yīng)的配伍關(guān)系；發(fā)現(xiàn) ―十八反 ‖中藥區(qū)別于其他中藥和藥對的特殊屬性，為實驗研究及臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。 “十八反 ”同方配伍的特征條件和應(yīng)用特點 ―十八反 ‖中藥的臨床應(yīng)用主要表現(xiàn)為在方劑中與其他藥物配伍共同發(fā)揮功效。通過對方劑組成、功效、主治病證、配