【正文】 植物提取法 即以植物為主要原料提 取白藜蘆醇的方法。 發(fā)酵法 國內(nèi)： 很多學(xué)者已經(jīng)進行了大量研究。資源問題將是制約白藜蘆醇企業(yè)發(fā)展的巨大障礙。國內(nèi)企業(yè)主要采用植物提取法，主要原料為虎杖（根）。 三、 白藜蘆醇行業(yè)技術(shù)現(xiàn)狀及未來發(fā)展趨勢 （一） 白藜蘆醇行業(yè)主要生產(chǎn)方法 白藜蘆醇生產(chǎn) 方法分為植物提取 法 、合成法和發(fā)酵法。 綜上所述，技術(shù)性貿(mào)易壁壘產(chǎn)生的根本原因是技術(shù)水平的差異，應(yīng)對技術(shù)壁壘的核心策略不是消極地接受，而應(yīng)積極應(yīng)對，不斷提升自身技術(shù)水平，改進產(chǎn)品質(zhì)量，保證產(chǎn)品安全有效。國際市場高度重視植物提取物中農(nóng)藥及重金屬的殘留問題，無論是植物提取物還是單味中藥制劑，都應(yīng)做到重金屬含量小于 5ppm，農(nóng)藥殘留量 不得檢出，細菌總數(shù)小于 1000/mg。通過對我國出口的常規(guī)植物提取物檢測發(fā)現(xiàn)，農(nóng)藥殘留、重金屬含量、二氧化硫殘留超標(biāo)是主要問題。 由目前國際市場情況來看，中國白藜蘆醇行業(yè)在國際市場的挑戰(zhàn)主要來自于安全性檢測。個別國家以保證產(chǎn)品質(zhì)量為由，制定的限量指標(biāo)存在國內(nèi)、國外不一致的現(xiàn)象，嚴重阻礙了我國白藜蘆醇行業(yè)的出口。然而，目前各國對保健品的定義不同，管制范圍也不同，從而使得同一種產(chǎn)品可能以不同性質(zhì)、不同身份（食品、藥品等）存在于各國市場。因此，我國白藜蘆醇行業(yè)企業(yè)必須注意目標(biāo)市場對產(chǎn)品標(biāo)簽的具體規(guī)定，并符合當(dāng)?shù)氐氖褂昧?xí)慣。例如， 2020 年 3 月 11 日，美國草藥產(chǎn)品協(xié)會 AHPA 理事會對提取物標(biāo)簽要求進行了修訂，強調(diào)了提取比例的使用；對于未經(jīng)任何提取工藝處理的草藥成分，新政策禁止使用類似的比例描述；并要求其會員企業(yè)必須在 2020 年 9 月 11 日前，遵從提取物標(biāo)簽的新貿(mào)易規(guī)定，調(diào)整產(chǎn)品標(biāo)簽。 （ 3）標(biāo)簽規(guī)則 歐美國家對 食品的包裝及標(biāo)簽有明確的規(guī)定，任何保健產(chǎn)品的包裝標(biāo)簽如不符合要求，將會被扣留，進而可能被要求改進、退回或銷毀。對于保健食品的認證要求，也使采購商對提取物原料企業(yè)的資質(zhì)要求提升，例如，歐盟采 購商一般要求提取物企業(yè)通過 HACCP 認證。 （ 2） 多類型認證制度壁壘 保健食品的認證制度主要是針對生產(chǎn)商和生產(chǎn)車間的衛(wèi)生條件來保證產(chǎn)品的質(zhì)量和安全。各國法規(guī)變化對保健品出口，從而對提取物產(chǎn)品出口的影響較大，例如， 2020 年 FDA 發(fā)布了膳食補充劑 cGMP 最終法規(guī)，其對我國保健食品出口產(chǎn)生了較大影響，更對我國提取物原料產(chǎn)品供應(yīng)商產(chǎn)生了較大壓力。概括起來，主 要有以下幾點： （ 1）法律法規(guī)壁壘 保健食品在歐美國家一般都是按照食品標(biāo)準(zhǔn)進行管制和要求的，因此，一般不需要上市前的注冊。 對于保健品，尤其是含植物成分的保健品，歐美等國家均制定了相應(yīng)的法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，這對我國白藜蘆醇行業(yè)出口產(chǎn)生了一定的約束和限制。 從法規(guī)的具體實施來看， 1991 年日本政府制定了“功能食品”審批制度，規(guī)范行業(yè)的健康發(fā)展； 1994 年，美國正式頒布了《膳食補充劑衛(wèi)生與教育法》（ DSHEA），該法律規(guī)定“膳食補充劑”是“食品”的一個特殊類別，并規(guī)定 1994年之前未在產(chǎn)品中使用的“新膳食成分”必須按照一定的程序通過 FDA 的審核，此后又于 2020 年對膳食補充劑實施良好生產(chǎn)規(guī)范（ cGMP）管理。美國將保健品稱之為“膳食補充劑”（ Dietary Supplements），有專門法律進行規(guī)范。因此，在對保健品開展立法管理的過程中，出現(xiàn)了管理的差異。因此，保健品相關(guān)的法規(guī)和質(zhì) 量要求變化，將對我國白藜蘆醇行業(yè)出口產(chǎn)生重大影響。 我國白藜蘆醇行業(yè)出口面臨的貿(mào)易壁壘 目前，保健品是我國白藜蘆醇行業(yè)出口的主要終產(chǎn)品形式。大部分植物制劑均只能以食品、功能食品或食品補充劑名義上市。 ●英國 英國 是歐洲老牌制劑強國 之一，但英國與美國一樣在植物藥的立法方面十分謹慎。在西班牙早已有規(guī)定，某些已有幾百年使用歷史的傳統(tǒng)草藥可在超市或健康食品店自由出售。最近荷蘭議院正在審查一項動議，其中規(guī)定有治療、美容或諸如此類作用的植物及其制劑均可以“天然藥物”名義上市。其它植物藥制劑只能以“食品補充劑”名義銷售。 ●荷蘭 是西歐最保守的國家。大約有 100 種藥用植物目前正在受比利時衛(wèi)生部審查以確定是否可作為藥品上市。在比利時，將政府批準(zhǔn)的藥用植物加工成復(fù)方制劑（或在藥用植物成分中添加維生素、礦物質(zhì)）十分普遍。比利時衛(wèi)生部規(guī)定有 365 種藥用植物可作為食品銷售（那怕它們已加工成各種片劑、膠囊或口服液）。在瑞典以及其它斯堪的納維亞國家具有療效的植物制劑均作為“天然藥物”上市。 ●瑞典 位于北歐的瑞典其制藥工業(yè)水平高度發(fā)達。根據(jù)療效要求，現(xiàn)存藥品中必須存在其相應(yīng)的藥理活性。過去應(yīng)用的草藥藥品必須經(jīng)過復(fù)審才能再銷售。為保留傳統(tǒng)藥物的治療用途，有關(guān)草藥藥品的傳統(tǒng)經(jīng)驗概念必須接受科學(xué)分析的檢測。我國的中草藥制劑正在適應(yīng)國際需求，改進制作工藝，以注冊藥品與非藥品 (食品補充劑、 保健食品、化妝品 )兩種途徑輸入國際市場，提高貿(mào)易額。也即所提供的文件能夠確保藥物的醫(yī)療作用，又無顯著毒副作用，因而是安全有效與科學(xué)的。上述規(guī)定，除了申請者自己的證明資料之外，還需要附有簡單的毒理學(xué)檢測報告，比如大鼠口服 1 次劑量的毒性反應(yīng)、大鼠服藥 4 周后的亞急性毒性反應(yīng)等。一般來說，這種銷售行為缺乏法律保護。中草藥大多尚未獲準(zhǔn)進入法國，往往需要轉(zhuǎn)口入關(guān)，在草藥店或商店銷售。法國藥政機構(gòu)將這類植物列成清單公諸于眾，寫明 植物名稱、藥用部分、功效、用法與適應(yīng)證。 1994 年秋 EEC 通過一項指令，規(guī)定自 1995 年 1月 1 日起，所有藥物包括中草藥必須領(lǐng)取產(chǎn)、銷執(zhí)照后才能上市，因為審批執(zhí)照的條件苛刻，這無異于禁銷草藥。植物藥是用于醫(yī)療目的的植物原料，往往將一種植物藥看作一種活性成分，可做成單一或復(fù)方植物藥制劑， 如銀杏葉制劑、山楂葉制劑、地黃丸系列。認為醫(yī)用草藥可作為醫(yī)藥 (草藥制品 )、食品(調(diào)味品、保健飲料、食品補充劑 )、化妝品而適用不同的管理規(guī)定。這些試驗的目的是確定新藥的有效性與毒副作用，從而判斷其實用價值。②安全標(biāo)準(zhǔn) 毒性試驗，如動物急性毒性試驗、動物致突變試驗、染色體畸變試驗、臨床毒性試驗。關(guān)于醫(yī)藥，法國有嚴格的立法。 ●法國 法國的藥政管理機構(gòu)為 法國衛(wèi)生部醫(yī)藥局。如果申請者提交出標(biāo)準(zhǔn)市場銷售認可專論，他就不必再向聯(lián)邦辦公室提交任何證明文件。標(biāo)準(zhǔn)市場銷售認可的專論尤其適用于草藥藥品，如藥店或保健食品商店出售的草藥沖劑等。為了確保這類藥品的質(zhì)量、安全性和功效，所有屬于該程序?qū)彶榈乃幤范急仨毻耆系聡?lián)邦衛(wèi)生局公布的標(biāo)準(zhǔn)市場銷售認可專論。這些以真正科學(xué)知識為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)編于專論中。草藥成品藥也必須符合與其它成品藥完全相同的質(zhì)量、安全和功效標(biāo)準(zhǔn)。 德國 申請草藥藥品銷售許可的規(guī)定 ： 德國藥品法制定了獲得銷售 許可證的標(biāo)準(zhǔn)。 迄今，草藥藥物專家委員會已對 300 多種醫(yī)用植物藥物進行了評價，大多數(shù)是德國市場上具有重要經(jīng)濟意義的藥物產(chǎn)品。公布后此專論即成為聯(lián)邦衛(wèi)生局對銷售許可批準(zhǔn)和復(fù)查決定的基礎(chǔ)。在專論中不包括有關(guān)分析方 面的詳細討論。作出否定結(jié)論的專論中包括： 1)缺乏證明該藥可治療提出的適應(yīng)證的資料； 2)列出了使用該藥品的危險； 3)無法判定使用該藥的療效與風(fēng)險的比例等。 德國 評審草藥的基礎(chǔ) —— 專 論 ： 專論是專家委員會在科學(xué)的基礎(chǔ)上編寫的評價結(jié)果，是一份作出肯定或否定結(jié)論的專門文件。上述工作往往頭緒很多，非常煩瑣，時間需要 5 年以上，耗資數(shù)百萬馬克，更可怕的是落花有意，流水無情，最終以某種成分超標(biāo)而不許進口，一切努力付之東流，枉廢了時間、金錢。 (3)產(chǎn)地國的生產(chǎn)許可證等證明資料。 在德國申請藥品進口 許可證有以下程序： (1)填寫申請表。 (5)微生物檢測 :需氧菌 107，霉菌 104，大腸桿菌 102。 (3)黃曲霉素含量 :B1 不得超過 2mg/kg， B GG2，不得超過 4mg/kg。 對進口植物藥的標(biāo)準(zhǔn) ： 德國進口植物藥，有整套的檢控程序和標(biāo)準(zhǔn)，中藥飲片或中成藥須在指定的藥檢機構(gòu)作物理性狀和化學(xué)成分的檢測， 必須符合下述條件方準(zhǔn)于進口：（ 1）符合《中華人民共和國藥典》德譯本或英譯本。第三類為保健制劑，通常它們沒有經(jīng)過任何臨床試驗研究，但經(jīng)過長期應(yīng)用沒有出現(xiàn)有害作用而被認為是安全的。但在歐洲植物藥的注冊與化學(xué)藥相比所需較小的費用和較短時間就可以使其療效和安全性得以通過批準(zhǔn)。為了避免濫用這種規(guī)定，《藥品法》規(guī)定該藥店必須遵循生產(chǎn)藥品的基本步驟制作藥品。如果是為了個別患者所開的、為應(yīng)付特殊病情需要而制作的非藥典規(guī)定藥物，則不需要得到市場銷售許可，因為這些制劑并非成品藥物。草藥制劑如果主要并非用于醫(yī)療目的，而是用作諸如食品、化妝品等目的者，則不受藥物立法的限制?！端幤贩ā愤€規(guī)定，盡管一種草藥制劑實際上是由多種不同的化學(xué)成分組成，但仍被認為只具有一種活性成分。 1990年 4 月對該法作了第 4 次修 正，但對應(yīng)用草藥藥物的法規(guī)要求沒有改變。實際上是由他們出資讓歐洲的科學(xué)家們撰寫有關(guān)植物的專論，從而確定植物的安全性和功效的通用標(biāo)準(zhǔn)。由于對各種適應(yīng)癥的治療原則不同，有 15 個不同的復(fù)查委員會負責(zé)對眾所熟悉的藥物進行評價。②復(fù)查委員會：復(fù)查決定是以對質(zhì)量、安全和功效的要求為基礎(chǔ)的。 德國與草藥管理有關(guān)的機構(gòu)：①聯(lián)邦衛(wèi)生局 (B． G． A． )負責(zé)對藥物的質(zhì)量、安全和功效進行正式鑒定，即負責(zé)注冊新藥及復(fù)查老藥。德國在1976 年通過了第二藥品法令，要求所有的藥品，包括 傳統(tǒng)藥、藥草和草藥，都要通過特定的專家委員會的評審。德國不僅對植物藥有自己的立法標(biāo)準(zhǔn)，該國衛(wèi)生部還規(guī)定凡在德國上市的植物藥制劑必須符合歐盟藥品委員會制訂的 65／ 65／ EEC 中有關(guān)植物藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、安全性和有效性規(guī)定。德國是使用植物藥制劑最多的國家。 歐洲有關(guān)白藜蘆醇行業(yè)的相關(guān)政策、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn) 從 1965 年開始，歐洲經(jīng)濟共同體（ EEC）就有專門法令（ 65/6 75/3189/341）對植物藥給予高度重視，在 1995 年專門成立的歐洲藥物制品審定委員會（ ENEA： Europ ean Agency for the Evaluation of Medicinal Products）專門負責(zé)歐共體藥物審查注 冊、管理和監(jiān)察藥物上市后的反應(yīng)等，其由二個科學(xué)委員會組成，一個專門審定管理用于人體的藥物（ CPMP： Committee for Proprietary Medicinal Products），一個專門為獸用藥品審定（ CVMP： Committee for Veterinary Medicinal Products）。凡納入保險的制劑及飲片在使用時，需要醫(yī)師處方。此外，還有由制藥廠直接或中介一定的服務(wù)機構(gòu)以藥箱形式分發(fā)給各家庭，定期由專業(yè)人員檢查使用情況，稱為配制用漢方制劑。日本政府將藥品分為醫(yī)療用藥品 (PD)和一般用醫(yī)藥品 (OTC)，所以漢方制劑也相應(yīng)分為醫(yī)療用漢方制劑和一般用漢方制劑。但由于漢方藥有其自身的特點，針對這些特點制定了一些與之相關(guān)的法規(guī)以利于管理。 日本有關(guān)白藜蘆醇行業(yè)的相關(guān)政策、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn) 日本 政府關(guān)于白藜蘆醇行業(yè)的藥政管理機構(gòu)為 厚生省。 根據(jù)新的法規(guī)， FDA 必須詳細規(guī)定最低限度的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括避免污物，測定藥效法，丸劑必須含有標(biāo)簽上所標(biāo)明的綜合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不過目前已經(jīng)開始對天然藥物改變態(tài)度．允許送檢的藥物能以圖譜形式提交。 FDA 對新藥臨床要求較嚴格，但對臨床要求很嚴格，只 要療效很明顯或很有特點的藥物才能通過 FDA。對于此方式進行銷售， FDA 管理較松，但只要求標(biāo)簽符合 FDA 的要求，即標(biāo)簽必須寫明產(chǎn)品的組成和主要成分含量，但不寫明療效，然后在上市后 30 天內(nèi)報 FDA 備案。 按照美國 FDA 法規(guī)，植物藥 /中草藥可按照兩種渠道進行銷售。通過臨床申請認可后，即可在美直接進入臨床開發(fā)。 此外，美國還將頒布《關(guān)于天然植物藥品研究指南》，對植物藥的開發(fā)提出了不同常規(guī)藥品的管理方式：①允許植物藥在保證質(zhì)量控制的前提下，可以以多種成分混合制劑形式進入臨床開發(fā)。在此需要 提及的是 CDER 主要負責(zé)評審藥品，保證批準(zhǔn)上市的藥品安全有效，說明書、標(biāo)簽與藥品內(nèi)在的質(zhì)量、功效應(yīng)當(dāng)相符。 FDA 每年批準(zhǔn)百余種 新藥上市，由其監(jiān)控的企業(yè)有 9 萬多家，其中每年有 萬家被常規(guī)抽查，只要有不符合法規(guī)的，都將被逐出市場。 FDA 是一個隸屬于美國健康和人類服務(wù)部的公共衛(wèi)生事務(wù)署的政府衛(wèi)生管制和監(jiān)控機構(gòu)，主要致力于保護、促進和提高國民的健康，確保美國市場上銷售的食品、藥品、化妝品和醫(yī)療器具對人體的安全性、有效性。 表 1 美國、歐盟、日本的 2020 年到 2020 年 GDP 預(yù)測數(shù)據(jù) 2020 年 2020 年 2020 年 美國 % %2% %2% 歐盟 % % %% 日本 % % % 從以上數(shù)據(jù)可以看出，美國、歐盟、日本等白藜蘆醇行業(yè)重要和出口地的經(jīng)濟疲軟，不確定性提高。 根據(jù)國家統(tǒng)計局歷年數(shù)據(jù)和中國社科院對 2020年 GDP增長率 預(yù)測，中國 GDP從 2020 年到 2020 年 GDP 柱狀圖如下： 圖 1 中國