【正文】 合成法 國(guó)內(nèi)企業(yè)名錄： 上海諾特生物科技有限公司 嘉興市泰鑫醫(yī)化有限公司 石家莊龍澤制藥有限公司 長(zhǎng)沙康爾佳制藥集團(tuán)有限公司 國(guó)外企業(yè)情況： 帝斯曼擁有合成 99%白藜蘆醇的技術(shù)，且已經(jīng)具備大規(guī)模生產(chǎn)條件，再加上其終端應(yīng)用的設(shè)計(jì)應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，將成為我國(guó)提取來(lái)源白藜蘆醇的最大對(duì)手。因此，農(nóng)藥及重金屬殘留問(wèn)題已影響到中國(guó)白藜蘆醇行業(yè)進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)，特別是歐盟市場(chǎng)。因此，各國(guó)對(duì)保健品含量及雜質(zhì)限量所制定標(biāo)準(zhǔn)的側(cè)重點(diǎn)和細(xì)則均有所不同，同樣對(duì)提取物產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求也多是參照保健品成 品的要求進(jìn)行管理的。因此，不統(tǒng)一的認(rèn)證制度，也使得企業(yè)要進(jìn)行多種認(rèn)證才能進(jìn)入目標(biāo)市場(chǎng)，認(rèn)證導(dǎo)致的成本增加也成為企業(yè)進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)的顧慮。近年來(lái)歐美地區(qū)進(jìn)口提取物產(chǎn)品所占全球市場(chǎng)份額有所下降，與該地區(qū)出現(xiàn)的技術(shù)性貿(mào)易壁壘（主要表現(xiàn)形式為法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)和認(rèn)證要求）帶來(lái)的限制有一定關(guān)系。 世界其他國(guó)家對(duì)保健品的定義與我國(guó)的要求并不完全一致?，F(xiàn)根據(jù)新規(guī)定：所有在超市或健康食品店上市的植物制劑必須符合歐盟藥品委員會(huì)有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或安全性、有效性評(píng)估。 ●意大利 被意大利衛(wèi)生部列入“植物藥名單”的藥用植物約有 900 種，實(shí)際上在意大利植物制劑買(mǎi)賣(mài)十分自由，但政府主管部門(mén)規(guī)定，有 400 種藥用植物（及其制劑） 只可在藥房出售，違禁者將受法律懲處。瑞典的植物藥使用十分普及（可能受德國(guó)影響，德國(guó)人愛(ài)使用植物藥，瑞典人大多具有日耳曼民族血統(tǒng)）。法國(guó)應(yīng)用植物醫(yī)用藥物的法律要求 :在法國(guó)，應(yīng)用所有植物醫(yī)用藥物均需遵守一般法規(guī)。法國(guó)的數(shù)百家針灸或中醫(yī)診所多半設(shè)有中藥房，備有中草藥材、常用方濃縮劑與中成藥。法國(guó)也同意歐洲經(jīng)濟(jì)共同體 (EEC)準(zhǔn)則中關(guān)于草藥藥品、植物藥的定義，即“草藥藥品是含有活性成分的藥物產(chǎn)品，植物原料和 (或 )植物藥制劑除外”，如紫杉醇、青蒿素。中草藥的管理按法國(guó)植物藥法規(guī)執(zhí)行 ，納入醫(yī)藥管理范疇。 德國(guó)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化銷(xiāo)售許可的規(guī)定主要內(nèi)容為：對(duì)人體或動(dòng)物健康不存在直接或間接危害的藥物或藥物組可免除個(gè)別市場(chǎng)銷(xiāo)售認(rèn)可審查。作為重新注冊(cè)的部分內(nèi)容，公司必須使其產(chǎn)品在安全與功效方面適應(yīng)于專(zhuān)論的要求，才能保持其可銷(xiāo)售性。因此，正經(jīng)合法經(jīng)營(yíng)中成藥的公司不很多，而偷偷摸摸進(jìn)貨的非法經(jīng)營(yíng)卻不在少數(shù)。 (4)農(nóng)藥殘留量小于 ～ 。 德國(guó)植物藥的審批 ： 如同一般化學(xué)合成藥的審批程序一樣，德國(guó)植物藥的審 批對(duì)藥物的安全性、療效以及質(zhì)量 都有相應(yīng)的要求。根據(jù)《藥品法》的規(guī)定，植物、植物的某些部位及其制劑，無(wú)論是否進(jìn)行過(guò)加工還是處于生藥狀態(tài)，只要用于治療、緩解或預(yù)防疾病、身體不適、機(jī)體損傷、各種癥狀以及那些影響機(jī)體本能、狀態(tài)、功能或精神健康的物質(zhì)，均稱(chēng)為藥物。在德國(guó)所有上市的醫(yī)藥都必須由 B． G． A．注冊(cè)。 《歐洲藥典》列出了提取物（ Extracts）通則， 2020 年增補(bǔ)版中收載了 3 種標(biāo)準(zhǔn)化提取物：蘆薈、番瀉葉和顛茄葉標(biāo)準(zhǔn)化提取物，并正探討對(duì)提取物進(jìn)一步規(guī)范和分類(lèi)，按內(nèi)在質(zhì)量分為量化提取物（ Quantified Extracts），標(biāo)準(zhǔn)提取物（ Standardized Extracts）和純化提取物（ Purified Extracts） ●德國(guó) 現(xiàn)代天然藥物的興起首先在歐洲，特別是德國(guó)。 如相繼制定、頒布、實(shí)施的《關(guān)于如何對(duì)待醫(yī)療用漢方浸膏制劑的問(wèn)題》、《醫(yī)療用漢方制劑管理的通知》、《漢方浸膏制劑的生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的自定標(biāo)準(zhǔn) (草案 )》等，有效地提高了日本漢方制劑的管理水平。因此按藥物申報(bào) FDA 很難。②某植物藥在美國(guó)按飲食補(bǔ)充劑形式上市， 或已有他國(guó)臨床資料， FDA 將放寬對(duì)該植物藥臨床前研究的要求。 （二）白藜蘆醇行業(yè)相關(guān)政策、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)內(nèi)有關(guān)白藜蘆醇行業(yè)的相關(guān)政策、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn) （ 1） 中華人民共和國(guó)對(duì)外貿(mào)易經(jīng)濟(jì)合作部發(fā)布《藥用植物及制劑進(jìn)出口綠色行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》 （ 2） 中華人民共和國(guó)對(duì)外貿(mào)易經(jīng)濟(jì)合作部《外商投資企業(yè)易制毒化學(xué)品進(jìn)出口審批原則和審批程序》 （ 3） 中華人民共 和國(guó) 國(guó)家質(zhì)檢總局 《 關(guān)于加強(qiáng)出口植物提取物檢驗(yàn)通知 》 美國(guó) 有關(guān)白藜蘆醇行業(yè)的相關(guān)政策、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn) 在美國(guó)，關(guān)于白藜蘆醇行業(yè)的 美國(guó) 藥政管理機(jī)構(gòu) 為 美國(guó)食品和藥品管理局（ FDA）。 努力打造知名品牌 白藜蘆醇企業(yè)應(yīng)把長(zhǎng)遠(yuǎn)規(guī)劃與近期發(fā)展有機(jī)結(jié)合起來(lái)，以高質(zhì)量的產(chǎn)品在國(guó)際市場(chǎng)上著力打造和培育自己的品牌，并適時(shí)把自己的優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品向終端消費(fèi)市場(chǎng)延伸，以提升全行業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。 加強(qiáng)質(zhì)量控制和分析檢測(cè)工作，提高產(chǎn)品質(zhì)量 我國(guó)白藜蘆醇產(chǎn)品質(zhì)量良莠不齊，在一定程度上制約了我國(guó)白藜蘆醇行業(yè)的發(fā)展。 而我國(guó)目前尚未形成規(guī)范的管理，進(jìn)入 白藜蘆醇 行業(yè)的門(mén)檻很低，造成大量低水平重復(fù)建廠，閑置的廠房很多，浪費(fèi)嚴(yán)重。由于質(zhì)量沒(méi)保障，導(dǎo)致信譽(yù)損。 QC/QA 的作用就是要保證白藜蘆醇產(chǎn)品質(zhì)量合格，對(duì)不合格的產(chǎn)品有權(quán)不簽字、不放行，從而保證不合格產(chǎn)品不會(huì)流入市場(chǎng)而被“召回”，其挽回的經(jīng)濟(jì)損失和名譽(yù)損失就是QC/QA 的收入。 （五）我國(guó)白藜蘆醇行業(yè)存在的問(wèn)題 與對(duì)策 白藜蘆醇物行業(yè)自 20 世紀(jì) 90 年代末逐漸發(fā)展，但白藜蘆醇行業(yè)處于快速成長(zhǎng)的背后也存在隱憂(yōu)： 原料缺乏 我國(guó)的確是“幅員廣闊，地大物博”，原本擁有豐富的野生虎杖資源。忽如一夜春風(fēng)來(lái)，中國(guó)白藜蘆醇行業(yè)開(kāi)始真正火起來(lái)。我國(guó)白藜蘆醇行業(yè)自上世紀(jì)末興起已經(jīng)歷了大起大落的變遷，究其歷程大致可劃為四個(gè)發(fā)展階段： 第一階段（ 1997 年 2020 年）：市場(chǎng)初創(chuàng)，少數(shù)企業(yè)生產(chǎn)和推廣 1997 年 2020 年 是 白 藜 蘆 醇 的 初 期 市 場(chǎng) 。當(dāng)白藜蘆醇在 g /mL 時(shí)，能明顯抑制大鼠紅細(xì)胞的自氧化溶血和由 H2O2 引起的氧化溶血，對(duì)小鼠心、 肝、 腦、 腎的體內(nèi)外過(guò)氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生有明顯的抑制作用。因此白藜蘆醇可防止 血管中血液凝塊的形成。研究表明，白藜蘆醇主要從以下幾個(gè)方面發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化、防治冠心病從而對(duì)心血管起到保護(hù)作用： 調(diào)節(jié)血脂； 抑制血小板凝集，促進(jìn)纖維蛋白溶解，抗血 栓形成作用； 保護(hù)血管內(nèi)皮 ,抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖； 保護(hù)血管平滑機(jī)細(xì)胞 ,抑制其增殖； 抗白細(xì)胞作用； 拮抗內(nèi)皮素 1( endothelinl, ET1)作用； 抗低密度脂蛋白氧化的功能。論文證明白藜蘆醇能有效抑制與癌癥各過(guò)程相關(guān)的細(xì)胞活動(dòng)。在完整小鼠和大鼠身 上的研究顯示，白藜蘆醇可在不影響血壓的情況下 賦予胃黏膜抵抗因胃分泌受壓制而導(dǎo)致的應(yīng)激性潰 瘍的能力。 20 世紀(jì) 90 年代，我國(guó)科技工作者對(duì)白藜蘆醇的研究不斷深入，并揭示其藥理作用：抑制血小板非正常凝聚，預(yù)防心肌硬塞、腦栓塞，對(duì)缺氧心臟有保護(hù)作用，對(duì)肥胖者可以起一個(gè)控制與減肥作用，對(duì)燒傷或失血性休克引起的心輸出量下降有效恢復(fù)，并能夠擴(kuò)張動(dòng)脈血管及改善微循環(huán)。,5三羥基二苯乙烯 ； (E)5[2(4羥苯基 )乙烯基 ]1,3苯二酚 ， 英文名稱(chēng) 為 Resveratrol 。 CAS 號(hào)： 501360； 分子式： C14H12O3； 分子量： ； MDL 號(hào)： MFCD00133799。同時(shí)我國(guó)生物技術(shù)有限公司研究白藜蘆醇的提取和工業(yè)化生產(chǎn)，現(xiàn)在已經(jīng)初具規(guī)模。 抗癌、抗突變 1993 年 , Jayafilake 等研究表明反式白藜蘆醇和順式白藜蘆醇都具有抗癌活性，其原因是它們可以抑制蛋白質(zhì) 酪氨酸激酶的活性。作為抗氧化劑、抗突變劑和抗炎劑，白藜蘆醇顯示出對(duì)癌癥的化學(xué)預(yù)防能力，能夠防止細(xì)胞癌病變并阻止惡性腫瘤擴(kuò)散，還能抑制蛋白鉻氨酸激酶，通過(guò)阻止激酶功能而起抗突變作 用，還可抑制細(xì)胞炎。有研究在內(nèi)毒素或凝血酵素誘導(dǎo)的血小板激活作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，用白藜蘆醇洗滌的血小板預(yù)孵化后，在生理血漿濃度中脂多糖單獨(dú)或脂多糖和凝血酵素激活的血小板對(duì)膠原質(zhì)的黏附被阻滯。且在使用可樂(lè)寧這種抗高 血壓藥物治療后，它同樣可抑制血小板的集結(jié)。白藜蘆醇的抗氧化、誘除自由基和影響花生四烯酸代謝的藥理功能引起了人們的廣泛興趣，因?yàn)檫@些生理代謝涉及到與人體健康密切相關(guān)的許多生理疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化、 老年癡呆癥、 病毒性肝 炎、胃潰瘍、炎癥與過(guò)敏反應(yīng)等。 當(dāng) 時(shí) 受 法 蘭 西 奇 跡（ TheFrenchParadox）及葡萄酒中發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇的影響，國(guó)內(nèi)的企業(yè)開(kāi)始關(guān)注，如：西安天誠(chéng)，天津尖峰， 西安崇信，西安華萃（前美德華林），涼山州生物研究所 ，陜西賽德等。 2020 年底到 2020 年下半年，白藜蘆醇市場(chǎng)一路高歌猛進(jìn)，全面進(jìn)入市場(chǎng)增長(zhǎng)期。但業(yè)內(nèi)人士仍認(rèn)為本行業(yè)的“瓶頸”在原料上，說(shuō)明過(guò)度采伐天然虎杖資源造成環(huán) 境破壞，資源枯竭，已經(jīng)制約白藜蘆醇健康發(fā)展。而我國(guó)白藜蘆醇行業(yè)目前的分析檢測(cè)室發(fā)揮的作用、承擔(dān)的責(zé)任遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國(guó)外的水平。以上種種最終反作用于整個(gè)產(chǎn)業(yè)：由于出口產(chǎn)品過(guò)于低端，外商把白藜蘆 醇價(jià)格壓得極低。 我國(guó)白藜蘆醇行業(yè)針對(duì)以上諸多問(wèn)題，相應(yīng)的對(duì)策如下： 虎杖 管理有待進(jìn)一步加強(qiáng)，注重可持續(xù)發(fā)展 堅(jiān)持可持續(xù)發(fā)展觀，重視資源和環(huán)保問(wèn) 題。應(yīng)不斷加強(qiáng)質(zhì)量控制和分析檢測(cè)工作，努力發(fā)揮 QC/QA 保證產(chǎn)品質(zhì)量合格的積極作用，保證和 提高產(chǎn)品質(zhì)量，為行業(yè)的健康、良性發(fā)展提供技術(shù)保證。加強(qiáng)企業(yè)知名度和信譽(yù)度建設(shè)，創(chuàng)立良好的行業(yè)形象，以期建成以龍頭企業(yè)為主，高度專(zhuān)業(yè)化的集 約型產(chǎn)業(yè)。 FDA 是一個(gè)隸屬于美國(guó)健康和人類(lèi)服務(wù)部的公共衛(wèi)生事務(wù)署的政府衛(wèi)生管制和監(jiān)控機(jī)構(gòu)，主要致力于保護(hù)、促進(jìn)和提高國(guó)民的健康，確保美國(guó)市場(chǎng)上銷(xiāo)售的食品、藥品、化妝品和醫(yī)療器具對(duì)人體的安全性、有效性。通過(guò)臨床申請(qǐng)認(rèn)可后，即可在美直接進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)。不過(guò)目前已經(jīng)開(kāi)始對(duì)天然藥物改變態(tài)度．允許送檢的藥物能以圖譜形式提交。日本政府將藥品分為醫(yī)療用藥品 (PD)和一般用醫(yī)藥品 (OTC)，所以漢方制劑也相應(yīng)分為醫(yī)療用漢方制劑和一般用漢方制劑。德國(guó)是使用植物藥制劑最多的國(guó)家。②復(fù)查委員會(huì)：復(fù)查決定是以對(duì)質(zhì)量、安全和功效的要求為基礎(chǔ)的?！端幤贩ā愤€規(guī)定，盡管一種草藥制劑實(shí)際上是由多種不同的化學(xué)成分組成，但仍被認(rèn)為只具有一種活性成分。但在歐洲植物藥的注冊(cè)與化學(xué)藥相比所需較小的費(fèi)用和較短時(shí)間就可以使其療效和安全性得以通過(guò)批準(zhǔn)。 (5)微生物檢測(cè) :需氧菌 107，霉菌 104，大腸桿菌 102。 德國(guó) 評(píng)審草藥的基礎(chǔ) —— 專(zhuān) 論 ： 專(zhuān)論是專(zhuān)家委員會(huì)在科學(xué)的基礎(chǔ)上編寫(xiě)的評(píng)價(jià)結(jié)果，是一份作出肯定或否定結(jié)論的專(zhuān)門(mén)文件。 迄今，草藥藥物專(zhuān)家委員會(huì)已對(duì) 300 多種醫(yī)用植物藥物進(jìn)行了評(píng)價(jià)，大多數(shù)是德國(guó)市場(chǎng)上具有重要經(jīng)濟(jì)意義的藥物產(chǎn)品。為了確保這類(lèi)藥品的質(zhì)量、安全性和功效，所有屬于該程序?qū)彶榈乃幤范急仨毻耆系聡?guó)聯(lián)邦衛(wèi)生局公布的標(biāo)準(zhǔn)市場(chǎng)銷(xiāo)售認(rèn)可專(zhuān)論。關(guān)于醫(yī)藥，法國(guó)有嚴(yán)格的立法。植物藥是用于醫(yī)療目的的植物原料，往往將一種植物藥看作一種活性成分，可做成單一或復(fù)方植物藥制劑， 如銀杏葉制劑、山楂葉制劑、地黃丸系列。一般來(lái)說(shuō)，這種銷(xiāo)售行為缺乏法律保護(hù)。為保留傳統(tǒng)藥物的治療用途，有關(guān)草藥藥品的傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)概念必須接受科學(xué)分析的檢測(cè)。在瑞典以及其它斯堪的納維亞國(guó)家具有療效的植物制劑均作為“天然藥物”上市。 ●荷蘭 是西歐最保守的國(guó)家。 ●英國(guó) 英國(guó) 是歐洲老牌制劑強(qiáng)國(guó) 之一，但英國(guó)與美國(guó)一樣在植物藥的立法方面十分謹(jǐn)慎。因此，在對(duì)保健品開(kāi)展立法管理的過(guò)程中，出現(xiàn)了管理的差異。概括起來(lái)，主 要有以下幾點(diǎn)： （ 1）法律法規(guī)壁壘 保健食品在歐美國(guó)家一般都是按照食品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管制和要求的，因此，一般不需要上市前的注冊(cè)。 （ 3）標(biāo)簽規(guī)則 歐美國(guó)家對(duì) 食品的包裝及標(biāo)簽有明確的規(guī)定，任何保健產(chǎn)品的包裝標(biāo)簽如不符合要求，將會(huì)被扣留，進(jìn)而可能被要求改進(jìn)、退回或銷(xiāo)毀。個(gè)別國(guó)家以保證產(chǎn)品質(zhì)量為由，制定的限量指標(biāo)存在國(guó)內(nèi)、國(guó)外不一致的現(xiàn)象，嚴(yán)重阻礙了我國(guó)白藜蘆醇行業(yè)的出口。 綜上所述，技術(shù)性貿(mào)易壁壘產(chǎn)生的根本原因是技術(shù)水平的差異，應(yīng)對(duì)技術(shù)壁壘的核心策略不是消極地接受，而應(yīng)積極應(yīng)對(duì)，不斷提升自身技術(shù)水平，改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量，保證產(chǎn)品安全有效。 發(fā)酵法 國(guó)內(nèi)： 很多學(xué)者已經(jīng)進(jìn)行了大量研究。資源問(wèn)題將是制約白藜蘆醇企業(yè)發(fā)展的巨大障礙。國(guó)際市場(chǎng)高度重視植物提取物中農(nóng)藥及重金屬的殘留問(wèn)題，無(wú)論是植物提取物還是單味中藥制劑，都應(yīng)做到重金屬含量小于 5ppm，農(nóng)藥殘留量 不得檢出，細(xì)菌總數(shù)小于 1000/mg。然而，目前各國(guó)對(duì)保健品的定義不同，管制范圍也不同，從而使得同一種產(chǎn)品可能以不同性質(zhì)、不同身份（食品、藥品等）存在于各國(guó)市場(chǎng)。對(duì)于保健食品的認(rèn)證要求，也使采購(gòu)商對(duì)提取物原料企業(yè)的資質(zhì)要求提升，例如，歐盟采 購(gòu)商一般要求提取物企業(yè)通過(guò) HACCP 認(rèn)證。 對(duì)于保健品，尤其是含植物成分的保健品，歐美等國(guó)家均制定了相應(yīng)的法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，這對(duì)我國(guó)白藜蘆醇行業(yè)出口產(chǎn)生了一定的約束和限制。因此，保健品相關(guān)的法規(guī)和質(zhì) 量要求變化，將對(duì)我國(guó)白藜蘆醇行業(yè)出口產(chǎn)生重大影響。在西班牙早已有規(guī)定，某些已有幾百年使用歷史的傳統(tǒng)草藥可在超市或健康食品店自由出售。大約有 100 種藥用植物目前正在受比利時(shí)衛(wèi)生部審查以確定是否可作為藥品上市。 ●瑞典 位于北歐的瑞典其制藥工業(yè)水平高