【正文】 作用較強(qiáng)，不便于患者直接使用，須由醫(yī)生監(jiān)督指導(dǎo)的制劑，其流通基本由制藥廠家直接或中介批發(fā)商賣給醫(yī)院和個(gè)體醫(yī)生。如果通過對(duì)照性臨床試驗(yàn)，證 實(shí)其安全，有效，便可被 FDA 批準(zhǔn)為新藥。 加強(qiáng)行業(yè)管理，適當(dāng)提高準(zhǔn)入門檻，盡快制訂相關(guān)配套政策 , 充 分發(fā)揮行業(yè)協(xié)會(huì)作用 業(yè)內(nèi)人士指出，對(duì)白藜蘆醇行業(yè)的管理，政府和行業(yè)應(yīng)借鑒 GMP、 GSP、 GI P、GCP、 GAP 等成功經(jīng)驗(yàn)，建立 GEP(提取物生產(chǎn)管理規(guī)范 )，使提取物的生產(chǎn)規(guī)范化、制度化，進(jìn)而達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化。隨著我國(guó)白藜蘆醇行業(yè)的快速發(fā)展，虎杖資源的可持續(xù)利用問題日益突出，已造成某些物種的瀕危。 標(biāo)準(zhǔn)欠缺 近幾年，國(guó)際市場(chǎng)越來越重視白藜蘆醇物的質(zhì)量安全問題。這期間，國(guó)外客戶紛來踏至，市場(chǎng)一度供不應(yīng)求，陜西、四川、湖南等地大規(guī)模的 生產(chǎn)蜂擁而起。 抗炎、抗菌 白藜蘆醇對(duì)金黃色葡萄球菌、卡他球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌有抑制作用，并對(duì)孤兒病毒、單純皰疹病毒及腸道病毒、柯薩奇 A、 B 組有較強(qiáng)的抑制作用。用白藜蘆醇預(yù)處理的血小板黏附纖維蛋白原也受到阻滯。 Jang 等研究小組進(jìn)一步指出，白藜蘆醇在癌癥發(fā)生的 3 個(gè)階段即起始、 增進(jìn)和發(fā)展過程中，都有較大的防癌活性， 且對(duì)癌癥發(fā)生 3 個(gè)階段都有抑制乃至逆轉(zhuǎn)作用 : 一、抑制起始作用。 在 1940 年首次發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇， 20 世紀(jì) 70 年代 首次發(fā)現(xiàn)葡萄中含有這種物質(zhì)，后來人們發(fā)現(xiàn)虎杖、 花生、桑椹等植物中也含有這種成分。 抑制腫瘤的作用還具有雌激素樣作用，可用于治療乳腺癌等疾病。 1997 年 1 月，美國(guó)芝加哥伊利諾斯大學(xué)藥學(xué)院的 John Pezzuto 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在著名的美國(guó)《科學(xué)》雜志上，發(fā)表了題為《葡萄的天然產(chǎn)物白藜蘆醇的抗癌活性》的論文，引起醫(yī)學(xué)科學(xué)界的轟動(dòng)。 抗血栓 白藜蘆醇可抑制脂氧合酶合成，該酶存在于白 細(xì)胞、心臟、大腦、肺和脾中。 （四）白藜蘆醇行業(yè)的發(fā)展歷史 白藜蘆醇的市場(chǎng)主要隨著人們對(duì)白藜蘆醇應(yīng)用的研究進(jìn)展和市場(chǎng)宣傳推廣而逐步發(fā)展的。甚至天津尖峰等老牌白藜蘆醇生產(chǎn)企業(yè)已開始生產(chǎn)含有白藜蘆醇的終端保健品 —— 一杯紅酒，進(jìn)行產(chǎn)業(yè)鏈延伸。這就出現(xiàn)了所謂的 交易三步曲 ：客戶在拿到樣品時(shí)覺得還不錯(cuò)；等到檢測(cè)大樣的時(shí)候，質(zhì)量已經(jīng)不如樣品了；待客戶接到全部定貨，經(jīng)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)質(zhì)量更差了。我國(guó)白藜蘆醇行業(yè)需要密切關(guān)注和研究合成法、發(fā)酵法的技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r和市場(chǎng)狀況。 表 1 美國(guó)、歐盟、日本的 2020 年到 2020 年 GDP 預(yù)測(cè)數(shù)據(jù) 2020 年 2020 年 2020 年 美國(guó) % %2% %2% 歐盟 % % %% 日本 % % % 從以上數(shù)據(jù)可以看出，美國(guó)、歐盟、日本等白藜蘆醇行業(yè)重要和出口地的經(jīng)濟(jì)疲軟，不確定性提高。 FDA 對(duì)新藥臨床要求較嚴(yán)格，但對(duì)臨床要求很嚴(yán)格，只 要療效很明顯或很有特點(diǎn)的藥物才能通過 FDA。 歐洲有關(guān)白藜蘆醇行業(yè)的相關(guān)政策、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn) 從 1965 年開始，歐洲經(jīng)濟(jì)共同體（ EEC）就有專門法令（ 65/6 75/3189/341）對(duì)植物藥給予高度重視，在 1995 年專門成立的歐洲藥物制品審定委員會(huì)（ ENEA： Europ ean Agency for the Evaluation of Medicinal Products）專門負(fù)責(zé)歐共體藥物審查注 冊(cè)、管理和監(jiān)察藥物上市后的反應(yīng)等，其由二個(gè)科學(xué)委員會(huì)組成，一個(gè)專門審定管理用于人體的藥物（ CPMP： Committee for Proprietary Medicinal Products），一個(gè)專門為獸用藥品審定（ CVMP： Committee for Veterinary Medicinal Products）。 1990年 4 月對(duì)該法作了第 4 次修 正，但對(duì)應(yīng)用草藥藥物的法規(guī)要求沒有改變。 (3)黃曲霉素含量 :B1 不得超過 2mg/kg， B GG2，不得超過 4mg/kg。公布后此專論即成為聯(lián)邦衛(wèi)生局對(duì)銷售許可批準(zhǔn)和復(fù)查決定的基礎(chǔ)。 ●法國(guó) 法國(guó)的藥政管理機(jī)構(gòu)為 法國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)藥局。中草藥大多尚未獲準(zhǔn)進(jìn)入法國(guó)，往往需要轉(zhuǎn)口入關(guān)，在草藥店或商店銷售。 ●瑞典 位于北歐的瑞典其制藥工業(yè)水平高度發(fā)達(dá)。在西班牙早已有規(guī)定，某些已有幾百年使用歷史的傳統(tǒng)草藥可在超市或健康食品店自由出售。 對(duì)于保健品，尤其是含植物成分的保健品，歐美等國(guó)家均制定了相應(yīng)的法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，這對(duì)我國(guó)白藜蘆醇行業(yè)出口產(chǎn)生了一定的約束和限制。然而，目前各國(guó)對(duì)保健品的定義不同，管制范圍也不同，從而使得同一種產(chǎn)品可能以不同性質(zhì)、不同身份（食品、藥品等）存在于各國(guó)市場(chǎng)。資源問題將是制約白藜蘆醇企業(yè)發(fā)展的巨大障礙。 綜上所述，技術(shù)性貿(mào)易壁壘產(chǎn)生的根本原因是技術(shù)水平的差異，應(yīng)對(duì)技術(shù)壁壘的核心策略不是消極地接受，而應(yīng)積極應(yīng)對(duì)，不斷提升自身技術(shù)水平，改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量，保證產(chǎn)品安全有效。 （ 3）標(biāo)簽規(guī)則 歐美國(guó)家對(duì) 食品的包裝及標(biāo)簽有明確的規(guī)定，任何保健產(chǎn)品的包裝標(biāo)簽如不符合要求，將會(huì)被扣留，進(jìn)而可能被要求改進(jìn)、退回或銷毀。因此，在對(duì)保健品開展立法管理的過程中，出現(xiàn)了管理的差異。 ●荷蘭 是西歐最保守的國(guó)家。為保留傳統(tǒng)藥物的治療用途，有關(guān)草藥藥品的傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)概念必須接受科學(xué)分析的檢測(cè)。植物藥是用于醫(yī)療目的的植物原料，往往將一種植物藥看作一種活性成分，可做成單一或復(fù)方植物藥制劑， 如銀杏葉制劑、山楂葉制劑、地黃丸系列。為了確保這類藥品的質(zhì)量、安全性和功效，所有屬于該程序?qū)彶榈乃幤范急仨毻耆系聡?guó)聯(lián)邦衛(wèi)生局公布的標(biāo)準(zhǔn)市場(chǎng)銷售認(rèn)可專論。 德國(guó) 評(píng)審草藥的基礎(chǔ) —— 專 論 ： 專論是專家委員會(huì)在科學(xué)的基礎(chǔ)上編寫的評(píng)價(jià)結(jié)果，是一份作出肯定或否定結(jié)論的專門文件。但在歐洲植物藥的注冊(cè)與化學(xué)藥相比所需較小的費(fèi)用和較短時(shí)間就可以使其療效和安全性得以通過批準(zhǔn)。②復(fù)查委員會(huì)：復(fù)查決定是以對(duì)質(zhì)量、安全和功效的要求為基礎(chǔ)的。日本政府將藥品分為醫(yī)療用藥品 (PD)和一般用醫(yī)藥品 (OTC)，所以漢方制劑也相應(yīng)分為醫(yī)療用漢方制劑和一般用漢方制劑。通過臨床申請(qǐng)認(rèn)可后，即可在美直接進(jìn)入臨床開發(fā)。加強(qiáng)企業(yè)知名度和信譽(yù)度建設(shè)，創(chuàng)立良好的行業(yè)形象，以期建成以龍頭企業(yè)為主，高度專業(yè)化的集 約型產(chǎn)業(yè)。 我國(guó)白藜蘆醇行業(yè)針對(duì)以上諸多問題，相應(yīng)的對(duì)策如下： 虎杖 管理有待進(jìn)一步加強(qiáng)，注重可持續(xù)發(fā)展 堅(jiān)持可持續(xù)發(fā)展觀，重視資源和環(huán)保問 題。而我國(guó)白藜蘆醇行業(yè)目前的分析檢測(cè)室發(fā)揮的作用、承擔(dān)的責(zé)任遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國(guó)外的水平。 2020 年底到 2020 年下半年，白藜蘆醇市場(chǎng)一路高歌猛進(jìn)，全面進(jìn)入市場(chǎng)增長(zhǎng)期。白藜蘆醇的抗氧化、誘除自由基和影響花生四烯酸代謝的藥理功能引起了人們的廣泛興趣，因?yàn)檫@些生理代謝涉及到與人體健康密切相關(guān)的許多生理疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化、 老年癡呆癥、 病毒性肝 炎、胃潰瘍、炎癥與過敏反應(yīng)等。有研究在內(nèi)毒素或凝血酵素誘導(dǎo)的血小板激活作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，用白藜蘆醇洗滌的血小板預(yù)孵化后，在生理血漿濃度中脂多糖單獨(dú)或脂多糖和凝血酵素激活的血小板對(duì)膠原質(zhì)的黏附被阻滯。 抗癌、抗突變 1993 年 , Jayafilake 等研究表明反式白藜蘆醇和順式白藜蘆醇都具有抗癌活性，其原因是它們可以抑制蛋白質(zhì) 酪氨酸激酶的活性。 CAS 號(hào)： 501360； 分子式： C14H12O3； 分子量： ； MDL 號(hào)： MFCD00133799。 20 世紀(jì) 90 年代，我國(guó)科技工作者對(duì)白藜蘆醇的研究不斷深入，并揭示其藥理作用：抑制血小板非正常凝聚，預(yù)防心肌硬塞、腦栓塞，對(duì)缺氧心臟有保護(hù)作用，對(duì)肥胖者可以起一個(gè)控制與減肥作用，對(duì)燒傷或失血性休克引起的心輸出量下降有效恢復(fù)，并能夠擴(kuò)張動(dòng)脈血管及改善微循環(huán)。論文證明白藜蘆醇能有效抑制與癌癥各過程相關(guān)的細(xì)胞活動(dòng)。因此白藜蘆醇可防止 血管中血液凝塊的形成。我國(guó)白藜蘆醇行業(yè)自上世紀(jì)末興起已經(jīng)歷了大起大落的變遷，究其歷程大致可劃為四個(gè)發(fā)展階段： 第一階段（ 1997 年 2020 年）：市場(chǎng)初創(chuàng)，少數(shù)企業(yè)生產(chǎn)和推廣 1997 年 2020 年 是 白 藜 蘆 醇 的 初 期 市 場(chǎng) 。 （五）我國(guó)白藜蘆醇行業(yè)存在的問題 與對(duì)策 白藜蘆醇物行業(yè)自 20 世紀(jì) 90 年代末逐漸發(fā)展，但白藜蘆醇行業(yè)處于快速成長(zhǎng)的背后也存在隱憂： 原料缺乏 我國(guó)的確是“幅員廣闊，地大物博”，原本擁有豐富的野生虎杖資源。由于質(zhì)量沒保障，導(dǎo)致信譽(yù)損。 加強(qiáng)質(zhì)量控制和分析檢測(cè)工作，提高產(chǎn)品質(zhì)量 我國(guó)白藜蘆醇產(chǎn)品質(zhì)量良莠不齊，在一定程度上制約了我國(guó)白藜蘆醇行業(yè)的發(fā)展。 （二）白藜蘆醇行業(yè)相關(guān)政策、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)內(nèi)有關(guān)白藜蘆醇行業(yè)的相關(guān)政策、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn) （ 1） 中華人民共和國(guó)對(duì)外貿(mào)易經(jīng)濟(jì)合作部發(fā)布《藥用植物及制劑進(jìn)出口綠色行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》 （ 2） 中華人民共和國(guó)對(duì)外貿(mào)易經(jīng)濟(jì)合作部《外商投資企業(yè)易制毒化學(xué)品進(jìn)出口審批原則和審批程序》 （ 3） 中華人民共 和國(guó) 國(guó)家質(zhì)檢總局 《 關(guān)于加強(qiáng)出口植物提取物檢驗(yàn)通知 》 美國(guó) 有關(guān)白藜蘆醇行業(yè)的相關(guān)政策、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn) 在美國(guó)，關(guān)于白藜蘆醇行業(yè)的 美國(guó) 藥政管理機(jī)構(gòu) 為 美國(guó)食品和藥品管理局（ FDA）。因此按藥物申報(bào) FDA 很難。 《歐洲藥典》列出了提取物（ Extracts）通則， 2020 年增補(bǔ)版中收載了 3 種標(biāo)準(zhǔn)化提取物：蘆薈、番瀉葉和顛茄葉標(biāo)準(zhǔn)化提取物，并正探討對(duì)提取物進(jìn)一步規(guī)范和分類，按內(nèi)在質(zhì)量分為量化提取物（ Quantified Extracts），標(biāo)準(zhǔn)提取物（ Standardized Extracts）和純化提取物（ Purified Extracts） ●德國(guó) 現(xiàn)代天然藥物的興起首先在歐洲，特別是德國(guó)。根據(jù)《藥品法》的規(guī)定，植物、植物的某些部位及其制劑，無論是否進(jìn)行過加工還是處于生藥狀態(tài)，只要用于治療、緩解或預(yù)防疾病、身體不適、機(jī)體損傷、各種癥狀以及那些影響機(jī)體本能、狀態(tài)、功能或精神健康的物質(zhì)，均稱為藥物。 (4)農(nóng)藥殘留量小于 ～ 。作為重新注冊(cè)的部分內(nèi)容，公司必須使其產(chǎn)品在安全與功效方面適應(yīng)于專論的要求，才能保持其可銷售性。中草藥的管理按法國(guó)植物藥法規(guī)執(zhí)行 ，納入醫(yī)藥管理范疇。法國(guó)的數(shù)百家針灸或中醫(yī)診所多半設(shè)有中藥房，備有中草藥材、常用方濃縮劑與中成藥。瑞典的植物藥使用十分普及（可能受德國(guó)影響，德國(guó)人愛使用植物藥，瑞典人大多具有日耳曼民族血統(tǒng)）?，F(xiàn)根據(jù)新規(guī)定：所有在超市或健康食品店上市的植物制劑必須符合歐盟藥品委員會(huì)有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或安全性、有效性評(píng)估。近年來歐美地區(qū)進(jìn)口提取物產(chǎn)品所占全球市場(chǎng)份額有所下降，與該地區(qū)出現(xiàn)的技術(shù)性貿(mào)易壁壘（主要表現(xiàn)形式為法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)和認(rèn)證要求）帶來的限制有一定關(guān)系。因此，各國(guó)對(duì)保健品含量及雜質(zhì)限量所制定標(biāo)準(zhǔn)的側(cè)重點(diǎn)和細(xì)則均有所不同，同樣對(duì)提取物產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求也多是參照保健品成 品的要求進(jìn)行管理的。 合成法 國(guó)內(nèi)企業(yè)名錄： 上海諾特生物科技有限公司 嘉興市泰鑫醫(yī)化有限公司 石家莊龍澤制藥有限公司 長(zhǎng)沙康爾佳制藥集團(tuán)有限公司 國(guó)外企業(yè)情況： 帝斯曼擁有合成 99%白藜蘆醇的技術(shù)，且已經(jīng)具備大規(guī)模生產(chǎn)條件，再加上其終端應(yīng)用的設(shè)計(jì)應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，將成為我國(guó)提取來源白藜蘆醇的最大對(duì)手。因此，農(nóng)藥及重金屬殘留問題已影響到中國(guó)白藜蘆醇行業(yè)進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)，特別是歐盟市場(chǎng)。因此，不統(tǒng)一的認(rèn)證制度，也使得企業(yè)要進(jìn)行多種認(rèn)證才能進(jìn)入目標(biāo)市場(chǎng)，認(rèn)證導(dǎo)致的成本增加也成為企業(yè)進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)的顧慮。 世界其他國(guó)家對(duì)保健品的定義與我國(guó)的要求并不完全一致。 ●意大利 被意大利衛(wèi)生部列入“植物藥名單”的藥用植物約有 900 種，實(shí)際上在意大利植物制劑買賣十分自由，但政府主管部門規(guī)定，有 400 種藥用植物（及其制劑） 只可在藥房出售，違禁者將受法律懲處。法國(guó)應(yīng)用植物醫(yī)用藥物的法律要求 :在法國(guó)，應(yīng)用所有植物醫(yī)用藥物均需遵守一般法規(guī)。法國(guó)也同意歐洲經(jīng)濟(jì)共同體 (EEC)準(zhǔn)則中關(guān)于草藥藥品、植物藥的定義，即“草藥藥品是含有活性成分的藥物產(chǎn)品，植物原料和 (或 )植物藥制劑除外”，如紫杉醇、青蒿素。 德國(guó)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化銷售許可的規(guī)定主要內(nèi)容為：對(duì)人體或動(dòng)物健康不存在直接或間接危害的藥物或藥物組可免除個(gè)別市場(chǎng)銷售認(rèn)可審查。因此，正經(jīng)合法經(jīng)營(yíng)中成藥的公司不很多，而偷偷摸摸進(jìn)貨的非法經(jīng)營(yíng)卻不在少數(shù)。 德國(guó)植物藥的審批 ： 如同一般化學(xué)合成藥的審批程序一樣，德國(guó)植物藥的審 批對(duì)藥物的安全性、療效以及質(zhì)量 都有相應(yīng)的要求。在德國(guó)所有上市的醫(yī)藥都必須由 B． G． A．注冊(cè)。 如相繼制定、頒布、實(shí)施的《關(guān)于如何對(duì)待醫(yī)療用漢方浸膏制劑的問題》、《醫(yī)療用漢方制劑管理的通知》、《漢方浸膏制劑的生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的自定標(biāo)準(zhǔn) (草案 )》等，有效地提高了日本漢方制劑的管理水平。②某植物藥在美國(guó)按飲食補(bǔ)充劑形式上市， 或已有他國(guó)臨床資料， FDA 將放寬對(duì)該植物藥臨床前研究的要求。 努力打造知名品牌 白藜蘆醇企業(yè)應(yīng)把長(zhǎng)遠(yuǎn)規(guī)劃與近期發(fā)展有機(jī)結(jié)合起來，以高質(zhì)量的產(chǎn)品在國(guó)際市場(chǎng)上著力打造和培育自己的品牌，并適時(shí)把自己的優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品向終端消費(fèi)市場(chǎng)延伸，以提升全行業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。 而我國(guó)目前尚未形成規(guī)