【導(dǎo)讀】須依據(jù)計(jì)劃起草、審批和實(shí)施。為局部三層框架結(jié)構(gòu)，廠房建成時間為2021年，總高度，建筑物占地面積為，廠區(qū)嚴(yán)格按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》總體設(shè)計(jì)，主要包。括原料藥車間、制劑車間、質(zhì)檢中心、成品庫、原輔料、包材庫。廠房設(shè)施及公用系統(tǒng)確認(rèn)；儀器校驗(yàn)與檢驗(yàn)方法驗(yàn)證；公司擁有原料藥5個品種：甲硫氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、脯氨酸、乙酰谷酰胺；膠囊劑：14個品種，15個品規(guī)；公司現(xiàn)有廠房、設(shè)備能滿足生產(chǎn)所需；質(zhì)管部檢驗(yàn)設(shè)備能滿足生產(chǎn)品種的檢測。生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)已全部分開。進(jìn)行了綠化，基本無露土。生產(chǎn)按潔凈區(qū)級別要求，劃分了人流及物流通道。衣、洗手、消毒等措施進(jìn)入生產(chǎn)操作區(qū)。見各設(shè)備操作規(guī)程及工藝規(guī)程。作，驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組下設(shè)5個驗(yàn)證小組。負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和報(bào)告的批準(zhǔn)、簽發(fā)驗(yàn)證合格證書。施并進(jìn)行協(xié)調(diào)及監(jiān)督，對有關(guān)驗(yàn)證小組成員進(jìn)行驗(yàn)證知識培訓(xùn)。論，對整個項(xiàng)目驗(yàn)證負(fù)責(zé)。

　　

【正文】 溶出過程的適用性。 已清潔合格設(shè)備存放有效期確認(rèn)： 通過對已清潔設(shè)備、設(shè)施進(jìn)行存放，存放期間不得污染，存放一定時間后，再按擦拭取樣 /淋洗取樣，檢測微生物污染的程度，以確定存放有效期。 清潔驗(yàn)證的批次確定： 為確保測試的重現(xiàn)性和清洗效果的穩(wěn)定性，清潔驗(yàn)證應(yīng)連續(xù)做同一品種三個批次的測試。 如驗(yàn)證的結(jié)果不能確保清潔達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，則需查找原因，重新修訂程序和驗(yàn)證，直至結(jié)果合格。 日常 監(jiān)控及再驗(yàn)證： （ 1）清潔驗(yàn)證完成后，清潔方法應(yīng)進(jìn)行日常監(jiān)控，監(jiān)控的方法為目測不得有可見的殘留物，必要時可定期取淋洗水樣或擦拭樣進(jìn)行化驗(yàn)。 （ 2）清潔方法、清潔劑的改變、增加了新的產(chǎn)品、設(shè)備有重大改變等需進(jìn)行再驗(yàn)證。 （ 3）生產(chǎn)一定周期后，清潔方法應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。 工藝驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證是證明工藝條件、操作等是否能適合該產(chǎn)品的常規(guī)生產(chǎn)，并證明在使用規(guī)定的原輔料、設(shè)備的條件下，能始終生產(chǎn)出符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性。 驗(yàn)證先決條件： （ 1）車間各項(xiàng)驗(yàn)證工作已 完成，并得到批準(zhǔn)，人員培訓(xùn)得到確認(rèn)。 （ 2）中間體、半成品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須建立，并得到批準(zhǔn)。 （ 3）取樣規(guī)程得到批準(zhǔn)。 （ 4）原輔料檢測符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求。 （ 5）有批準(zhǔn)的驗(yàn)證檢驗(yàn)方法。 文件名稱： 驗(yàn)證主計(jì)劃管理規(guī)程 文件編號： SMPQV0002 版本號： 01 16/19 （ 6）與驗(yàn)證相關(guān)的文件已經(jīng)建立。 驗(yàn)證方法： 前驗(yàn)證： 新產(chǎn)品或中試大生產(chǎn)轉(zhuǎn)化產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行不限批次的生產(chǎn)前工藝驗(yàn)證，得到和完善相應(yīng)技術(shù)參數(shù)。 同步驗(yàn)證： （ 1）現(xiàn)公司對已有生產(chǎn)品種采用同步驗(yàn)證的方式按產(chǎn)品工藝生產(chǎn)三批，按生產(chǎn)全過程進(jìn)行關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)，并對中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品按 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測試，結(jié)果必須符合標(biāo)準(zhǔn)要求，且三批驗(yàn)證的結(jié)果相一致。證明按照產(chǎn)品的工藝規(guī)程能夠生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品。 （ 2）同步驗(yàn)證過程中，應(yīng)對中間產(chǎn)品做儲存期限的驗(yàn)證，保證中間產(chǎn)品在有效儲存期內(nèi)能符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，避免污染和交叉污染。 （ 3）三批同步驗(yàn)證合格后，對相應(yīng)品種應(yīng)轉(zhuǎn)入一年一次的回顧性驗(yàn)證，通過回顧性驗(yàn)證和日常監(jiān)控的結(jié)果以及再驗(yàn)證規(guī)定，進(jìn)行再驗(yàn)證。 再驗(yàn)證： （ 1）工藝發(fā)生變更（包括工藝過程、生產(chǎn)路線、主要原輔料或溶劑、重要工藝參數(shù)等），應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證； （ 2）生產(chǎn)所使用的主要設(shè)備作了調(diào)整、更 換或大修； （ 3）生產(chǎn)場所發(fā)生了改變； （ 4）在產(chǎn)品趨式分析中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的超常現(xiàn)象或可能對產(chǎn)品的安全、性狀、純度、雜質(zhì)、含量等影響； （ 5）生產(chǎn)一定周期后，關(guān)鍵工藝應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。 可接受標(biāo)準(zhǔn) 廠房與設(shè)施的驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)： 《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2021》 《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》 《給水排水設(shè)計(jì)規(guī)范》 《照明設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)》 《采暖通風(fēng)空調(diào)設(shè)計(jì)規(guī)范》 《工業(yè)企業(yè)設(shè)計(jì)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》 藥品生產(chǎn)工藝 HVAC 系統(tǒng)驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)： 用于 HVAC 系統(tǒng)日常監(jiān)控、驗(yàn)證的測量儀器儀表應(yīng)全部校驗(yàn)合格，并有校驗(yàn)記錄；空氣處理設(shè)備、風(fēng)管安裝應(yīng)符合設(shè)計(jì)和規(guī)范要求；安裝確認(rèn)所需的文件、記錄、證明材料、圖紙、設(shè)計(jì)說文件名稱： 驗(yàn)證主計(jì)劃管理規(guī)程 文件編號： SMPQV0002 版本號： 01 17/19 明、相關(guān)法規(guī)文件等應(yīng)齊全，并符合要求，并收集入設(shè)備檔案； 布局及氣流方向合理、溫濕度、照度、潔凈度達(dá)到《規(guī)范》標(biāo)準(zhǔn) ； 高效過濾器檢漏、壓差、溫濕度、換氣次數(shù)、懸浮粒子及 浮游菌、 沉降菌 、表面微生物 的測試符合規(guī)定要求。 純化水系統(tǒng)驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)： 純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)文件應(yīng)齊全，并建立操作、維護(hù) SOP 和 完整的設(shè)備檔案；純化水系統(tǒng)各單元設(shè)備安裝及公用系統(tǒng)的安裝符合設(shè)計(jì)要求和 GMP 要求；純化水系統(tǒng)的管道及分配系統(tǒng)安裝符合設(shè)計(jì)和 GMP 要求；用于純化水系統(tǒng)上的日常監(jiān)測儀表和驗(yàn)證用儀表已全部校驗(yàn)合格，并有校驗(yàn)記錄。 純化水系統(tǒng)運(yùn)行操作參數(shù)已全部確定，各單元出水量符合設(shè)計(jì)要求；純化水系統(tǒng)各單元設(shè)備運(yùn)行符合操作手冊要求，包括自控系統(tǒng)；系統(tǒng)水質(zhì)初測符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)要求。 在規(guī)定的取樣點(diǎn)出水水質(zhì)檢測化學(xué)項(xiàng)目必須符合《中國藥典 2021》二部純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求； 壓縮空氣系統(tǒng)可接受標(biāo)準(zhǔn)： 用于系 統(tǒng)日常監(jiān)控、驗(yàn)證的測量儀器儀表應(yīng)全部校驗(yàn)合格，并有校驗(yàn)記錄；安裝確認(rèn)所需的文件、記錄、證明材料、圖紙、設(shè)計(jì)說明等應(yīng)齊全，并符合要求，并收集入設(shè)備檔案；用于系統(tǒng)日常監(jiān)控、驗(yàn)證的測量儀器儀表應(yīng)全部校驗(yàn)合格，并有校驗(yàn)記錄；潔凈度測試應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求。用于固體制劑車間的壓縮空氣部份應(yīng)符合 D級標(biāo)準(zhǔn)中對塵埃粒子和沉降菌要求。 設(shè)備驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)： 設(shè)備技術(shù)資料檢查必須符合 GMP 管理規(guī)范要求，設(shè)備安裝必須符合安裝設(shè)計(jì)要求，公用介質(zhì)與設(shè)備連接必須具備匹配性要求。 設(shè)備儀表必須符合校準(zhǔn)合格要求，設(shè)備運(yùn) 行必須符合供應(yīng)商說明書中對設(shè)備的描述要求，必要時作極限測試，符合要求。 設(shè)備在負(fù)載并在設(shè)定參數(shù)運(yùn)行中，產(chǎn)品測試必須符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性。 檢驗(yàn)儀器確認(rèn)、檢驗(yàn)方法驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)： 檢驗(yàn) 儀器運(yùn)行可靠、主要運(yùn)行參數(shù)穩(wěn)定，結(jié)果重現(xiàn)性好。 進(jìn)行適用性試驗(yàn)，能夠確定該方法的準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍及耐用性試驗(yàn)。 符合檢測要求。 清潔驗(yàn)證 目檢：已清潔設(shè)備、設(shè)施、物料上不得有可見的殘留物或殘留氣味。 化 學(xué)殘留可接受限度 （ 1）擦拭法 生物活性可接受限度：最低日治療劑量的 1/1000 文件名稱： 驗(yàn)證主計(jì)劃管理規(guī)程 文件編號： SMPQV0002 版本號： 01 18/19 表面殘留物限度 L=10B/（ SA F）（ mg/cm2） 其中 B 為下批產(chǎn)品的最小批量（單位： Kg）， SA為設(shè)備總內(nèi)表面積（單位： cm2），安全因子 F取 10 （ 2） 最終淋洗液殘留物濃度： 10ppm 微生物殘留量確認(rèn)： 微生物限度一般為≤ 50CFU/ml 工藝驗(yàn)證 所有生產(chǎn)操作必須符合標(biāo)準(zhǔn)操作程序要求，無重大偏差；控制的關(guān)鍵工藝參數(shù)和工藝規(guī)程要求一致；驗(yàn)證批的產(chǎn)量和收率應(yīng)符合工藝操作規(guī)程要求且具有一致性和重現(xiàn)性 ；中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品質(zhì)量符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 驗(yàn)證中的偏差及變更 驗(yàn)證中如果出現(xiàn)偏差，需根據(jù)《偏差管理規(guī)程》對偏差進(jìn)行分析，如果偏差影響了關(guān)鍵設(shè)備、工藝參數(shù)、重大影響產(chǎn)品質(zhì)量，則處理偏差后重新驗(yàn)證。 驗(yàn)證中的變更需要做特別說明，重大變更需驗(yàn)證。 驗(yàn)證文件歸檔： 驗(yàn)證文件原件統(tǒng)一由 QA 進(jìn)行歸檔管理，并將復(fù)印件發(fā)放給相關(guān)部門。當(dāng)部分資料內(nèi)容較多（如設(shè)備手冊、批記錄）不便于在驗(yàn)證文件中存檔管理時，可在驗(yàn)證報(bào)告中注明其存放地點(diǎn)或編碼、編號等。 驗(yàn)證文件的編號系統(tǒng) 確認(rèn)與驗(yàn)證文件系統(tǒng) 編號 類別 確認(rèn)與驗(yàn)證方案 確認(rèn)與驗(yàn)證報(bào)告 廠房設(shè)施及公用系統(tǒng)確認(rèn) TSQVP1000 TSQVR1000 設(shè)備確認(rèn) HnTSQVP2021 HnTSQVR2021 檢驗(yàn)儀器確認(rèn) TSQVP3000 TSQVR3000 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證 HnTSQVP4000 HnTSQVR4000 清潔驗(yàn)證 HnTSQVP5000 HnTSQVR5000 工藝驗(yàn)證 HnTSQVP6000 HnTSQVR6000 備注： Hn 為文件分類號，其中無 Hn 時 表示原料藥文件，有 Hn 時表示口服固體制劑， 01 表示片劑文件，02 時表示膠囊劑， 03 時表示顆粒劑。 附錄 年度定期驗(yàn)證計(jì)劃表 文件名稱： 驗(yàn)證主計(jì)劃管理規(guī)程 文件編號： SMPQV0002 版本號： 01 19/19 確認(rèn) /驗(yàn)證合格證書 【附 表】： RECPM000201 年度 定期驗(yàn)證計(jì)劃表 【相關(guān)文件】： SMPQV0001 確認(rèn)與驗(yàn)證管理規(guī)程