【正文】 合國家有關(guān)規(guī)定。八、用于加工處理活生物體的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。九、滅菌柜宜采用雙扉式，并具有對溫度、壓力、蒸汽自動監(jiān)控、記錄的裝置，其容積應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。十、禁止使用含有石棉的過濾器材及易脫落纖維的過濾器材。過濾器材質(zhì)不得吸附藥液中的組分或向溶液釋放異物而影響藥品質(zhì)量。十一、設(shè)備設(shè)計或選用應(yīng)考慮其性能能滿足生產(chǎn)工藝的有關(guān)要求。十二、用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗要求，有明顯的合格標(biāo)志。十三、選用設(shè)備宜從實用、先進、經(jīng)濟和方便維修保養(yǎng)、清潔等方面綜合考慮，切忌偏面追求先進和大而全，以至加大投資與維護費用的負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)在許多國產(chǎn)的制劑設(shè)備，其先進性可與進口設(shè)備媲美，但價格比進口設(shè)備便宜得多。進口設(shè)備維修，若要另買零配件，因路途遠(yuǎn)，手續(xù)麻煩，很費時日，且價格昂貴。在選用進口設(shè)備時，確需全面權(quán)衡?！〉诙?jié) 設(shè)備安裝與使用一、10，000級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級別區(qū)域。非無菌藥品生產(chǎn)使用的傳輸設(shè)備穿越不同潔凈室（區(qū)）時，應(yīng)有防止污染措施。二、與藥液接觸的管路及其配件應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝應(yīng)盡量減少連接處，密封墊宜采用硅橡膠，聚氟乙烯等材料，管道應(yīng)方便清洗和消毒。三、設(shè)備、管道的保溫層表面 必須平整、光滑、不得有顆粒性物質(zhì)脫落，不得用石棉材料，宜選用泡沫塑料、珍珠巖制品等，外加不生銹金屬外殼保護。四、傳動機械的安裝應(yīng)加避震、消聲裝置。動態(tài)測試時，潔凈室內(nèi)噪聲不得超過70Db。 五、當(dāng)設(shè)備安裝在跨越不同潔凈等級的房間或墻面時，除考慮固定外，還應(yīng)采取密封的隔斷裝置，以保證達到不同等級的潔凈要求。六、制劑潔凈室內(nèi)盡量采用無基礎(chǔ)，必須設(shè)置設(shè)備基礎(chǔ)的，可采用可移動式表面光潔的水磨石基礎(chǔ)塊，不影響樓面的光潔和易清潔。七、跟土建配合，合理考慮設(shè)備起吊，進場的運輸路線，門窗留孔要容納進場設(shè)備通過，必要時把間隔墻設(shè)計成可拆卸的輕質(zhì)墻。八、設(shè)備安裝應(yīng)按工藝流程順序排布，以方便操作，防止遺漏出差錯。九、設(shè)備配管及安裝要方便操作及操作安全。設(shè)備、管道上監(jiān)測指示的儀器、儀表的安裝，要方便觀察、使用。十、溶媒管道的垂直“U”形管底部需加排空管、閥。使用溶媒的設(shè)備、管道應(yīng)有排除靜電等防爆設(shè)施。十一、與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。十二、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯的標(biāo)志。十三、原料藥生產(chǎn)宜使用設(shè)備；密閉的設(shè)備、管道可以安置在室外。使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時，應(yīng)有避免污染措施。十四、原料藥生產(chǎn)中難以清潔的特定類型的設(shè)備可專用于特定的中間產(chǎn)品、原料藥的生產(chǎn)或儲存。十五、使用密閉系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產(chǎn)的制品可以在同一區(qū)域同時生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組DNA（脫氧核糖酸）產(chǎn)品。十六、各種滅活疫苗（包括重組DNA產(chǎn)品）、類毒素及細(xì)胞提取物，在其滅活或消毒后可以與其他無菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。但在一種制品分裝后，必須進行有效的清潔和消毒，清潔消毒效果應(yīng)定期驗證。十七、生產(chǎn)生物制品的管道系統(tǒng)、閥門和通氣過濾器應(yīng)便于清潔和滅菌，封閉性容器（如發(fā)酵罐）應(yīng)用蒸汽滅菌。十八、放射性藥品生產(chǎn)區(qū)出口處應(yīng)設(shè)置放射性劑量檢測設(shè)備。十九、運輸放射性藥品或核素的空容器，必須按國家有關(guān)規(guī)定進行包裝、劑量檢測并有記錄。二十、即時標(biāo)記放射性藥品應(yīng)配備專用運輸工具。二十一、凡生產(chǎn)、加工、包裝下列特殊藥品的設(shè)備必須專用：1. 青霉素類等高致敏性藥品； 2. b 內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品； 3. 避孕藥品； 4. 激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品應(yīng)避免與其他藥品使用同一設(shè)備。不可避免時，應(yīng)采用有 效的防護措施和必要的驗證；、包裝和儲存應(yīng)使用專用的、安全的設(shè)備，符合國家關(guān)于輻射防護的要求與規(guī)定；、使用某些特定活生物體階段，要求設(shè)備專用，并在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進行；。炭疽桿菌、內(nèi)毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。9．以人血、人血漿或動物臟器、組織為原料生產(chǎn)的制品。　第三節(jié) 設(shè)備管理從設(shè)備選型、采購（或設(shè)計、加工）、調(diào)試、驗證、運行使用、檢修、維護、保養(yǎng)、調(diào)撥，到鑒定、報廢的全過程管理稱為設(shè)備管理。設(shè)備管理必須建立健全相應(yīng)的設(shè)備管理制度和付諸實施的措施，以確保設(shè)備完好，符合生產(chǎn)、工藝衛(wèi)生要求、以最佳狀態(tài)運行，順利生產(chǎn)出安全、有效的藥品。設(shè)備管理的內(nèi)容與要求：一、藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有專職或兼職的設(shè)備管理部門，并負(fù)責(zé)設(shè)備的基礎(chǔ)管理工作、建立健全相應(yīng)的設(shè)備管理制度和組織實施。二、所有設(shè)備、儀器、儀表 、衡器必須登記造冊。固定資產(chǎn)設(shè)備必須建立臺賬、卡片。主要設(shè)備要逐臺建立檔案。檔案內(nèi)容包括：1. 設(shè)備名稱、型號、規(guī)格、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家； 2. 設(shè)備圖紙、說明書、易損件備品清單等技術(shù)資料、裝箱單、拆箱單。 3. 安裝位置、施工圖； 4. 檢修、維護、保養(yǎng)的內(nèi)容、周期和記錄、 5. 改進記錄； 6. 驗證記錄； 7. 事故記錄。 三、對所有管線，特別是隱蔽工程，應(yīng)繪制動力系統(tǒng)圖。所有管道應(yīng)根據(jù)管道內(nèi)物料涂統(tǒng)一色標(biāo)和物料流向標(biāo)志。四、制訂設(shè)備定期檢查、維修、保養(yǎng)（包括維修保養(yǎng)職責(zé)、檢查內(nèi)容、保養(yǎng)方法、計劃記錄等）與具體實施計劃。定期檢查是為及時發(fā)現(xiàn)設(shè)備將要發(fā)生故障和隱患。維修、保養(yǎng)是根據(jù)檢查的極時消除設(shè)備的故障、隱患，做到無滴漏跑冒，適時添加或更換轉(zhuǎn)動部件的潤滑劑，確保設(shè)備經(jīng)常處于完好狀態(tài)，延長設(shè)備使用壽命。五、對設(shè)備、儀器的使用，應(yīng)制訂標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）及安全注意事項，操作人員須經(jīng)培訓(xùn)、考核合格者可上崗操作，要做好設(shè)備運行記錄、交換班記錄。六、進入100級、10000級潔凈區(qū)內(nèi)維護設(shè)備的有關(guān)人員應(yīng)穿著該潔凈區(qū)規(guī)定的服裝，使用已經(jīng)消毒無菌的工具和設(shè)備。七、制訂設(shè)備清洗規(guī)程。明確洗滌方法和洗滌周期；明確關(guān)鍵設(shè)備的清洗驗證方法；記錄并保存清洗過程及清洗后檢查的有關(guān)數(shù)據(jù)。無菌設(shè)備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須保證無菌，并標(biāo)明滅菌日期，必要時進行微生學(xué)的驗證。經(jīng)滅菌的設(shè)備應(yīng)在三天內(nèi)使用；同一設(shè)備連續(xù)加工同一無菌產(chǎn)品，換批時要清洗滅菌，同一設(shè)備連續(xù)加工同一非無菌產(chǎn)品，除換批的常規(guī)衛(wèi)生處理外，應(yīng)定期按清洗規(guī)程全面清洗一次；可移動的設(shè)備宜移至清洗區(qū)清洗。需清洗的設(shè)備應(yīng)設(shè)清洗狀態(tài)標(biāo)志。八、制訂計量管理制度。對生產(chǎn)、檢驗用的儀器、儀表、容器、衡器等制訂校驗程序及規(guī)定，訂出定期校驗計劃，貼校驗合格證，做好校驗記錄并保存。九、關(guān)鍵設(shè)備如液體無菌過濾器、空氣過濾系統(tǒng)、滅菌設(shè)備、蒸鎦器等，應(yīng)經(jīng)驗證合格方可使用。驗證應(yīng)有記錄并保存。十、生產(chǎn)過程中應(yīng)避免使用易碎；易脫屑、易長霉器具；使用篩網(wǎng)時應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。十一、生產(chǎn)用模具的采購、驗收；保管、維護、發(fā)放及報廢應(yīng)制定相應(yīng)管理制度，設(shè)專人、專柜保管。十二、建立機械設(shè)備、設(shè)施、常用的備品、備件管理制度。十三、建立設(shè)備購置的開箱驗收規(guī)程。十四、建立設(shè)備事故管理制度、十五、建立設(shè)備調(diào)撥、報廢管理制度。十六、建立設(shè)備安裝、調(diào)試與驗收規(guī)程。第五章 滅 菌 滅菌是指用物理或化學(xué)方法將所有致病和非致病的微生物全部殺滅。滅菌法是指殺滅或除去所有微生物的繁殖體和芽孢或孢子的技術(shù)。微生物包括細(xì)菌、真菌、病毒等。微生物的種類不同、則滅菌的方法不同，滅菌效果也不同。細(xì)菌的芽孢具有較強的抗熱能力，因此滅菌效果，常以殺滅芽孢為準(zhǔn)。消毒是指殺滅物體上的微生物的繁殖體，不能保證殺死芽孢或孢子。滅菌與消毒在藥品生產(chǎn)過程中是極為重要的，它是藥品生產(chǎn)過程中一項重要的操作，也是保證藥品質(zhì)量的重要措施之一。滅菌涉及到廠房、設(shè)備、容器、潔具、工作服裝、原輔材料、成品、包裝材料、儀器等等的滅菌。無菌藥品特別是注射液、供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑等無菌制劑是直接進入人體血液循環(huán)系統(tǒng)而產(chǎn)生療效的藥品，所以對其質(zhì)量有特殊要求，它必須符合藥典無菌檢查的要求，為此，在生產(chǎn)過程中，要努力消除微生物的污染，殺滅藥品中的微生物，這就是滅菌要達到的目的。滅菌的方法基本上分為二大類：物理方法（干熱滅菌、濕熱滅菌、射線滅菌、濾過滅菌）和化學(xué)方法（氣體滅菌、藥液滅菌）。下面將分別介紹幾種常用的滅菌方法?！〉谝还?jié) 干熱滅菌法及其設(shè)備1. 干熱滅菌 干熱可用于能耐受較高溫度，卻不宜被蒸汽穿透，或者易被濕熱破壞的物品的滅菌。同時干熱也是制藥工業(yè)中用于除熱原的方法之一。由于在相同的溫度下，干熱對微生物的殺滅效果遠(yuǎn)低于飽和蒸汽，故干熱滅菌需要較高的溫度或較長的滅菌時間。評價干熱法滅菌的相對能力時，一般可采用相似于F0值的致死率單位和生物指示劑。F0值與濕熱滅菌系統(tǒng)驗證中使用的F0值是將時間與濕度條件的改變折算成170℃時的相當(dāng)時間，同時設(shè)定Z值為20℃即FH值。BP1993年版規(guī)定，僅以滅菌為最終日的干熱滅菌系統(tǒng)，必須保證其最小的FH值大于170℃60min。對于采用干熱存活概率法滅菌的系統(tǒng)，驗證結(jié)果應(yīng)能證明其滅菌過程保證對耐熱微生物的殺滅效果達到認(rèn)可的低存活概率，一般未被殺滅的概率為10－6，即滅菌物品經(jīng)過滅菌后殘存微生物污染的可能性為百萬分之一。對于采用干熱過度殺滅法滅菌系統(tǒng)的驗證結(jié)果，應(yīng)證明其滅菌過程保證對干熱呈高度耐受性的微生物產(chǎn)生大于12個log的遞減，取得低于10－12的微生物存活概率，即滅菌物品經(jīng)過滅菌后殘存的微生物污染可能性低于百萬分之一，同時在做過度殺滅法滅菌過程驗證時不需要做常規(guī)的帶菌量的估價。2. 干熱滅菌的主要設(shè)備 3. 干熱滅菌的主要設(shè)備有干熱滅菌柜、隧道滅菌系統(tǒng)。干熱滅菌設(shè)備一般由下列幾 個重要部分組成：1. 加熱器―――它是干熱滅菌設(shè)備的主要組成部分，對滅菌效果的好壞影響極大。加熱器故障是造成干熱滅菌設(shè)備滅菌效果下降的主要原因之一，其主要表現(xiàn)為升溫速度下降；影響熱分布；產(chǎn)生塵埃物質(zhì)。而造成加熱器故障的原因，主要是加熱器的長期使用或通過加熱器的空氣質(zhì)量較差所致。所以一般應(yīng)在滅菌器的加熱系統(tǒng)配置電流監(jiān)測器，以及時發(fā)現(xiàn)其故障。 2. 高效過濾器―――在干熱滅菌設(shè)備中，進風(fēng)應(yīng)通過高效過濾器；除去內(nèi)部空氣循環(huán)系統(tǒng)中產(chǎn)生的塵埃物質(zhì)需要高效過濾器；防止排風(fēng)倒流的污染也可裝高效過濾器。所以高效過濾器必須滿足干熱滅菌工藝用風(fēng)量的要求，并能承受相應(yīng)的風(fēng)壓。 3. 緩沖板、風(fēng)閥、氣流調(diào)節(jié)器或空氣檔板―――緩沖板或空氣檔板用于控制干熱滅菌器的空氣流量，多安裝于進風(fēng)或排風(fēng)風(fēng)管或加熱器附近，用于正壓控制的氣流調(diào)節(jié)器可以安裝排風(fēng)系統(tǒng)中的防止倒流風(fēng)污染的高效過濾器附近，通過控制排風(fēng)量控制正壓，也可以用氣流調(diào)節(jié)器控制進風(fēng)和排風(fēng)風(fēng)量以保持正壓。一般情況下，干熱滅菌器腔室內(nèi)的壓力略高于其相臨的非無菌區(qū)而略低于其相臨的無菌區(qū)。 4. 風(fēng)機―――對干熱滅菌器中的氣流循環(huán)影響很大，風(fēng)機的風(fēng)量應(yīng)該可以測量，并可 調(diào)整，必要時可以要求供應(yīng)商將此項要求增加到其設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)中，因為風(fēng)機風(fēng)量的測量指示值，可以為設(shè)備使用過程中檢查風(fēng)機狀態(tài)提供依據(jù)。5．傳送帶（僅適用于連續(xù)法）―――傳送帶的速度，在連續(xù)傳送干熱滅菌系統(tǒng)中是十分重要的滅菌效果影響因素。目前大多數(shù)干熱連續(xù)法滅菌系統(tǒng)中已設(shè)有傳送帶速度控制器，但較少有速度記錄裝置。由于傳送帶速度決定了物料經(jīng)過滅菌器時所接受的熱量，所以其速度記錄是證明滅菌器在控制狀態(tài)下運行的基本資料之一，生產(chǎn)工藝中亦有必要保存每次滅菌過程的傳送速度的記錄。同時干熱滅菌器的SOP，也應(yīng)明確規(guī)定各種滅菌過程傳送帶的運行速度范圍，此運行速度范圍應(yīng)是經(jīng)過驗證確定的。6．運行連鎖控制系統(tǒng)―――干熱滅菌器中連鎖控制系統(tǒng)設(shè)有：門連鎖控制系統(tǒng)；壓力傳感器；溫度傳感、控制、停止傳送帶運行的連鎖控制裝置等，以保證在任何情況下出現(xiàn)溫度低于設(shè)計要求時防止滅菌物品在低于滅菌溫度的情況下通過滅菌器。7. 溫度控制器及記錄儀―――在干熱滅菌系統(tǒng)中，溫度探測、傳感、控制、記錄系統(tǒng) 是整個滅菌過程控制的基礎(chǔ)，其控制系統(tǒng)必須能保證滅菌器腔室內(nèi)滅菌溫度可以保持在設(shè)定的滅菌溫度范圍內(nèi)，其記錄系統(tǒng)必須將溫度探測、傳感系統(tǒng)的溫度讀數(shù)準(zhǔn)確無誤地記錄清楚?！?. 濕熱滅菌法及其設(shè)備 1. 濕熱滅菌法 是在飽和蒸汽或沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法。由于蒸汽潛熱大，穿透力強，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，所以滅菌效率比干熱滅菌法高。這是注射劑生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法，它具有滅菌可靠，操作方便，易于控制和經(jīng)濟等優(yōu)點。影響濕熱滅菌的因素有：1. 細(xì)菌的種類與數(shù)量：不同細(xì)菌，同一細(xì)菌的不同發(fā)育階段對熱的抵抗力有所不同。 細(xì)菌數(shù)越少，滅菌時間越短。2. 藥物性質(zhì)與滅菌時間：一般來說，滅菌溫度越高滅菌時間越短。但考慮到藥物的穩(wěn) 定性，應(yīng)在達到有效滅菌的前題下可適當(dāng)降低滅菌溫度或縮短滅菌時間。3. 蒸汽的性質(zhì)：蒸汽有飽和蒸汽，濕飽和蒸汽和過熱蒸汽。飽和蒸汽熱含量較高，熱穿透力較大，因此滅菌效力高。濕飽和蒸汽帶有水分，熱含量較低，穿透力差，滅菌效力較低。過熱蒸汽溫度高于飽和蒸汽，但穿透力差，滅菌效率低。 4. 介質(zhì)的性質(zhì)：制劑中含有營養(yǎng)物質(zhì)，如糖類、蛋白質(zhì)等，增強細(xì)菌的抗熱性。細(xì)菌的生存能力也受介質(zhì)PH值的影響。一般中性環(huán)境耐熱性最大，堿性次之，酸性不利于細(xì)菌發(fā)育。 1. 濕熱滅菌法的主要設(shè)備 濕熱滅菌法的主要設(shè)備是滅菌釜，滅菌釜種類很多，性能差異也很大，但其基本結(jié)構(gòu)大同小異，所用的材質(zhì)為堅固的合金?，F(xiàn)在國內(nèi)很多企業(yè)使用的方型高壓滅菌釜，能密閉耐壓，有排氣口、安全閥、壓力和溫度指示裝置。帶有夾套的滅菌柜備有帶軌道的格車，分為若干格。滅菌柜頂部裝有壓力表二只，一只指示蒸汽夾套內(nèi)的壓力，另一只指示柜室內(nèi)的壓力，兩壓力表中間為溫度計。滅菌柜的上方還應(yīng)安裝排氣閥，以便開始通入加熱蒸汽時排除不凝性氣體。近年來，一些制藥企業(yè)已經(jīng)開始采用具有抽真空能力及F0控制的蒸汽滅菌釜，目前國內(nèi)使用的進口滅菌釜主要有二種：一種以蒸汽為滅菌介質(zhì)的旋轉(zhuǎn)式滅菌釜，如奧地利的HDRR009．20／IS，另一種以過熱水作介質(zhì)的噴淋式滅菌釜，如意大利FEDEGARI公司的FOW5－500。進口滅菌釜的主要優(yōu)點是批次量較大，溫度控制系統(tǒng)準(zhǔn)確度及精密較好，產(chǎn)品滅菌過程中受熱比較均勻。國產(chǎn)快速冷卻滅菌釜工作原理如下：滅菌釜的基本滅菌程序為：第三節(jié) 其他滅菌方法及消毒方法一、輻射滅菌法