【正文】 之峰值在0時至2時之間。根據(jù)男青年實驗資料，去甲腎上腺素之升壓反應曲線在3時為谷，6～9時為峰。12時又為谷，21時又有一個峰，以后又漸下降。因此，降血壓藥的用量早晨應較中午為多。但另一方面，清晨時因血容量最低，因而血壓也較低，故半衰期長的降血壓藥如胍乙啶在清晨時可能作用更強，甚至可引起體位性低血壓。激素類藥物的作用與內(nèi)源性激素的生理節(jié)律關(guān)系更密切。例如，內(nèi)源性ACTH和糖皮質(zhì)激素的分泌(fēnm236。)有晝夜節(jié)律，血濃度在午夜后最低，以后逐漸升高，到上午68時達到最高，以后又漸降，直至午夜后又達最低點。另一方面，下丘腦和腺垂體對血中靶腺激素的負反饋抑制作用的敏感性也有節(jié)律性變化：生理條件下ACTH與皮質(zhì)醇血濃度高時下丘腦和腺垂體對負反饋抑制的,第五十六頁，共六十五頁。,敏感性低，而此兩者生理血濃度低時則對負反饋抑制的敏感性高。因此，在用糖皮質(zhì)激素作替代療法時早晨多應用全日劑量的2／3，下午用全日劑量的1／3。而在必須長程使用糖皮質(zhì)激素治療時，則采用早晨一次給藥，或隔日早晨給藥一次的療法(隔日療法)，可以減輕對下丘腦—腺垂體—腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)的負反饋抑制所引起的不良反應后果。用實驗動物作藥物毒性試驗時，動物的生物節(jié)律也可影響實驗結(jié)果。例如，用大鼠作苯巴比妥的毒性試驗，在14時給動物190mg／kg，則動物全部死亡(sǐw225。ng)，而在23時至1時之間給同樣劑量，則動物全部存活。與此相反，煙堿對大鼠的毒性則以14時給藥為最小。有的藥物的毒性還有年節(jié)律現(xiàn)象；例如，對氧磷(E600)的毒性在6月份最大，9月份最小。時間(辰)節(jié)律對藥物毒性的影響目前尚未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)一的規(guī)律性。應該加強這方面的研究。,第五十七頁，共六十五頁。,3.連續(xù)用藥 有些藥物在連續(xù)用藥后能使機體(jītǐ)產(chǎn)生耐受性(tolerance)。這種后天性耐受性產(chǎn)生的機制有多種：或者是由于誘導藥酶而加速了藥物的滅活和消除；或者是由于受體的向下調(diào)節(jié)而減低了藥物反應；或者由于機體(jītǐ)調(diào)節(jié)機制發(fā)生了適應性變化。多數(shù)藥物連續(xù)用藥時是逐漸產(chǎn)生耐受性的，但也有少數(shù)藥物在連續(xù)用藥肘很快產(chǎn)生耐受，叫做快速耐受性。化學結(jié)構(gòu)類似的幾種藥物之間，或作用機制相同的幾種藥物之間，有時有交叉耐受現(xiàn)象。少數(shù)結(jié)構(gòu)完全不同的藥物之間，如乙醇和巴比妥，也能產(chǎn)生交叉耐受。臨床用藥時要盡量防止耐受性的產(chǎn)生。,第五十八頁，共六十五頁。,病原菌對抗菌藥物也能產(chǎn)生耐受性，此時抗菌藥物的療效降低甚至消失，通常稱為抗藥性(resistance)?？顾幮灾a(chǎn)生可能是病原菌接觸藥物后未被殺滅，反而導致基因突變；或者在胞質(zhì)體內(nèi)產(chǎn)生抗藥因子（R因子)，由此成為抗藥菌株；且能傳給子代。抗藥菌株感染(gǎnrǎn)是臨床的一個棘手的問題?？顾幘曛阅苻卓够蚰褪芸咕幍淖饔茫渖瘷C制有下列幾種可能：①細菌產(chǎn)生了能降解或滅活藥物的酶；②改變了對藥物的通透性，因而藥物不易進入菌體；③菌體結(jié)構(gòu)或其代謝途徑發(fā)生了改變，從而避開或繞過了藥物作用的環(huán)節(jié)使藥物不能發(fā)揮作用。因此，應用抗菌藥時必須選擇抗菌譜合適的藥物，且必須使用足量，用夠必要的療程，以求徹底消滅病原菌。切忌隨便應用，隨便停藥，以免產(chǎn)生抗藥菌株，貽害社會。寄生蟲也能產(chǎn)生抗藥性，應用抗寄生蟲病藥時也應注意。,第五十九頁，共六十五頁。,有些藥物，主要是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，連續(xù)應用后可使人體產(chǎn)生藥物依賴性(drug dependence)。典型的例子是阿片類藥，可卡因，大麻等，以及某些精神藥品。藥物依賴性又可分為身體依賴（physical dependence)和精神依賴性(psychic dependence)，前者過去稱為成癮(addidtion)，不僅有強迫性的要求繼續(xù)用藥，以滿足其特殊的欣快效應的行為，而且在停止用藥時會出現(xiàn)特有的戒斷綜合征，使用藥者極感痛苦，甚至危及生命。后者則用藥者有強烈的連續(xù)用藥欲望，和強迫性的用藥行為，但停止用藥時一般沒有戒斷綜合征。藥物依賴性是藥物濫用(drug abuse)的重要原因。還須指出，人體對某些藥物產(chǎn)生依賴性時可能并不對之產(chǎn)生耐受性，或者，只對藥物的某些作用產(chǎn)生耐受，而對其他(q237。tā)作用則否。對于可能產(chǎn)生依賴性和濫用的藥物必須控制和慎用，以免造成藥物濫用及相關(guān)的社會問題。,第六十頁，共六十五頁。,4．聯(lián)合用藥和藥物的相互作用 聯(lián)合用藥的目的有二：①利用幾種藥物的協(xié)同作用以增強治療效果，有時也可因數(shù)藥協(xié)同而可以適當減少各藥的用量以減輕各自的不良反應；②利用各藥間某些作用的相互拮抗(ji233。 k224。nɡ)以糾正某些副作用。但是，如果聯(lián)合用藥不當，也可能因聯(lián)用各藥在藥效學和藥動學兩方面的相互作用而產(chǎn)生不良后果。關(guān)于這一問題本書第14章有詳細論述。,第六十一頁，共六十五頁。,5.吸煙、嗜酒與環(huán)境污染問題 吸煙能誘導藥物代謝酶，加速某些藥物的代謝消除，因而吸煙者對這些藥物有較高的耐受能力，所以在新藥臨床試驗或藥代動力學研究時須挑選不吸煙者作受試者。嗜酒者用藥時也須考慮乙醇本身的藥理作用和乙醇對藥代動力學的影響(yǐngxiǎng)。例如，乙醇有中樞抑制、血管舒張等作用，高濃度(大量飲酒)時還可使血鉀降低，血糖降低，在應用相關(guān)藥物時須加注意。乙醇還可因影響(yǐngxiǎng)藥酶(急性大量飲酒時抑制，慢性嗜酒者誘導)而干擾藥物作用。此外，環(huán)境空氣污染中的含鉛微粒、有機溶劑等也能影響(yǐngxiǎng)藥物作用。當然，這一類物質(zhì)的影響(yǐngxiǎng)因接觸的時間、劑量以及方式等而有不同，不可一概而論。但在一定場合也應適當予以考慮。,第六十二頁，共六十五頁。,第4節(jié) 合理(h233。lǐ)用藥的原則,臨床用藥千變?nèi)f化。但是，要做到合理用藥還是有共同的原則可以遵循。一般說來，合理用藥應考慮如下幾點： 1.確定診斷，明確用藥目的 2.制訂(zh236。d236。ng)詳細的用藥方案 3.及時完善用藥方案 4.少而精和個體化,第六十三頁，共六十五頁。,藥物的相互作用更為復雜，既可能提高療效，對病人有利，也可能增加藥物的不良反應，對病人造成損害。不同病人可因其病情不同對藥物作用的敏感性也不同，這就使情況更為復雜。因此，用藥方案要強調(diào)個體化。除去(ch q249。)經(jīng)過深思熟慮認為必要的聯(lián)合用藥外，原則上應抱“可用可不用的藥物盡量不用”的態(tài)度，爭取能用最少的藥物達到預期的目的。這里所說的“少用藥”并非考慮節(jié)約或經(jīng)濟問題，主要的是要盡量減少藥物對機體功能的不必要的干預和影響。,第六十四頁，共六十五頁。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),第4章 臨床用藥中的藥效學問題。有些配體的內(nèi)在活性很小，當沒有別的、強大的受體激動藥存在時，這種配體與受體結(jié)合(ji233。h233。)可激發(fā)弱的生理效應，起激動藥作用。通常情況下，受體激動藥的濃度增高時，受體的數(shù)目會適度減少，這叫做向下調(diào)節(jié)(下調(diào)，down regulation)。例如，哮喘病人支氣管平滑肌上的B受體數(shù)目減少，而且與腺苷酸環(huán)化酶的偶聯(lián)有缺陷，而a受體的功能相對明顯，因而導致支氣管收縮,第六十五頁，共六十五頁。