【正文】 基因型分布，有利于針對不同基因型人群采取不同的低脂肪或低膽固醇膳食干預計劃，尤其發(fā)現(xiàn)APOE4攜帶者將助于通過膳食預防和控制心腦血管疾病發(fā)病率。,第五十頁，共六十三頁。,四、營養(yǎng)素與基因相互作用在 疾病發(fā)生(fāshēng)中的作用,第五十一頁，共六十三頁。,遠在古代時期，國內(nèi)外的哲學家和醫(yī)學家就認識到遺傳因素和環(huán)境相互作用，共同影響著人類的健康和疾病的發(fā)生，其中營養(yǎng)素作為環(huán)境中的重要因素之一，它與遺傳因素—基因相互作用導致疾病的證據(jù)，不僅可從整個人類社會進化過程中，遺傳因素進化落后于營養(yǎng)因素變化的矛盾(m225。od249。n)中找到一些蛛絲馬跡，還可從現(xiàn)代分子遺傳學、分子流行病學和分子營養(yǎng)學中找到一些線索。,第五十二頁，共六十三頁。,(一)營養(yǎng)因素變化與遺傳因素進化(j236。nhu224。)之間的矛盾 在原始社會，人類主要靠采集、打獵、捕魚為生，經(jīng)常是饑一頓，飽一頓，在當時這種營養(yǎng)條件作用下，人類的遺傳因素做了適應性變化，即產(chǎn)生了所謂“節(jié)約基因型”，即在食物或能量供應充足的情況下，能最大限度地貯存能量，供缺少食物時使用，以便維持生存。應當說，遺傳因素的改變是為了適應當時的營養(yǎng)條件，從而使人類適應當時的環(huán)境。,第五十三頁，共六十三頁。,隨著人類社會的進步，食物逐漸豐富起來，這些“節(jié)約基因型”顯然不再有用了，在充足能量和營養(yǎng)作用下，這些基因應該逐漸失活、變異或“關閉(guānb236。)”。大多數(shù)人適應了營養(yǎng)這種變化，這些基因不再起作用了；而仍有一部分這些基因并沒有“關閉(guānb236。)”，仍在起作用，暴露于食物充足的情況下，這些“節(jié)約基因”仍在大量貯存能量，從而導致人類肥胖、糖尿病、心腦血管疾病和高血壓。這部分現(xiàn)在仍攜帶有“節(jié)約基因型”的人群對高脂肪、高能量特別易感，是易感人群。,第五十四頁，共六十三頁。,大約在舊石器時代晚期(即4萬年以前)，人類的基因型就已確定下來，而且這種基因型的確定是適應了當時的營養(yǎng)狀況的。當時的營養(yǎng)狀況與現(xiàn)代社會(尤其是西方社會)相比，攝入了較高的蛋白質(zhì)、鈣、鉀和抗壞血酸，而鈉攝入量較低。而現(xiàn)代社會的膳食結構發(fā)生了幾個重要變化，其特征是：(1)能量攝入增加而消耗減少；(2)飽和脂肪、ω6脂肪酸和反式脂肪酸攝入增加，而ω3脂肪酸攝入減少；(3)復雜碳水化合物(主要是寡糖)和膳食纖維攝入減少。現(xiàn)代社會膳食中ω6脂肪酸/ω3脂肪酸的比例是20:1～14:1，而不是(b249。 shi)對人體健康有益的1:1。,第五十五頁，共六十三頁。,在過去的1萬年里，即從農(nóng)業(yè)革命開始以來，人類的膳食結構發(fā)生了巨大變化，而人類的基因卻沒有變化或變化甚微。人類基因組自發(fā)突變的頻率為0.5%/百萬年，因此在過去的1萬年里，人類的基因只發(fā)生了很小的變化，大約為0.005%。事實上，我們今天(jīntiān)所攜帶的基因與4萬年前舊石器時代晚期我們祖先所攜帶的基因幾乎一樣。營養(yǎng)因素變化快，而遺傳因素變化慢，因此從遺傳學角度講，人類目前的基因型已不能適應目前的營養(yǎng)條件，膳食結構的快速變化(尤其是在過去的150年里)必然會導致一些慢性疾病，如動脈粥樣硬化、高血壓、肥胖、糖尿病和一些癌癥(乳腺癌、結腸癌、前列腺癌)的發(fā)病率升高。,第五十六頁，共六十三頁。,(二)營養(yǎng)素與基因相互作用的模式及在疾病發(fā)生中的作用 雖然許多疾病，主要包括先天性代謝缺陷和慢性疾病的發(fā)生是由營養(yǎng)素(當然還包括其它環(huán)境因素)與基因相互作用的結果，但二者相互作用的方式不同(b249。 t243。nɡ)，在疾病發(fā)生中所起的作用亦不相同。有人將營養(yǎng)素、基因和疾病三者的關系用5種模型進行了描述(見圖)。,第五十七頁，共六十三頁。,圖 環(huán)境因素與基因(jīyīn)相互作用的五種模式,第五十八頁，共六十三頁。,模型A描述的情況是，基因型決定了某種營養(yǎng)素是危險因素，然后該種營養(yǎng)素才導致疾病；在模型B中，營養(yǎng)素可直接導致疾病，基因型不直接導致疾病，但可在營養(yǎng)素導致疾病過程中起促進或加重作用；在模型C中，基因型可直接導致疾病，營養(yǎng)素不直接導致疾病，但可在基因型導致疾病過程中起促進或加重作用；在模型D中，營養(yǎng)素與基因型相互作用，共同導致疾病，而且二者均是導致疾病危險性升高(shēnɡ ɡāo)所必需的；而模型E中，營養(yǎng)素和基因型均可單獨影響疾病的危險性，若二者同時存在，可明顯增加疾病危險性(與單一因素存在相比)。,第五十九頁，共六十三頁。,這些模型可使我們更好地理解營養(yǎng)素與基因在疾病發(fā)生中的作用。例如苯丙酮尿癥是符合模型A的典型例子?；加性摬〉膫€體，體內(nèi)編碼苯丙氨酸羥化酶的基因突變，導致該酶缺乏，不能將苯丙氨酸代謝為酪氨酸，從而造成苯丙氨酸在體內(nèi)堆積，進而引起疾病。因此該酶的基因突變決定了苯丙氨酸是危險因素(yīn s249。)，苯丙氨酸可直接導致疾病。符合模型D的例子是葡萄糖6磷酸1脫氫酶缺乏所導致的疾病。該酶缺乏時，如果不吃蠶豆，不會發(fā)生溶血性貧血；該酶不缺乏時，即使吃了蠶豆，也不會發(fā)生溶血性貧血；只有該酶缺乏，而且還吃了蠶豆的個體才會發(fā)生嚴重的溶血性貧血。,第六十頁，共六十三頁。,在單基因突變所導致的先天性代謝缺陷(亦稱單基因疾病)過程中，營養(yǎng)素與基因相互作用的方式及分子機理已經(jīng)非常清楚，并且是營養(yǎng)素與基因相互作用導致疾病的最典型例子。而在許多多基因疾病如肥胖、糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松、冠心病等發(fā)病過程中，雖然已發(fā)現(xiàn)是營養(yǎng)素與基因相互作用的結果，但由于還沒有真正發(fā)現(xiàn)與這些疾病有關的主要基因，因此營養(yǎng)素與基因相互作用的機理還不十分清楚。以肥胖為例，許多研究已經(jīng)證實，高脂肪膳食是引起肥胖的主要營養(yǎng)因素；但高脂膳食引起的肥胖有家族傾向；另外，在高脂膳食誘導肥胖的過程中，總有易于發(fā)生肥胖或發(fā)生肥胖抵抗(dǐk224。ng)的現(xiàn)象存在，這說明在高脂肪膳食引起肥胖的過程當中，有遺傳因素的存在，遺傳因素決定了這種差異。,第六十一頁，共六十三頁。,因此，在肥胖發(fā)生過程中脂肪與基因相互作用的方式應符合模型D，即二者共同導致肥胖危險性增加，但營養(yǎng)素與基因之間如何(rh233。)相互作用導致肥胖的分子機理尚不十分清楚。雖然已發(fā)現(xiàn)了與肥胖有關的基因有20多個，包括瘦素基因、解偶聯(lián)蛋白基因、神經(jīng)肽Y基因、刺蛋白基因、葡萄糖轉運子基因、βββ3腎上腺能受體基因等，但它們與營養(yǎng)素相互作用導致肥胖的證據(jù)不足，這些基因的多態(tài)性與肥胖的關系還不清楚。但發(fā)現(xiàn)了這些與肥胖有關的基因畢竟是令人鼓舞的，因為它標志著包括肥胖在內(nèi)的慢性疾病的研究已進入到分子生物學時代。隨著人類基因組、食物基因組計劃完成之后，必將加快這些慢性病的發(fā)病分子機理的研究步伐，并為最終利用分子營養(yǎng)學理論預防和控制慢性疾病的發(fā)生提供重要科學依據(jù)。,第六十二頁，共六十三頁。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結,營養(yǎng)相關疾病的分子營養(yǎng)學基礎。目前研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR基因的第677位的堿基發(fā)生了由C→T的突變(tūbi224。n)，從而產(chǎn)生了該基因的三種等位基因多態(tài)性，即C/C，C/T和T/T三種基因型。對攜帶有C/C、C/T和T/T基因型的不同人群血中葉酸和同型半胱氨酸水平進行比較，可發(fā)現(xiàn)攜帶C/C基因型者血中葉酸水平最高，同型半胱氨酸水平最低,第六十三頁，共六十三頁。,