【正文】 基因型分布，有利于針對(duì)不同基因型人群采取不同的低脂肪或低膽固醇膳食干預(yù)計(jì)劃，尤其發(fā)現(xiàn)APOE4攜帶者將助于通過(guò)膳食預(yù)防和控制心腦血管疾病發(fā)病率。,第五十頁(yè)，共六十三頁(yè)。,四、營(yíng)養(yǎng)素與基因相互作用在 疾病發(fā)生(fāshēng)中的作用,第五十一頁(yè)，共六十三頁(yè)。,遠(yuǎn)在古代時(shí)期，國(guó)內(nèi)外的哲學(xué)家和醫(yī)學(xué)家就認(rèn)識(shí)到遺傳因素和環(huán)境相互作用，共同影響著人類(lèi)的健康和疾病的發(fā)生，其中營(yíng)養(yǎng)素作為環(huán)境中的重要因素之一，它與遺傳因素—基因相互作用導(dǎo)致疾病的證據(jù)，不僅可從整個(gè)人類(lèi)社會(huì)進(jìn)化過(guò)程中，遺傳因素進(jìn)化落后于營(yíng)養(yǎng)因素變化的矛盾(m225。od249。n)中找到一些蛛絲馬跡，還可從現(xiàn)代分子遺傳學(xué)、分子流行病學(xué)和分子營(yíng)養(yǎng)學(xué)中找到一些線索。,第五十二頁(yè)，共六十三頁(yè)。,(一)營(yíng)養(yǎng)因素變化與遺傳因素進(jìn)化(j236。nhu224。)之間的矛盾 在原始社會(huì)，人類(lèi)主要靠采集、打獵、捕魚(yú)為生，經(jīng)常是饑一頓，飽一頓，在當(dāng)時(shí)這種營(yíng)養(yǎng)條件作用下，人類(lèi)的遺傳因素做了適應(yīng)性變化，即產(chǎn)生了所謂“節(jié)約基因型”，即在食物或能量供應(yīng)充足的情況下，能最大限度地貯存能量，供缺少食物時(shí)使用，以便維持生存。應(yīng)當(dāng)說(shuō)，遺傳因素的改變是為了適應(yīng)當(dāng)時(shí)的營(yíng)養(yǎng)條件，從而使人類(lèi)適應(yīng)當(dāng)時(shí)的環(huán)境。,第五十三頁(yè)，共六十三頁(yè)。,隨著人類(lèi)社會(huì)的進(jìn)步，食物逐漸豐富起來(lái)，這些“節(jié)約基因型”顯然不再有用了，在充足能量和營(yíng)養(yǎng)作用下，這些基因應(yīng)該逐漸失活、變異或“關(guān)閉(guānb236。)”。大多數(shù)人適應(yīng)了營(yíng)養(yǎng)這種變化，這些基因不再起作用了；而仍有一部分這些基因并沒(méi)有“關(guān)閉(guānb236。)”，仍在起作用，暴露于食物充足的情況下，這些“節(jié)約基因”仍在大量貯存能量，從而導(dǎo)致人類(lèi)肥胖、糖尿病、心腦血管疾病和高血壓。這部分現(xiàn)在仍攜帶有“節(jié)約基因型”的人群對(duì)高脂肪、高能量特別易感，是易感人群。,第五十四頁(yè)，共六十三頁(yè)。,大約在舊石器時(shí)代晚期(即4萬(wàn)年以前)，人類(lèi)的基因型就已確定下來(lái)，而且這種基因型的確定是適應(yīng)了當(dāng)時(shí)的營(yíng)養(yǎng)狀況的。當(dāng)時(shí)的營(yíng)養(yǎng)狀況與現(xiàn)代社會(huì)(尤其是西方社會(huì))相比，攝入了較高的蛋白質(zhì)、鈣、鉀和抗壞血酸，而鈉攝入量較低。而現(xiàn)代社會(huì)的膳食結(jié)構(gòu)發(fā)生了幾個(gè)重要變化，其特征是：(1)能量攝入增加而消耗減少；(2)飽和脂肪、ω6脂肪酸和反式脂肪酸攝入增加，而ω3脂肪酸攝入減少；(3)復(fù)雜碳水化合物(主要是寡糖)和膳食纖維攝入減少?，F(xiàn)代社會(huì)膳食中ω6脂肪酸/ω3脂肪酸的比例是20:1～14:1，而不是(b249。 shi)對(duì)人體健康有益的1:1。,第五十五頁(yè)，共六十三頁(yè)。,在過(guò)去的1萬(wàn)年里，即從農(nóng)業(yè)革命開(kāi)始以來(lái)，人類(lèi)的膳食結(jié)構(gòu)發(fā)生了巨大變化，而人類(lèi)的基因卻沒(méi)有變化或變化甚微。人類(lèi)基因組自發(fā)突變的頻率為0.5%/百萬(wàn)年，因此在過(guò)去的1萬(wàn)年里，人類(lèi)的基因只發(fā)生了很小的變化，大約為0.005%。事實(shí)上，我們今天(jīntiān)所攜帶的基因與4萬(wàn)年前舊石器時(shí)代晚期我們祖先所攜帶的基因幾乎一樣。營(yíng)養(yǎng)因素變化快，而遺傳因素變化慢，因此從遺傳學(xué)角度講，人類(lèi)目前的基因型已不能適應(yīng)目前的營(yíng)養(yǎng)條件，膳食結(jié)構(gòu)的快速變化(尤其是在過(guò)去的150年里)必然會(huì)導(dǎo)致一些慢性疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、肥胖、糖尿病和一些癌癥(乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌)的發(fā)病率升高。,第五十六頁(yè)，共六十三頁(yè)。,(二)營(yíng)養(yǎng)素與基因相互作用的模式及在疾病發(fā)生中的作用 雖然許多疾病，主要包括先天性代謝缺陷和慢性疾病的發(fā)生是由營(yíng)養(yǎng)素(當(dāng)然還包括其它環(huán)境因素)與基因相互作用的結(jié)果，但二者相互作用的方式不同(b249。 t243。nɡ)，在疾病發(fā)生中所起的作用亦不相同。有人將營(yíng)養(yǎng)素、基因和疾病三者的關(guān)系用5種模型進(jìn)行了描述(見(jiàn)圖)。,第五十七頁(yè)，共六十三頁(yè)。,圖 環(huán)境因素與基因(jīyīn)相互作用的五種模式,第五十八頁(yè)，共六十三頁(yè)。,模型A描述的情況是，基因型決定了某種營(yíng)養(yǎng)素是危險(xiǎn)因素，然后該種營(yíng)養(yǎng)素才導(dǎo)致疾病；在模型B中，營(yíng)養(yǎng)素可直接導(dǎo)致疾病，基因型不直接導(dǎo)致疾病，但可在營(yíng)養(yǎng)素導(dǎo)致疾病過(guò)程中起促進(jìn)或加重作用；在模型C中，基因型可直接導(dǎo)致疾病，營(yíng)養(yǎng)素不直接導(dǎo)致疾病，但可在基因型導(dǎo)致疾病過(guò)程中起促進(jìn)或加重作用；在模型D中，營(yíng)養(yǎng)素與基因型相互作用，共同導(dǎo)致疾病，而且二者均是導(dǎo)致疾病危險(xiǎn)性升高(shēnɡ ɡāo)所必需的；而模型E中，營(yíng)養(yǎng)素和基因型均可單獨(dú)影響疾病的危險(xiǎn)性，若二者同時(shí)存在，可明顯增加疾病危險(xiǎn)性(與單一因素存在相比)。,第五十九頁(yè)，共六十三頁(yè)。,這些模型可使我們更好地理解營(yíng)養(yǎng)素與基因在疾病發(fā)生中的作用。例如苯丙酮尿癥是符合模型A的典型例子。患有該病的個(gè)體，體內(nèi)編碼苯丙氨酸羥化酶的基因突變，導(dǎo)致該酶缺乏，不能將苯丙氨酸代謝為酪氨酸，從而造成苯丙氨酸在體內(nèi)堆積，進(jìn)而引起疾病。因此該酶的基因突變決定了苯丙氨酸是危險(xiǎn)因素(yīn s249。)，苯丙氨酸可直接導(dǎo)致疾病。符合模型D的例子是葡萄糖6磷酸1脫氫酶缺乏所導(dǎo)致的疾病。該酶缺乏時(shí)，如果不吃蠶豆，不會(huì)發(fā)生溶血性貧血；該酶不缺乏時(shí)，即使吃了蠶豆，也不會(huì)發(fā)生溶血性貧血；只有該酶缺乏，而且還吃了蠶豆的個(gè)體才會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的溶血性貧血。,第六十頁(yè)，共六十三頁(yè)。,在單基因突變所導(dǎo)致的先天性代謝缺陷(亦稱(chēng)單基因疾病)過(guò)程中，營(yíng)養(yǎng)素與基因相互作用的方式及分子機(jī)理已經(jīng)非常清楚，并且是營(yíng)養(yǎng)素與基因相互作用導(dǎo)致疾病的最典型例子。而在許多多基因疾病如肥胖、糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松、冠心病等發(fā)病過(guò)程中，雖然已發(fā)現(xiàn)是營(yíng)養(yǎng)素與基因相互作用的結(jié)果，但由于還沒(méi)有真正發(fā)現(xiàn)與這些疾病有關(guān)的主要基因，因此營(yíng)養(yǎng)素與基因相互作用的機(jī)理還不十分清楚。以肥胖為例，許多研究已經(jīng)證實(shí)，高脂肪膳食是引起肥胖的主要營(yíng)養(yǎng)因素；但高脂膳食引起的肥胖有家族傾向；另外，在高脂膳食誘導(dǎo)肥胖的過(guò)程中，總有易于發(fā)生肥胖或發(fā)生肥胖抵抗(dǐk224。ng)的現(xiàn)象存在，這說(shuō)明在高脂肪膳食引起肥胖的過(guò)程當(dāng)中，有遺傳因素的存在，遺傳因素決定了這種差異。,第六十一頁(yè)，共六十三頁(yè)。,因此，在肥胖發(fā)生過(guò)程中脂肪與基因相互作用的方式應(yīng)符合模型D，即二者共同導(dǎo)致肥胖危險(xiǎn)性增加，但營(yíng)養(yǎng)素與基因之間如何(rh233。)相互作用導(dǎo)致肥胖的分子機(jī)理尚不十分清楚。雖然已發(fā)現(xiàn)了與肥胖有關(guān)的基因有20多個(gè)，包括瘦素基因、解偶聯(lián)蛋白基因、神經(jīng)肽Y基因、刺蛋白基因、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子基因、βββ3腎上腺能受體基因等，但它們與營(yíng)養(yǎng)素相互作用導(dǎo)致肥胖的證據(jù)不足，這些基因的多態(tài)性與肥胖的關(guān)系還不清楚。但發(fā)現(xiàn)了這些與肥胖有關(guān)的基因畢竟是令人鼓舞的，因?yàn)樗鼧?biāo)志著包括肥胖在內(nèi)的慢性疾病的研究已進(jìn)入到分子生物學(xué)時(shí)代。隨著人類(lèi)基因組、食物基因組計(jì)劃完成之后，必將加快這些慢性病的發(fā)病分子機(jī)理的研究步伐，并為最終利用分子營(yíng)養(yǎng)學(xué)理論預(yù)防和控制慢性疾病的發(fā)生提供重要科學(xué)依據(jù)。,第六十二頁(yè)，共六十三頁(yè)。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),營(yíng)養(yǎng)相關(guān)疾病的分子營(yíng)養(yǎng)學(xué)基礎(chǔ)。目前研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR基因的第677位的堿基發(fā)生了由C→T的突變(tūbi224。n)，從而產(chǎn)生了該基因的三種等位基因多態(tài)性，即C/C，C/T和T/T三種基因型。對(duì)攜帶有C/C、C/T和T/T基因型的不同人群血中葉酸和同型半胱氨酸水平進(jìn)行比較，可發(fā)現(xiàn)攜帶C/C基因型者血中葉酸水平最高，同型半胱氨酸水平最低,第六十三頁(yè)，共六十三頁(yè)。,