【正文】 比較 即往雜質(zhì)分析(fēnxī)的研究經(jīng)驗 方法的優(yōu)化和調(diào)整 多種方法的相互比較、相互補充,15,第八十三頁，共一百零五頁。,84,進行充分的方法驗證：定量試驗和限度試驗 定量試驗關(guān)注準確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性 限度試驗關(guān)注專屬性、檢測限、耐用性 路徑〔專屬性研究〕： 原料藥合成中間體、粗品等的別離度考察 原料藥或制劑的破壞試驗 雜質(zhì)參加試驗〔可以(kěyǐ)得到雜質(zhì)〕 和藥典方法或經(jīng)論證的其他方法進行比較 峰純度檢查〔二極管陣列檢測、質(zhì)譜檢測〕,16,第八十四頁，共一百零五頁。,85,確定雜質(zhì)(z225。zh236。)限度：核心是雜質(zhì)(z225。zh236。)的平安性 相關(guān)技術(shù)指導原那么的要求〔決策樹〕 被仿制藥的質(zhì)量標準、雜質(zhì)種類和水平 論證雜質(zhì)平安性的相關(guān)文獻資料 路徑：仿制藥和被仿制藥的雜質(zhì)比照研究 被仿制藥質(zhì)量標準的限度要求 文獻資料的分析 雜質(zhì)平安性研究,17,第八十五頁，共一百零五頁。,86,擬定標準：HPLC－自身對照法，C18柱，甲醇－水〔10：90〕，250nm 歐洲藥典(y224。odiǎn)：〔1〕雜質(zhì)A，205nm；〔2〕雜質(zhì)B，215nm；〔3〕雜質(zhì)C和其他雜質(zhì)，210nm 應注意分析兩種方法的優(yōu)缺點 應注意驗證所用方法是否可以有效檢出雜質(zhì)A、B、C、E以及其他可能存在的工藝雜質(zhì),奧沙利鉑,50,第八十六頁，共一百零五頁。,87,? 關(guān)于藥學比照研究的幾點要求 比照研究用對照品的選擇原那么： 〔1〕首選原研企業(yè)產(chǎn)品； 〔2〕如無法獲得原研產(chǎn)品，可采用ICH成員國上市產(chǎn)品； 〔3〕其他情況下，應在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進行深入的比照研究，所申報產(chǎn)品的質(zhì)量應能到達其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。 〔4〕在充分考慮立題合理性的前提下，應按照新藥(xīn y224。o)研究的技術(shù)要求進行相應的研究。,第八十七頁，共一百零五頁。,88,3.2.P.7 穩(wěn)定性 3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié) —樣品情況/考察(kǎoch225。)條件/考察(kǎoch225。)指標/考察(kǎoch225。)結(jié)果 —對變化趨勢進行分析 —提出貯存條件/有效期 〔1〕試驗樣品,第八十八頁，共一百零五頁。,89,3.2.P.7 穩(wěn)定性 3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié) 〔2〕研究內(nèi)容 影響(yǐngxiǎng)因素試驗 光、熱、濕 其他 對酸、堿、氧化和金屬離子敏感性？ 加速試驗 〔中間條件試驗〕 長期試驗 建議同時30177。2℃/65177。5%RH 其他試驗 根據(jù)樣品特點進行的相關(guān)研究,第八十九頁，共一百零五頁。,90,3.2.P.7 穩(wěn)定性 3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié) 〔2〕研究內(nèi)容 ? 低溫凍融試驗 ? 注射劑進行的容器密封性試驗 ? 使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究〔配伍穩(wěn)定性、多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性、制劑與用藥器具(q236。j249。)的相容性試驗等〕 〔3〕研究結(jié)論 明確內(nèi)包材、貯藏條件注、有效期、對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示,第九十頁，共一百零五頁。,91,3.2.P.7 穩(wěn)定性 3.2.P.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察(kǎoch225。)，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察(kǎoch225。) 后續(xù)穩(wěn)定性研究方案 〔重要！〕 3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總 表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果/圖譜,第九十一頁，共一百零五頁。,92,凍融試驗/熱循環(huán)試驗 溫度變化可能引起物相別離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品，需要考察運輸或使用過程中由于溫度變化可能對質(zhì)量造成(z224。o ch233。nɡ)的影響 溫度變化范圍在冰點以上的藥品，試驗應包括三次循環(huán)，每次循環(huán)在2~8℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天 可能暴露于冰點以下的藥品，試驗應包括三次循環(huán)，每次循環(huán)在10~20℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天,第九十二頁，共一百零五頁。,93,配伍穩(wěn)定性試驗 對于需要溶解或者稀釋后使用的注射液、粉針劑等，按照臨床使用方法配制成溶液/混懸液，考察該溶液/混懸液在一定時間內(nèi)的穩(wěn)定性，以確定配制后的貯存(zh249。cn)條件、使用時間 對臨床擬配伍使用的溶液均應考察 考察時間應涵蓋預定的臨床使用時間 考察指標應與產(chǎn)品的特點相適應,59,第九十三頁，共一百零五頁。,94,第九十四頁，共一百零五頁。,95,關(guān)于(guāny)氣候帶,長期試驗的一般(yībān)條件是根據(jù)國際氣候帶制定。,①記錄(j236。l249。)溫度；②平均熱力學溫度,第九十五頁，共一百零五頁。,96,2003年2月，ICH/WHO發(fā)布Regulator’s Bulletin 調(diào)整后的氣候帶Ⅳ作為穩(wěn)定性試驗測定條件的穩(wěn)定性研究結(jié)果可適用于四個氣候帶 ： 氣候帶Ⅳ 30℃〔177。2℃〕/65%〔177。5%〕RH 我國氣候情況(q237。ngku224。ng)較為復雜,盡可能考慮到上市產(chǎn)品所處的不同環(huán)境，以保證在某些條件下，如高濕高熱、枯燥地區(qū)、寒冷地區(qū)的產(chǎn)品穩(wěn)定性。 30℃〔177。2℃〕/65%〔177。5%〕RH,第九十六頁，共一百零五頁。,97,穩(wěn)定性研究的結(jié)果(jiē guǒ)評價 仿制藥的貯藏條件、有效期確定 原那么上仿制藥的穩(wěn)定性應不低于已上市同品種，例如需要采用更加苛刻的貯藏條件，或在上市產(chǎn)品有效期范圍內(nèi)研制產(chǎn)品的質(zhì)量已不符合規(guī)定等。 如果仿制藥的穩(wěn)定性低于上市品種，不應直接調(diào)整貯藏條件或有效期，而應考慮通過優(yōu)化處方工藝、提高原/輔料質(zhì)量等提高仿制藥的穩(wěn)定性。,第九十七頁，共一百零五頁。,98,——原料藥、制劑及生物等效性 ——對于選用CTD格式提交申報資料的申請人，除按照(224。nzh224。o)“CTD格式申報資料提交要求〞整理、提交藥學局部的研究資料和圖譜外，還應基于申報資料填寫本表，并提交電子版。 本表中的信息是基于申報資料的抽提，各項內(nèi)容和數(shù)據(jù)應與申報資料保持一致，并在各項下注明所對應的申報資料的工程及頁碼。本表的格式、目錄及工程編號不能改變。,CTD格式(g233。 shi)主要研究信息匯總表,第九十八頁，共一百零五頁。,99,阿卡波糖 關(guān)鍵工藝研究及過程控制(k242。ngzh236。) 工藝驗證 有關(guān)物質(zhì)研究及控制 批準 2022.5 獲得FDA批準 2022.10 獲得COS認證 2022.4 SFDA批準上市,?,注冊(zh249。c232。)申請實例,第九十九頁，共一百零五頁。,100,? 關(guān)鍵工藝研究及過程控制 ? 菌株鑒定及傳代穩(wěn)定性 ? 關(guān)鍵工藝研究 物理參數(shù) 溫度、壓力等 化學參數(shù) pH、溶氧量、糖類、氨基氮、磷、電導率等 生物學參數(shù) 菌絲濃度等 發(fā)酵(fā ji224。o)代謝曲線 pH、總糖、氨基氮、菌濃、效價 ? 提取、精制研究，是否有效除去雜質(zhì)？ ? 工藝驗證 三批，批產(chǎn)量約40kg，證明關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制和中間體的控制可行,第一百頁，共一百零五頁。,101,? 有關(guān)物質(zhì)研究及控制 ? 色譜條件 同EP原料藥方法(fāngfǎ) ? 方法學研究及驗證 —EP收載雜質(zhì)A、B、C、D、E、F、G —粗品〔雜質(zhì)水平高〕 —酸、堿、熱等強制降解，物料根本平衡。 —線性、準確度等方法學驗證 ? 有關(guān)物質(zhì)檢查限度制訂 同EP 總量3.0% 雜質(zhì)AG 加校正因子 0.2%1.5% 未知單一雜質(zhì)0.2%，未知雜質(zhì)總量1.0%,第一百零一頁，共一百零五頁。,102,“The quality of drug substances and drug products is determined by their design, development, inprocess controls, GMP controls, process validation, and by specifications applied to them throughout development and manufacture.〞,Characteristics,Goal,Lifecycle,ICH Q6A,結(jié) 語,第一百零二頁，共一百零五頁。,103,? 建立完整的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制體系核心 化藥注冊技術(shù)審評要求 仿制藥中率先推行CTD注冊申報 ? 藥品研發(fā)的目的是設(shè)計一個高質(zhì)量的產(chǎn)品和能持續(xù)(ch237。x249。)生產(chǎn)出符合其質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。 ? 提升藥物研發(fā)水平，促進國際交流和接軌,結(jié) 語,第一百零三頁，共一百零五頁。,104,謝謝(xi232。 xie)！,第一百零四頁，共一百零五頁。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),化學藥品技術(shù)審評要求。充分利用生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、研制現(xiàn)場核查等技術(shù)監(jiān)督措施，加強過程控制和監(jiān)督督。? 在仿制藥中開展通用技術(shù)文件〔CTD〕格式申報資料提交研究，對于標準研發(fā)、標準審評以及與國際接軌具有促進和提升作用。?化學藥物制劑人體(r233。ntǐ)生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導原那么。?藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求〔一〕。分析可能引入后續(xù)反響的雜質(zhì)，以便后續(xù)針對性研究。難別離物質(zhì)對別離試驗。定量限、檢測限。104,第一百零五頁，共一百零五頁。