【正文】 比較 即往雜質(zhì)分析(fēnxī)的研究經(jīng)驗(yàn) 方法的優(yōu)化和調(diào)整 多種方法的相互比較、相互補(bǔ)充,15,第八十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,84,進(jìn)行充分的方法驗(yàn)證：定量試驗(yàn)和限度試驗(yàn) 定量試驗(yàn)關(guān)注準(zhǔn)確度、精密度、專(zhuān)屬性、定量限、線(xiàn)性、范圍、耐用性 限度試驗(yàn)關(guān)注專(zhuān)屬性、檢測(cè)限、耐用性 路徑〔專(zhuān)屬性研究〕： 原料藥合成中間體、粗品等的別離度考察 原料藥或制劑的破壞試驗(yàn) 雜質(zhì)參加試驗(yàn)〔可以(kěyǐ)得到雜質(zhì)〕 和藥典方法或經(jīng)論證的其他方法進(jìn)行比較 峰純度檢查〔二極管陣列檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè)〕,16,第八十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,85,確定雜質(zhì)(z225。zh236。)限度：核心是雜質(zhì)(z225。zh236。)的平安性 相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原那么的要求〔決策樹(shù)〕 被仿制藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、雜質(zhì)種類(lèi)和水平 論證雜質(zhì)平安性的相關(guān)文獻(xiàn)資料 路徑：仿制藥和被仿制藥的雜質(zhì)比照研究 被仿制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的限度要求 文獻(xiàn)資料的分析 雜質(zhì)平安性研究,17,第八十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,86,擬定標(biāo)準(zhǔn)：HPLC－自身對(duì)照法，C18柱，甲醇－水〔10：90〕，250nm 歐洲藥典(y224。odiǎn)：〔1〕雜質(zhì)A，205nm；〔2〕雜質(zhì)B，215nm；〔3〕雜質(zhì)C和其他雜質(zhì)，210nm 應(yīng)注意分析兩種方法的優(yōu)缺點(diǎn) 應(yīng)注意驗(yàn)證所用方法是否可以有效檢出雜質(zhì)A、B、C、E以及其他可能存在的工藝雜質(zhì),奧沙利鉑,50,第八十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,87,? 關(guān)于藥學(xué)比照研究的幾點(diǎn)要求 比照研究用對(duì)照品的選擇原那么： 〔1〕首選原研企業(yè)產(chǎn)品； 〔2〕如無(wú)法獲得原研產(chǎn)品，可采用ICH成員國(guó)上市產(chǎn)品； 〔3〕其他情況下，應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國(guó)內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進(jìn)行深入的比照研究，所申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能到達(dá)其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。 〔4〕在充分考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥(xīn y224。o)研究的技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。,第八十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,88,3.2.P.7 穩(wěn)定性 3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié) —樣品情況/考察(kǎoch225。)條件/考察(kǎoch225。)指標(biāo)/考察(kǎoch225。)結(jié)果 —對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析 —提出貯存條件/有效期 〔1〕試驗(yàn)樣品,第八十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,89,3.2.P.7 穩(wěn)定性 3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié) 〔2〕研究?jī)?nèi)容 影響(yǐngxiǎng)因素試驗(yàn) 光、熱、濕 其他 對(duì)酸、堿、氧化和金屬離子敏感性？ 加速試驗(yàn) 〔中間條件試驗(yàn)〕 長(zhǎng)期試驗(yàn) 建議同時(shí)30177。2℃/65177。5%RH 其他試驗(yàn) 根據(jù)樣品特點(diǎn)進(jìn)行的相關(guān)研究,第八十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,90,3.2.P.7 穩(wěn)定性 3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié) 〔2〕研究?jī)?nèi)容 ? 低溫凍融試驗(yàn) ? 注射劑進(jìn)行的容器密封性試驗(yàn) ? 使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究〔配伍穩(wěn)定性、多劑量包裝產(chǎn)品開(kāi)啟后穩(wěn)定性、制劑與用藥器具(q236。j249。)的相容性試驗(yàn)等〕 〔3〕研究結(jié)論 明確內(nèi)包材、貯藏條件注、有效期、對(duì)說(shuō)明書(shū)中相關(guān)內(nèi)容的提示,第九十頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,91,3.2.P.7 穩(wěn)定性 3.2.P.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察(kǎoch225。)，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察(kǎoch225。) 后續(xù)穩(wěn)定性研究方案 〔重要！〕 3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總 表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果/圖譜,第九十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,92,凍融試驗(yàn)/熱循環(huán)試驗(yàn) 溫度變化可能引起物相別離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品，需要考察運(yùn)輸或使用過(guò)程中由于溫度變化可能對(duì)質(zhì)量造成(z224。o ch233。nɡ)的影響 溫度變化范圍在冰點(diǎn)以上的藥品，試驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)在2~8℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天 可能暴露于冰點(diǎn)以下的藥品，試驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)在10~20℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天,第九十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,93,配伍穩(wěn)定性試驗(yàn) 對(duì)于需要溶解或者稀釋后使用的注射液、粉針劑等，按照臨床使用方法配制成溶液/混懸液，考察該溶液/混懸液在一定時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性，以確定配制后的貯存(zh249。cn)條件、使用時(shí)間 對(duì)臨床擬配伍使用的溶液均應(yīng)考察 考察時(shí)間應(yīng)涵蓋預(yù)定的臨床使用時(shí)間 考察指標(biāo)應(yīng)與產(chǎn)品的特點(diǎn)相適應(yīng),59,第九十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,94,第九十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,95,關(guān)于(guāny)氣候帶,長(zhǎng)期試驗(yàn)的一般(yībān)條件是根據(jù)國(guó)際氣候帶制定。,①記錄(j236。l249。)溫度；②平均熱力學(xué)溫度,第九十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,96,2003年2月，ICH/WHO發(fā)布Regulator’s Bulletin 調(diào)整后的氣候帶Ⅳ作為穩(wěn)定性試驗(yàn)測(cè)定條件的穩(wěn)定性研究結(jié)果可適用于四個(gè)氣候帶 ： 氣候帶Ⅳ 30℃〔177。2℃〕/65%〔177。5%〕RH 我國(guó)氣候情況(q237。ngku224。ng)較為復(fù)雜,盡可能考慮到上市產(chǎn)品所處的不同環(huán)境，以保證在某些條件下，如高濕高熱、枯燥地區(qū)、寒冷地區(qū)的產(chǎn)品穩(wěn)定性。 30℃〔177。2℃〕/65%〔177。5%〕RH,第九十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,97,穩(wěn)定性研究的結(jié)果(jiē guǒ)評(píng)價(jià) 仿制藥的貯藏條件、有效期確定 原那么上仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于已上市同品種，例如需要采用更加苛刻的貯藏條件，或在上市產(chǎn)品有效期范圍內(nèi)研制產(chǎn)品的質(zhì)量已不符合規(guī)定等。 如果仿制藥的穩(wěn)定性低于上市品種，不應(yīng)直接調(diào)整貯藏條件或有效期，而應(yīng)考慮通過(guò)優(yōu)化處方工藝、提高原/輔料質(zhì)量等提高仿制藥的穩(wěn)定性。,第九十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,98,——原料藥、制劑及生物等效性 ——對(duì)于選用CTD格式提交申報(bào)資料的申請(qǐng)人，除按照(224。nzh224。o)“CTD格式申報(bào)資料提交要求〞整理、提交藥學(xué)局部的研究資料和圖譜外，還應(yīng)基于申報(bào)資料填寫(xiě)本表，并提交電子版。 本表中的信息是基于申報(bào)資料的抽提，各項(xiàng)內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報(bào)資料保持一致，并在各項(xiàng)下注明所對(duì)應(yīng)的申報(bào)資料的工程及頁(yè)碼。本表的格式、目錄及工程編號(hào)不能改變。,CTD格式(g233。 shi)主要研究信息匯總表,第九十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,99,阿卡波糖 關(guān)鍵工藝研究及過(guò)程控制(k242。ngzh236。) 工藝驗(yàn)證 有關(guān)物質(zhì)研究及控制 批準(zhǔn) 2022.5 獲得FDA批準(zhǔn) 2022.10 獲得COS認(rèn)證 2022.4 SFDA批準(zhǔn)上市,?,注冊(cè)(zh249。c232。)申請(qǐng)實(shí)例,第九十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,100,? 關(guān)鍵工藝研究及過(guò)程控制 ? 菌株鑒定及傳代穩(wěn)定性 ? 關(guān)鍵工藝研究 物理參數(shù) 溫度、壓力等 化學(xué)參數(shù) pH、溶氧量、糖類(lèi)、氨基氮、磷、電導(dǎo)率等 生物學(xué)參數(shù) 菌絲濃度等 發(fā)酵(fā ji224。o)代謝曲線(xiàn) pH、總糖、氨基氮、菌濃、效價(jià) ? 提取、精制研究，是否有效除去雜質(zhì)？ ? 工藝驗(yàn)證 三批，批產(chǎn)量約40kg，證明關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制和中間體的控制可行,第一百頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,101,? 有關(guān)物質(zhì)研究及控制 ? 色譜條件 同EP原料藥方法(fāngfǎ) ? 方法學(xué)研究及驗(yàn)證 —EP收載雜質(zhì)A、B、C、D、E、F、G —粗品〔雜質(zhì)水平高〕 —酸、堿、熱等強(qiáng)制降解，物料根本平衡。 —線(xiàn)性、準(zhǔn)確度等方法學(xué)驗(yàn)證 ? 有關(guān)物質(zhì)檢查限度制訂 同EP 總量3.0% 雜質(zhì)AG 加校正因子 0.2%1.5% 未知單一雜質(zhì)0.2%，未知雜質(zhì)總量1.0%,第一百零一頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,102,“The quality of drug substances and drug products is determined by their design, development, inprocess controls, GMP controls, process validation, and by specifications applied to them throughout development and manufacture.〞,Characteristics,Goal,Lifecycle,ICH Q6A,結(jié) 語(yǔ),第一百零二頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,103,? 建立完整的生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制體系核心 化藥注冊(cè)技術(shù)審評(píng)要求 仿制藥中率先推行CTD注冊(cè)申報(bào) ? 藥品研發(fā)的目的是設(shè)計(jì)一個(gè)高質(zhì)量的產(chǎn)品和能持續(xù)(ch237。x249。)生產(chǎn)出符合其質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。 ? 提升藥物研發(fā)水平，促進(jìn)國(guó)際交流和接軌,結(jié) 語(yǔ),第一百零三頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,104,謝謝(xi232。 xie)！,第一百零四頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),化學(xué)藥品技術(shù)審評(píng)要求。充分利用生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、研制現(xiàn)場(chǎng)核查等技術(shù)監(jiān)督措施，加強(qiáng)過(guò)程控制和監(jiān)督督。? 在仿制藥中開(kāi)展通用技術(shù)文件〔CTD〕格式申報(bào)資料提交研究，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)以及與國(guó)際接軌具有促進(jìn)和提升作用。?化學(xué)藥物制劑人體(r233。ntǐ)生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么。?藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求〔一〕。分析可能引入后續(xù)反響的雜質(zhì)，以便后續(xù)針對(duì)性研究。難別離物質(zhì)對(duì)別離試驗(yàn)。定量限、檢測(cè)限。104,第一百零五頁(yè)，共一百零五頁(yè)。