【正文】 ，無(wú)法說明處方的可行性 克霉唑陰道片 【處方篩選】設(shè)計(jì)5個(gè)處方，考察性狀、顆粒流動(dòng)性、硬度(y236。)分析,處方篩選優(yōu)化——缺乏關(guān)鍵考察(kǎoch225。,案例給予我們(wǒ men)的提示 i)工藝開發(fā)研究,工藝參數(shù)(cānsh249。)應(yīng)充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性 ——工業(yè)化放大生產(chǎn)的可能性 ? 脂肪乳注射劑 ——工業(yè)化放大生產(chǎn)工藝的可控性及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性 ? 緩釋制劑 ? 巴布膏劑、貼劑、透皮制劑等,制備工藝的選擇(xuǎnz233。li224。,72,3.2.P.3 生產(chǎn) 3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià) 無(wú)菌制劑及特殊工藝制劑 提供工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。ngzh236。sh232。ng)控制 3.2.P.5.4 批檢驗(yàn)報(bào)告 不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。,81,有關(guān)物質(zhì)檢查研究的原那么性要求(yāoqizh236。,88,3.2.P.7 穩(wěn)定性 3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié) —樣品情況/考察(kǎoch225。j249。,93,配伍穩(wěn)定性試驗(yàn) 對(duì)于需要溶解或者稀釋后使用的注射液、粉針劑等，按照臨床使用方法配制成溶液/混懸液，考察該溶液/混懸液在一定時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性，以確定配制后的貯存(zh249。)溫度；②平均熱力學(xué)溫度,第九十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)。5%〕RH,第九十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)。本表的格式、目錄及工程編號(hào)不能改變。,100,? 關(guān)鍵工藝研究及過程控制 ? 菌株鑒定及傳代穩(wěn)定性 ? 關(guān)鍵工藝研究 物理參數(shù) 溫度、壓力等 化學(xué)參數(shù) pH、溶氧量、糖類、氨基氮、磷、電導(dǎo)率等 生物學(xué)參數(shù) 菌絲濃度等 發(fā)酵(fā ji224。 ? 提升藥物研發(fā)水平，促進(jìn)國(guó)際交流和接軌,結(jié) 語(yǔ),第一百零三頁(yè)，共一百零五頁(yè)。?化學(xué)藥物制劑人體(r233。104,第一百零五頁(yè)，共一百零五頁(yè)。充分利用生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、研制現(xiàn)場(chǎng)核查等技術(shù)監(jiān)督措施，加強(qiáng)過程控制和監(jiān)督督。x249。c232。o)“CTD格式申報(bào)資料提交要求〞整理、提交藥學(xué)局部的研究資料和圖譜外，還應(yīng)基于申報(bào)資料填寫本表，并提交電子版。 30℃〔177。,①記錄(j236。o ch233。5%RH 其他試驗(yàn) 根據(jù)樣品特點(diǎn)進(jìn)行的相關(guān)研究,第八十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)。o)研究的技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。zh236。nz233。,78,3.2.P.5 制劑的質(zhì)量(zh236。sh232。,?,第七十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,71,3.2.P.3 生產(chǎn) 3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制 〔3〕主要的生產(chǎn)設(shè)備 型號(hào)/關(guān)鍵技術(shù)參數(shù) 〔4〕擬定的大生產(chǎn)規(guī)模 口服制劑——大生產(chǎn)規(guī)模不超過注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的十倍 特殊(t232。)壓力、噴液方式及速度、枯燥溫度及時(shí)間等,第六十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)。)的選擇——根本考慮,第六十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,65,制備(zh236。,第六十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,63,? 處方設(shè)計(jì)應(yīng)明確考察目的，有針對(duì)性研究 ?基于前期對(duì)藥物/輔料考察有針對(duì)性設(shè)計(jì)，系統(tǒng)設(shè)計(jì)各種處方進(jìn)行篩選研究 ?實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)可以幫助簡(jiǎn)化(jiǎnhu224。n l236。,61,案例(224。,59,案例(224。ng)控制不符合規(guī)定,第五十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)。n l236。nx237。 ?關(guān)注：該輔料的用量？國(guó)外注射劑中使用情況？,注射劑輔料的質(zhì)量(zh236。,51,注射劑輔料的質(zhì)量(zh236。ng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制是否合理。n)及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料 ? 采用新研制的原料藥申報(bào)注射劑 與制劑同時(shí)申報(bào) 按照注射用原料藥的要求提供標(biāo)準(zhǔn)完整的申報(bào)資料 原料藥經(jīng)技術(shù)審評(píng)符合要求是其注射制劑批準(zhǔn)臨床〔免臨床制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)〕的必要條件。,46,硫辛酸注射液 ?德國(guó)STADA Pharm GmbH進(jìn)口(j236。nzh232。,40,3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) ?ICH Q8 3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化 工藝研究的主要變更〔包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化〕及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。nɡ) 3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 3.2.P.3 生產(chǎn) 3.2.P.4 原輔料的控制 3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制 3.2.P.6 對(duì)照品 3.2.P.7 穩(wěn)定性,CTD格式申報(bào)資料(zīli224。 和已上市產(chǎn)品質(zhì)量比照研究結(jié)果。)研究數(shù)據(jù)匯總 列表,第三十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)。nɡ chūn)瑞濱,第二十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)。 是終產(chǎn)品質(zhì)量控制的重要內(nèi)容。 工藝研究數(shù)據(jù)匯總 列表,?,?,第二十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)。)描述 以注冊(cè)批為代表，按工藝流程來(lái)描述工藝操作，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。,21,3.2.S.1 根本信息 3.2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.3 特性鑒定 3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量(zh236。)藥注冊(cè) 通用技術(shù)文件〔CTD〕,起草(qǐ cǎo),?國(guó)內(nèi)20家制藥企業(yè),2022.7－9,CDE討論,征求意見/修訂,SFDA,2022.9－12,2022.1－5,?RDPAC,? cde.org,發(fā)布,第十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,18,?提升仿制藥技術(shù)要求 ?標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)，保證審評(píng)重點(diǎn)和尺度(chǐd249。nch233。nɡ)平安性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原那么,國(guó)外技術(shù)指導(dǎo)原那么(yu225。sh249。nli,9,?SFDA發(fā)布的局部技術(shù)指導(dǎo)原那么 ?已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原那么〔修訂中〕 ?化學(xué)(hu224。ng)技術(shù)文件—CTD,CDE 技術(shù)(j236。sh249。,4,嚴(yán)格實(shí)施新?藥品注冊(cè)管理(guǎnlǐ)方法?,新藥要“新〞 注重(zh249。l236。,2,? 前言 ? 藥品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)要求 ? 技術(shù)審評(píng)要求 ? 注冊(cè)通用技術(shù)文件(CTD) ? 注冊(cè)申請(qǐng)實(shí)例(sh237。 －－關(guān)于2022年藥品監(jiān)督管理工作的安排〔吳湞〕,31,嚴(yán)格實(shí)施新?藥品注冊(cè)管理(guǎnlǐ)方法?,第三頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,6,提升藥品技術(shù)(j236。)技術(shù)審評(píng)要求,ICH6 6A、Q9…… M4Q 通用(tōngy242。)文件—CTD,第八頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,10,?吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原那么 ?化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么 ?化學(xué)藥物殘留(c225。)指導(dǎo)原那么和技術(shù)(j236。n chu225。,15,?臨床藥理學(xué)方面的指導(dǎo)原那么 15項(xiàng) ?臨床研究進(jìn)程(j236。)審評(píng)要求,第十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)。)指導(dǎo)原那么 ?技術(shù)審評(píng)要點(diǎn) ?相關(guān)注冊(cè)法規(guī),仿制(fǎngzh236。,第二十頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,23,3.2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.2.1 生產(chǎn)商 3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制 〔1〕工藝流程圖 〔2〕工藝(gōngy236。)工藝路線等及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。n)，分析可能由起始原料引入的雜質(zhì)，對(duì)起始原料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)是否可以有效檢出、控制這些雜質(zhì)和起始原料的質(zhì)量進(jìn)行研究驗(yàn)證；分析可能引入后續(xù)反響的雜質(zhì)，以便后續(xù)針對(duì)性研究。,29,酒石酸長(zhǎng)春(ch225。,31,工藝(gōngy236。)確定的依據(jù)。,37,3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成(zǔ ch233。,39,3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) ?ICH Q8 3.2.P.2.2 制劑研究 3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程 從文獻(xiàn)信息〔如對(duì)照藥品的處方信息〕、研究信息〔處方設(shè)計(jì)，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等〕及與對(duì)照藥品的質(zhì)量特性比照研究結(jié)果(jiē guǒ)，提供處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù) 3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性 ——分析與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如溶出度，粒徑分布、多晶型、流變學(xué) ——與對(duì)照藥品質(zhì)量特性比照研究 有關(guān)物質(zhì) 溶出行為 不同溶出條件下比較,?,第三十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)。,43,處方(chǔfāng)開發(fā)研究,? 可獲得被仿制品詳細(xì)處方 ? 分析被仿制品處方的合理性 ?如處方合理 ? 比照和驗(yàn)證(y224。) 的處方研究 ——處方不合理 ——輔料無(wú)法獲得,處方(chǔfāng)設(shè)計(jì),處方篩選和優(yōu)化,第四十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)。iyu225。nzh232。)——輔料,第五十頁(yè)，共一百零五頁(yè)。n kǒu)的輔料 申請(qǐng)臨床 暫不要求提供?進(jìn)口藥品注冊(cè)證? 須提供該輔料國(guó)外藥用依據(jù)、相應(yīng)質(zhì) 量控制資料〔如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告〕 制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。,54,?制劑根本性能評(píng)價(jià) ——設(shè)計(jì)試驗(yàn)〔如比較法，正交設(shè)計(jì)等〕進(jìn)行(j236。,56,案例(224。li224。)，處方設(shè)計(jì)不合理 二巰丁二酸膠囊 【處方】二巰丁二酸250mg，滑石粉2.5mg 【主要問題】 ? 藥物水溶解性差，處方設(shè)計(jì)僅選擇一種輔料，輔料選擇單一，設(shè)計(jì)2個(gè)處方，篩選沒有進(jìn)行溶出度考察 鹽酸小檗堿制劑 【處方】鹽酸小檗堿50g，輔料，日落黃50g/1000g 【主要問題】處方設(shè)計(jì)時(shí)日落黃用量缺乏依據(jù)！,第五十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)。)分析,處方篩選優(yōu)化——缺乏關(guān)鍵考察工程，結(jié)果不可靠，無(wú)法說明處方的可行性 雙氯芬酸鈉凝膠 【處方篩選】設(shè)計(jì)4個(gè)處方，考察外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等 【主要問題】經(jīng)皮給藥外用制劑，與療效有關(guān)的重要工程——經(jīng)皮滲透情況的比較研究？ 【建議】外用制劑處方研究中注意： ? 體外經(jīng)