【正文】 研究,第五十九頁，共一百零五頁。)分析,處方篩選優(yōu)化——缺乏關(guān)鍵考察工程，結(jié)果不可靠，無法說明處方的可行性 克霉唑陰道片 【處方篩選】設(shè)計(jì)5個(gè)處方，考察性狀、顆粒流動(dòng)性、硬度(y236。,59,案例(224。ngzh236。ngzh236。n l236。ng)控制不符合規(guī)定,第五十七頁，共一百零五頁。)標(biāo)準(zhǔn) ?去氧膽酸鈉 無進(jìn)口注冊申請證明性文件，也未提供制備工藝和質(zhì)量控制等研究資料,各種膽酸鹽質(zhì)量(zh236。,第五十六頁，共一百零五頁。y242。n l236。 例：某緩釋制劑 體外研究顯示釋放符合要求 體內(nèi)數(shù)據(jù)顯示釋藥速度過快,第五十五頁，共一百零五頁。nɡ)研究前已經(jīng)確定。,55,處方(chǔfāng)篩選和優(yōu)化——處方確定,? 對于仿制藥而言，常規(guī)制劑處方及工藝在臨床(l237。nx237。n)條件〔強(qiáng)光、熱、濕〕，時(shí)間10天？更長？ 加速試驗(yàn) 40℃/75%RH，1個(gè)月？ 【注意】以原料藥、輔料作為試驗(yàn)對照組,第五十三頁，共一百零五頁。o)相容性研究,? 指導(dǎo)原那么 輔料用量大：原料藥/輔料=1：5 物理混合 輔料用量小：原料藥/輔料=1：0.25 1：0.05 物理混合 【考察】 影響因素試驗(yàn)(sh236。ng)控制,第五十二頁，共一百零五頁。 ?關(guān)注：該輔料的用量？國外注射劑中使用情況？,注射劑輔料的質(zhì)量(zh236。,52,采用SFDA尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊，除以下情況： ■使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口(j236。ng)注射劑常用輔料。ng)控制,選用輔料的根本原那么 ?符合注射用要求 ?在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應(yīng)盡可能少。,51,注射劑輔料的質(zhì)量(zh236。ng)相互作用 ?根據(jù)制劑需要選擇必要的輔料 ? 詳細(xì)調(diào)研輔料理化性質(zhì)外，還需注意： ?已上市產(chǎn)品中給藥途徑，該給藥途徑下的平安性？ 有無更好輔料替代？(如眼科制劑的抑菌劑硫柳汞對角膜上皮細(xì)胞損傷較大 〕 ?各給藥途徑下合理用量范圍 用量是否超出常規(guī)？用量有無可靠依據(jù)？ ?相容性 藥物與輔料間，不同輔料間,處方組成的考察(kǎoch225。,50,? 輔料選擇的一般原那么 ?符合藥用要求 ?不應(yīng)與主藥發(fā)生不良(b249。li224。ng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制是否合理。 必要時(shí)需進(jìn)行相關(guān)的平安性研究驗(yàn)證(y224。,49,?采用已批準(zhǔn)上市的非注射途徑原料藥 注射用原料藥 ?已有上市，改用注射用原料藥。li224。n)及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料 ? 采用新研制的原料藥申報(bào)注射劑 與制劑同時(shí)申報(bào) 按照注射用原料藥的要求提供標(biāo)準(zhǔn)完整的申報(bào)資料 原料藥經(jīng)技術(shù)審評符合要求是其注射制劑批準(zhǔn)臨床〔免臨床制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)〕的必要條件。,48,? 購置已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥，提供合法來源(l225。,47,處方開發(fā)(kāifā)研究,? 被仿制品處方未知 處方需進(jìn)行設(shè)計(jì)和詳細(xì)篩選和優(yōu)化后研究確定 原料藥的質(zhì)量控制〔來源、質(zhì)量要求(yāoqin l236。,46,硫辛酸注射液 ?德國STADA Pharm GmbH進(jìn)口(j236。ngx236。ng)行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)是否保持一致？,第四十四頁，共一百零五頁。,44,處方(chǔfāng)開發(fā)研究,? 可獲得詳細(xì)處方——比照與驗(yàn)證研究 ?原料藥質(zhì)量，輔料來源、規(guī)格等能否一致？ 如不一致，需考察變更的影響 ?生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制能否一致？ 如不一致，需考察變更的影響 ?藥物溶出/釋放(sh236。nzh232。i)明確，用量、規(guī)格未知 ? 可獲得被仿制品詳細(xì)處方,處方(chǔfāng)篩選和優(yōu)化,處方(chǔfāng)設(shè)計(jì),處方組成的考察,處方開發(fā)研究,第四十二頁，共一百零五頁。opǐn)中 吸附試驗(yàn) 考察是否會(huì)由于包材的吸附/滲出而導(dǎo)致藥品濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等 3.2.P.2.5 相容性 制劑和附帶溶劑或者給藥裝置,第四十一頁，共一百零五頁。,41,3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) ?ICH Q8 3.2.P.2.4 包裝材料/容器 ——包材類型、來源及相關(guān)證明文件 ——包材選擇依據(jù) ——針對所選包材進(jìn)行的支持性研究 考慮必要的相容性研究，特別是含有有機(jī)溶劑的液體制劑或半固體制劑。,40,3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) ?ICH Q8 3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化 工藝研究的主要變更〔包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化〕及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。 3.2.P.2.1.2 輔料 說明輔料種類和用量選擇的依據(jù) ——輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi) ——是否適合所用的給藥途徑,第三十八頁，共一百零五頁。 d249。,38,3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) ?ICH Q8 3.2.P.2.1 處方組成 3.2.P.2.1.1 原料藥 原/輔料相容性。nɡ) 3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 3.2.P.3 生產(chǎn) 3.2.P.4 原輔料的控制 3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制 3.2.P.6 對照品 3.2.P.7 穩(wěn)定性,CTD格式申報(bào)資料(zīli224。,第三十六頁，共一百零五頁。,36,3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成 說明具體劑型 ??? 合理嗎？ 列表說明單位(dānw232。,35,3.2.S.7 穩(wěn)定性 3.2.S.7.1 穩(wěn)定性總結(jié) —樣品情況/考察條件/考察指標(biāo)/考察結(jié)果 —對變化趨勢進(jìn)行分析 —提出貯存條件/有效期 3.2.S.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年(měini225。 和已上市產(chǎn)品質(zhì)量比照研究結(jié)果。nd249。,34,3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制 3.2.S.4.4 批檢驗(yàn)報(bào)告 不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。 fǒu)列入標(biāo)準(zhǔn)？ 雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料,?,第三十二頁，共一百零五頁。)研究數(shù)據(jù)匯總 列表,第三十一頁，共一百零五頁。nɡ chūn)瑞濱,第三十頁，共一百零五頁。ng)的質(zhì)量監(jiān)控方法，未根據(jù)長春瑞濱堿的制備工藝制訂有效的質(zhì)量控制〔尤其是有關(guān)物質(zhì)〕方法，無法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。 ?起始原料研究 提供了簡單的制備工藝、購貨發(fā)票及供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告書，原補(bǔ)充資料提供了長春瑞濱堿的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)的工程包括性狀、水分、含量測定。nɡ chūn)瑞濱,第二十九頁，共一百零五頁。 生產(chǎn)可控、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定,第二十八頁，共一百零五頁。ng)的控制/放大研究,? 生產(chǎn)過程控制研究 中間體的質(zhì)控 工藝參數(shù) 關(guān)鍵工藝步驟的控制 建立嚴(yán)格的操作標(biāo)準(zhǔn)，GMP進(jìn)行控制 ? 放大研究 小試(xiǎo sh236。,28,工藝開發(fā)(kāifā)研究 關(guān)鍵步驟/工藝控制,生產(chǎn)過程(gu242。 是終產(chǎn)品質(zhì)量控制的重要內(nèi)容。xi224。,27,工藝研究(y225。njiū) 關(guān)鍵步驟/工藝控制,目的 通過詳實(shí)研究證明生產(chǎn)工藝能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量符合目標(biāo)要求藥品(y224。 工藝研究數(shù)據(jù)匯總 列表,?,?,第二十五頁，共一百零五頁。 工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化 包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及(yǐj237。 其他原料藥 可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批記錄樣稿，承諾上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證。,24,3.2.S.2 生產(chǎn)(shēngchǎn)信息 3.2.S.2.3 物料控制 列表：物料/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/生產(chǎn)企業(yè)/使用步驟 物料質(zhì)量控制信息 ——明確標(biāo)準(zhǔn)〔工程、檢測方法和限度〕 ——提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料 關(guān)鍵起始原料的質(zhì)量控制資料 ——制備工藝資料及質(zhì)量控制研究資料 3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出關(guān)鍵步驟〔包括精制/純化〕及其工藝參數(shù)控制范圍 列出中間體質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料,?,第二十四頁，共一百零五頁。)描述 以注冊批為代表，按工藝流程來描述工藝操作，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。,第二十二頁，共一百零五頁。,22,3.2.S.1 根本信息 3.2.S.1.1 藥物名稱 3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明 3.2.S.1.3 理化性質(zhì) 性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點(diǎn)(r243。ng)控制 3.2.S.5 對照品 3.2.S.6 包裝材料和容器 3.2.S.7 穩(wěn)定性,CTD格式(g233。,21,3.2.S.1 根本信息 3.2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.3 特性鑒定 3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量(zh236。 二、?藥品注冊管理方法?附件2化學(xué)藥品注冊分類1和2的臨床試驗(yàn)申請和生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。ng)技術(shù)文件〔簡稱CTD〕的根底上，結(jié)合我國藥物研發(fā)的實(shí)際情況，組織制定了?化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求?，現(xiàn)予以發(fā)布，并將有關(guān)事宜通知如下： 一、?藥品注冊管理方法?附件2化學(xué)藥品注冊分類5和6的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)局部申報(bào)資料，可參照印發(fā)的CTD格式整理提交，同時(shí)提交電子版。xi224。)藥注冊 通用技術(shù)文件〔CTD〕,起草(qǐ cǎo),?國內(nèi)20家制藥企業(yè),2022.7－9,CDE討論,征求意見/修訂,SF