【導讀】資格預審，也是唯一的全球性藥品質量保證規(guī)劃。通過WHOPQ的藥物清單現(xiàn)已成。為國際機構的藥品采購指南，同時也為越來越多的國家采用。我國為制藥大國，制。藥企業(yè)要想?yún)⑴c聯(lián)合國等國際采購，WHO預認證是第一道門檻。它是一個不需用新。中國很多仿制藥生產(chǎn)企業(yè)可以通過WHOPQ進入國際舞臺，獨特要求，方便制藥企業(yè)了解以便更好的滿足WHOPQ要求。家通過WHOPQ，非洲等地區(qū)也逐步上量，其市場前景良好。中國醫(yī)藥“十二五”。系列的培訓和指導。中國化學仿制藥注冊要求和新版GMP認證標準，均與WHOPQ. 且WHO與PIC/S、ICH等國際組織合作緊密，WHO預認證要求符合國際標。準，對企業(yè)提升國際質量管理水平很有裨益。PQ的產(chǎn)品文件和現(xiàn)場審計要求，既響應了國家行業(yè)發(fā)展政策，也有巨大的市場潛力，

　　

【正文】 PD）必須使用 CTD格式進行遞交。 16 20xx年 WHO第 953號技術報告附件 4中 規(guī)定了 API認證程序，意味著 API企業(yè)可不依附制劑申請，選擇通過 API PQ途徑 開展 WHO預認證； 制劑企業(yè)也可選擇通過 WHO PQ的 API供應商，則在制劑申報中，也可省略原料藥的部分信息。 具體 相關 指南文件 由 WHO公布，包括 以下 ： 1) CTD格式產(chǎn)品文件準備 2) WHO PQ仿制藥產(chǎn)品文件遞交指南：質量部 分 3) 產(chǎn)品文件 質量綜述模板（ QOSPD）和質量信息總結（ QIS）模板 4) WHO工廠主文件起草指南 20xx年， TRS961，附錄 14 5) 生物等效性試驗 指南 6) 穩(wěn)定性試驗要求 WHO PQ 要求 對于仿制藥來說，共包括以下幾方面的評估： ? 質量性：原料和制劑產(chǎn)品信息（ API詳細信息、質量標準、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、處方、生產(chǎn)工藝、包裝過程、貼簽等 ）。 ? 與對照藥的可交換性（有效性和安全性）：生物等效性報告，證明與對照藥可替換的 臨床試驗或豁免。 ? 生產(chǎn)企業(yè)和 CRO的現(xiàn)場審計 。 ? 通過認證后如仍需日常監(jiān)測的， 需要對 實驗室分析評估 。 據(jù) WHO PQ推薦 HIV/AIDS和相關疾病治療用藥的對照藥，注射用頭孢曲松應選用 Roche的 Rocephin[28]。 結合注射用頭孢曲松的具體情況，可豁免生物等效性試驗及CRO審計，且該藥品已上市使用多年，安全性已有資料證明，通過認證后不需日常監(jiān)測，因此綜上分析，該品種的 WHO PQ主要為 質量性、生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場審計兩部分。需遞交 SMF(SITE MASTER FILE)和 PD(PRODUCT DOSSIER)， 及供檢測的樣品。該藥品將列于通過 WHO PQ清單中，如有變更，應按照 WHO指南進行處理。 中國化學制劑 注冊 法規(guī) 要求 中國化學制劑注冊法規(guī)概述 中國 以法律的形式規(guī)定了藥品 研制、生產(chǎn)、經(jīng)營和使用各環(huán)節(jié)的要求 ，其詳細規(guī)定收錄在 20xx版 《藥品管理法》。 20xx年 10月 1日 新版《藥品注冊管理辦法》 實行 ，其適用于 中國 境內(nèi) 申請者 申請藥品生產(chǎn)和進口，注冊檢驗和監(jiān)督管理 等， 其中藥品 注冊實行 分級管理 ，化藥共包 17 括新藥注冊、仿制藥申請等共六類 ；本文討論的是化學 仿制藥 注冊 申請 ， 是指 對 國家 藥監(jiān)局 已批準上市的 且 已有 中國 國家標準的藥品的注冊 申請 [7]。 圖 53 中國仿制藥注冊申請程序 備注：該圖來源于中國藥監(jiān)局發(fā)布的規(guī)定。 分析中國仿制藥申請注冊程序 （見圖 53） ，拿到藥品批準文號只完成一半工作，不代表該產(chǎn)品已可批準上市，而必須據(jù) 《中華人民共和國藥品管理法實施條例》第六條 進行 GMP認證，申請并通過認證，拿到 GMP證書，藥品才被批準允許上市銷售。 中國化學制劑注冊文件 《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定藥品注冊申請人有義務證明藥品的安全性、有效性和質量性。 注射用頭孢曲松屬于化學仿制藥注冊申請的第六類，《藥品注冊管理辦法》規(guī)定 化藥注冊申報資料， 包 括 綜述資料 (16號 )、 藥學研究資料 (715號 )、 藥理毒理研究資料綜述 (16號 )和 臨床試驗資料 (2830號 )。 符合規(guī)定 如需 不 符合 符合規(guī)定 申請人向省局提出申請 報送資料和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請 省局形式審查 不予受理通知書 受理通知書 省局：研制情況、原始資料現(xiàn)場核查； 根據(jù)工藝、標準進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查； 抽連續(xù)生產(chǎn)的 3 批樣品； 通知藥檢所進行樣品檢驗； 申報資料初審、提出審查意見； 審批意見 通知件 藥檢所樣品檢驗 申請人 國家藥審中心審評 申請人補充材料 國家局審批 申請人臨床試驗 審批意見通知件 批準文號 申請 G M P 認證 不 符合 不 符合 18 國食藥監(jiān)注 【 20xx】 387號 文件寫到：《藥品注冊管理辦法》附件 2化 藥分類 5和 6的注冊申請的藥學部分資料，可參照印發(fā)的 CTD格式整理提交 [89]。 技術審批部門將對提交 CTD格式申報資料的注冊申請單獨按序進行審評。這是因為我國藥品研發(fā)主要以仿制藥為主，藥學研究相對成熟和系統(tǒng)化。 WHO PQ 認證要求與中國化學制劑注冊法規(guī)要求對比分析 從申請程序（圖 52和圖 53）可看出，兩者 均有相對完善 嚴格 的管理制度。但 也有所不同， WHO PQ限制了只有列在 EOI清單中的產(chǎn)品才可以參與該項目 ； 兩者都要求獲得一個注冊號（ WHO PQ稱為 REFERENCE NO.，中國稱之為 藥品批準文號 ） ，但只要獲得 WHO的 REFERENCE NO.，就意味著藥品相關的審核和審計均已完成，已處于 最終批準的狀態(tài)。而中國藥企獲得藥品 批準文號，只 完成了一半工作，之后必須申請 GMP認證，拿到 GMP證書后，才是最終批準的狀態(tài)。在現(xiàn)場審計方面， WHO藥品預認證項目涵蓋范圍廣，不僅關注制劑生產(chǎn)地址，而且關注原料藥生產(chǎn)地址的GMP符合性情況，以及 CRO的 GLP符合性情況 ，原料藥生產(chǎn)商可和制劑生產(chǎn)商一起接受 WHO審計 ； 而中國 制劑 和原料藥是獨立的 注冊申請， 制劑 生產(chǎn)企業(yè) 遞交注冊申請前，原料藥必須已獲得中國批準文號和 GMP證書。 中國采取省藥監(jiān)局 和國家 藥監(jiān)局 分級審評，相比之下， WHO藥品預認證項目較為簡單， 主要涉及藥品文件審核小組和現(xiàn)場審計小組 ， 注冊程序相對簡單。 下面 主要 通過兩者申報具體要求 的分析 ，來 對比兩者的 關注點差異。 需提交的文件資料 中國藥品注冊和 WHO藥品預認證項目所需的 文件 資料基本一致，主要是證明安全性、有效性和 質量性的產(chǎn)品資料和工廠資料 。 產(chǎn)品資料 都需 初次提交文件時遞交 ，兩者的關注點基本相同 。 對于工廠資料，由于中國藥品注冊分為批準文號的獲得和現(xiàn)場 GMP審計兩階段，認證申報資料 （相當于 WHO藥品預認證的 SMF工廠主文件 ）在申請 GMP審計時提交，而 WHO SMF則需 和產(chǎn)品資料初次提交文件時一并提交。 其次，如 表 51中， QIS也是 PQ的特定要求， 其 不屬于 CTD的一部分，是 QOSPD的濃縮版，最終的 QIS體現(xiàn)所批準的申報資料質量信息 [10]。下表 42給出了 QOSPD與QIS內(nèi)容差別。 QIS是 GMP檢查的信息依據(jù)（生產(chǎn)地點、驗證方案、承諾），應以 WORD文檔形式提交，每次提交補充資料時，應提交修訂的 QIS版本及修訂歷史記錄。 19 表 51 中國化學制劑注冊資料和 WHO藥品預認證項目資料對比 提交資料名稱 中國 仿制藥 注冊申報 WHO PQ項目 現(xiàn)場審計所需資料 GMP認證申報資料 SMF 綜述資料 1. 藥品名稱。 2. 證明性文件 ，包括 營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證及變更記錄頁等 。 3. 立題目的與依據(jù)。 4. 對主要研究結果的總結及評價。 5. 藥品說明書、起草說明及相關參考文獻。 6. 包裝、標簽設 計樣稿。 CTD模塊 1：管理信息及藥品說明書 遞交函 (COVER LETTER) 內(nèi)容目錄 申請相關的信息： 依據(jù)的 EOI 生產(chǎn)許可證及藥品注冊證，或 WHO格式的藥品證明書 CPP 歐洲藥典適用性證書（ CEP） API MF授權書 GMP證書 生物等效性豁免申請 藥品說明書 格式要求參照WHO公開評審報告 (WHOPAR) 藥品說明書（ SmPC） 供醫(yī)務人員使用 藥品 使用說明 患者使用 標簽、內(nèi)外包裝 PQ要求摘要 生物等效性信息概述 (BTIF) 關鍵質量信息摘要（ QIS） 樣品 藥學研究資料 CTD格式文件編寫 CTD格式文件編寫 藥理毒理研究資料 藥理毒理研究資料綜述 CTD格式文件編寫 臨床試驗資料 國內(nèi)外有關該品種的臨床試驗資料綜述 CTD格式文件編寫 20 表 52 QOSPD和 QIS內(nèi)容對比 QOSPD內(nèi)容要求 QIS內(nèi)容要求 原料部分 基本信息 生產(chǎn) 生產(chǎn) 特性鑒定 質量控制 質量控制 對照品 包裝材料 包裝材料 穩(wěn)定性 穩(wěn)定性 制劑部分 產(chǎn)品描述及產(chǎn)品組成 產(chǎn)品描述及產(chǎn)品組成 產(chǎn)品開發(fā) 產(chǎn)品開發(fā) 生產(chǎn) 生產(chǎn) 輔料的控制 制劑的質量控制 制劑 的質量控制 對照品 包裝密封系統(tǒng) 包裝密封系統(tǒng) 穩(wěn)定性 穩(wěn)定性 中國 GMP認證申報資料與 WHO PQ 的 SMF對比 通過表 43中國 GMP認證申報資料和 WHO PQ的 SMF[29]的 內(nèi)容對比，可看出 兩者章節(jié)結構相同，主要 包括 總體情況、質量管理體系、人員、廠房設施和設備、文件、生產(chǎn)、質量控制 、發(fā)運、投訴和召回 及 自檢 共 九大部分，各部分主要關注點也基本相同。 關于企業(yè)的總體情況 ， WHO SMF要求提供該廠區(qū)近 5年 來 GMP檢查歷史，而中國 GMP認證申報資料要求了此次生產(chǎn)線自上次認證后的主要變更總結； 供應商和承包商管理部分， WHO SMF不僅要求關鍵供應商確認程序和承包商清單，而且要求生產(chǎn)的產(chǎn)品符合 TSE指南所采取的措施，產(chǎn)品涉嫌假藥采取的措施，以及承包商雙方的職責，比起中國 GMP認證申報資料要求涉及信息更全面詳細 ； 成品放行程序 信息， 21 WHO SMF要求更多關于質量受權人的資歷要求、作用及轉授權的信息； 人員信息方面，中國認證申報資料也要求 關鍵人員及主要技術人員的數(shù)量及資歷 ，而 WHO SMF未要求； 發(fā)運部分， WHO SMF增加了確認每個客戶 /接收方合法收到藥品的系統(tǒng)描述，以及防止產(chǎn)品進入非法渠道的措施。 綜上分析， WHO SMF和 中國 GMP認證申報資料 涵蓋內(nèi)容類似，此外也需注意 補充 WHO SMF特殊要求的信息 。 表 53 中國 GMP認證申報資料和 WHO PQ項目的 SMF對比 中國 GMP認證申報資料 WHO PQ項目的 SMF 1. 申請報告 遞交函和 EOI邀請書 2. 企業(yè)的總體情況 企業(yè)信息 企業(yè)的藥品生產(chǎn)情況 本次《藥品 GMP證書》申請的范圍 上次藥品 GMP認證以來的主要變更情況 1. 生產(chǎn)企業(yè)的總體信息 生 產(chǎn)企業(yè)的聯(lián)系信息 該場地經(jīng)批準的藥品生產(chǎn)活動包括生產(chǎn)許可證，生產(chǎn)、進口、出口、銷售和其他經(jīng)批準的活動簡介； 最近 5年內(nèi) GMP審計清單，包括日期及檢查機構， 應附上現(xiàn)有 GMP證書。 該場地上進行的其他生產(chǎn)活動 3. 企業(yè)的質量管理體系 2. 質量管理 企業(yè)質量管理體系的描述，包括管理職責和管理要素 生產(chǎn)企業(yè)質量管理體系，包括體系簡介、管理職責和通過認證的信息 成品放行程序 包括放行程序的總體描述以及負責放行人員的基本情況（資歷）等 成品放行程序 負責批審核和放行 質量受權人的資歷要求（教育和工作經(jīng)歷）； 批審核和放行程序的總體描述； 質量受權人的作用； 質量受權人向下轉授權的安排情況； 是否應用過程分析技術和或實時放行或參數(shù)放行的聲明。 22 續(xù)表 53 中國 GMP認證申報資料和 WHO PQ項目的 SMF對比 中國 GMP認證申報資料 WHO PQ項目的 SMF 供應商管理及委托生產(chǎn)、委托檢驗的情況 概述供應商管理要求，以及在評估、考核中使用到的質量風險管理方法； 簡述委托生產(chǎn)的情況； 簡述委托檢驗的情況。 供應商和承包商的管 理 供應鏈和外部審計規(guī)程的簡要總結； 承包商， API和其他關鍵物料供應商的確認體系簡介； 確保生產(chǎn)的藥品符合 TSE指南所采取的措施； 成品、散裝產(chǎn)品、 API或輔料懷疑為假藥時采取的措施； 生產(chǎn)和檢驗方面相關的外部科學、分析或其他技術支持； 承包生產(chǎn)商和實驗室的清單，包括地址和聯(lián)系信息，外包活動的供應流程圖； 接收方和外包方雙方責任概述。 企業(yè)的質量風險管理措施 包括管理方針、活動范圍和重點 質量風險管理 生產(chǎn)企業(yè)使用的質量風險管理簡介； 質量風險管理的范 圍和重點。 年度產(chǎn)品質量回顧分析 年度產(chǎn)品質量回顧 4. 人員 3. 人員 公司組織結構圖，及質量保證、生產(chǎn)和質量控制部門各自的組織結構圖 公司組織結構圖 關鍵人員及主要技術人員的數(shù)量及資歷 質量保證、生產(chǎn)、質量控制、儲存和發(fā)運等各部門的員工數(shù)目 質量管理、生產(chǎn)、質量控制、儲存和發(fā)運的員工數(shù)目 2