【正文】 tudy showed Ceftriaxone for Injection ranks in top 40 in UNICEF procurement priority list, and currently there are only 4 products in WHO PQ list。其他 一些 國(guó)家 的 質(zhì)量控制 專家 也是團(tuán)隊(duì)的一部 分， 如來自巴西、南非、坦桑尼亞、烏干達(dá)等 國(guó)的專家 。通過WHO PQ也統(tǒng)一了 國(guó)際采購(gòu)組織的 藥品 質(zhì)量要求 ， 以 加強(qiáng) WHO、 UNICEF、 UNFPA等其它聯(lián)合國(guó)組織機(jī)構(gòu)和各國(guó)藥監(jiān)局之間的合作。 在資料有限的國(guó)家， 每年 上百萬的病人接收到由或通過聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)、 2 聯(lián)合國(guó)人口基金會(huì) 、 國(guó)際藥品采購(gòu) 規(guī)劃 (UNITAID)和全球基金 的全球采購(gòu)機(jī)構(gòu)購(gòu)買的生命急需用藥。 EOI邀請(qǐng)書 中的品種都來自 WHO 基本藥物目錄 [1415]或 WHO疾病治療指南的推薦清單。 其中 WHO PIR(現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)報(bào)告 )和 WHO PAR(文件審核報(bào)告 )也會(huì)公布在 WHO PQ網(wǎng)站上。 自 20xx年以來， 截至 20xx年 12月 29日 已有 408個(gè) 藥物通過了WHO預(yù)認(rèn)證 ， 按治療 疾病 分類統(tǒng)計(jì) 情況 見表 11. 3 表 11 WHO資格預(yù)認(rèn)證藥品種類 治療領(lǐng)域 產(chǎn)品數(shù)目 HIV 艾滋 305 IN 流感 7 MA 瘧疾 29 RH 生殖健康 11 TB 結(jié)核 55 DI 腹瀉 1 熱帶病 0 總計(jì) 408 從圖 11可看出，自 20xx20xx年審批數(shù)量基本平穩(wěn)，保持在 35例以上， 20xx年 48例，較 前幾 年有較大的增幅， 說明越來越多的企業(yè)意識(shí)到通過 WHO預(yù)認(rèn)證的重要意義，且已行動(dòng) 起來 。 4 圖 12 通過 WHO PQ認(rèn)證的藥品國(guó)家分布圖 注：數(shù)據(jù)來源 截至 20xx年 12月 29日。 5 近年來 很多企業(yè) 發(fā)現(xiàn)巨大的國(guó)外市場(chǎng)因此 開始 了 摸索國(guó)際化之路 ，主要的 國(guó)際化途徑包括美國(guó) ANDA申請(qǐng)、歐盟上市申請(qǐng)以及 WHO預(yù)認(rèn)證等 。 在準(zhǔn)備 WHO預(yù)認(rèn)證過程中， 中國(guó)企業(yè)可以 接觸 WHO等國(guó)際先進(jìn)質(zhì)量管理理念和注冊(cè)認(rèn)證法規(guī)，為日后進(jìn)軍其他國(guó)際市場(chǎng)大有裨益 。為了支持世界衛(wèi)生組織實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)， UNICEF、 UNFPA等聯(lián)合國(guó) 機(jī)構(gòu)以及非政府 均加強(qiáng) 與 WHO的合作， 世界銀行等 也 給予 了 贊助支持 ，且 參考 通過 WHO PQ的藥品清單采購(gòu)了大量重點(diǎn)疾病 治療 用藥 。 2) 網(wǎng)上 搜集中國(guó)化學(xué)仿制藥注冊(cè) 和 認(rèn)證要求，以及 WHO PQ要求及 WHO GMP標(biāo)準(zhǔn) 等。 “ 十二五 ” 主要發(fā)展目標(biāo) 為 確?；舅幬锕?yīng) ，基本藥物生產(chǎn)規(guī)模不斷擴(kuò)大，質(zhì)量安全上水平，加快國(guó)際認(rèn)證步伐，鼓勵(lì) 80家以上制劑企業(yè)通過歐美日等發(fā)達(dá)國(guó)家或 WHO的 GMP認(rèn)證 ，提升國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力 ； 為此 “ 十 二五 ” 主要任務(wù) 之一 為 提升藥品質(zhì)量安全水平，嚴(yán)格執(zhí)行 新版 GMP認(rèn)證 ， 建立和落實(shí)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理等質(zhì)量管理制度，推動(dòng)企業(yè)完善質(zhì)量管理體系 和 藥品安全溯源體系 ，顯著提升藥品質(zhì)量管理整體水平 ，鼓勵(lì)企業(yè)開展發(fā)達(dá)國(guó)家或 WHO GMP認(rèn)證， 帶動(dòng) 藥品質(zhì)量管理與國(guó)際接軌 [3]。 這些指導(dǎo)是為了解決特定的技術(shù)問題， 包括GMP、 GCP或 GLP符合性，及注冊(cè)指南等方面內(nèi)容。 這些專業(yè)、有針對(duì)性而且免費(fèi)的培訓(xùn)和指導(dǎo)，對(duì)預(yù)期參與 WHO PQ項(xiàng)目的生產(chǎn)企業(yè)是大有裨益的 。 WHO PQ 與其他國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于簡(jiǎn)化注冊(cè)的政策 20xx年 5月， WHO公布了 WHO藥品預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目和各國(guó)藥監(jiān)局關(guān)于通過 WHO PQ藥品資料審核和加快注冊(cè)的合作程序草案 [17]。 從此點(diǎn)出發(fā)，拉近 WHO、 各國(guó)藥監(jiān)局和生產(chǎn)商的合作可簡(jiǎn)化藥品的注冊(cè)程序 。 2) 征求 參加 預(yù)認(rèn)證 生產(chǎn)商的意見，將完整 的 PQ文件 審核 、現(xiàn)場(chǎng) 審計(jì)結(jié)果和建議與 目標(biāo) 注冊(cè)國(guó)家藥監(jiān)局共享，便于該國(guó)家藥監(jiān)局做出決定（注冊(cè)、變更、取消）。原則上各國(guó)注冊(cè)文件同 WHO PQ項(xiàng)目相同。 2) 注冊(cè)階段 生產(chǎn)商 遞交產(chǎn)品 文件給 參與該合作程序的國(guó)家藥監(jiān)局， 并 通知該藥監(jiān)局同意遵循 該合作程序 。 該國(guó)藥監(jiān)局 審查 WHO PQ項(xiàng)目 組 的 審核 結(jié)果，在 90天內(nèi)做出本國(guó) 的 注冊(cè)決定，并通知 WHO PQ項(xiàng)目 組 。這是對(duì)所有利益相關(guān)者 共贏 的結(jié)果。 證明藥監(jiān)局工作效率。 可 從其他國(guó)家藥監(jiān)局 收到 WHO PQ結(jié)果的反饋。 便于與國(guó)家藥監(jiān)局在審核和審計(jì) 上 的溝通。 鑒于中國(guó)制藥行業(yè)在世界范圍內(nèi)綜合競(jìng)爭(zhēng)力不夠，對(duì)以化學(xué)制劑為主的中國(guó)制藥企業(yè)來說，響應(yīng)國(guó)家醫(yī)藥 工業(yè) “十二五”發(fā)展規(guī)劃，當(dāng)前的市場(chǎng)策略應(yīng)建立在穩(wěn)定市場(chǎng)、保證降低成本前提下，開發(fā)中高端 市場(chǎng) 。因此參與 WHO PQ認(rèn)證順應(yīng)中國(guó)制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)，也受 WHO的各種政策支持。 1997年 被 列入WHO基本藥物清單， 20xx年 1g規(guī)格列入清單中，為抗艾滋病的條件感染用藥，亦列于 UNICEF基本藥物清單中，被推薦為禁用氯霉素的孕婦和哺乳期婦女以及 2月齡至 1周歲兒童的一線用藥。鑒于藥品入選EOI的原則之一為世界負(fù)擔(dān)嚴(yán)重疾病的治療用藥，其質(zhì)量安全性和有效性基本證實(shí)。鑒于 WHO PQ收錄的品種為 全球疾病 高負(fù)擔(dān)治療用 藥，預(yù)測(cè)用量將繼續(xù)保持上升趨勢(shì)，但同時(shí)這些藥品大多為基金援助，目標(biāo) 市場(chǎng) 為發(fā)展中國(guó)家，因此預(yù)測(cè)價(jià) 格不會(huì)上漲太多，建議企業(yè)還要優(yōu)化自身資源，降低產(chǎn)品成本，以保持低成本的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，保持長(zhǎng)期發(fā)展的態(tài)勢(shì)。探究 非本國(guó) 藥品進(jìn)入非洲 的 三條 主要 途徑：一是國(guó)際組織采購(gòu)，由聯(lián)合國(guó)基金 會(huì) 、國(guó)際紅十字會(huì)、 WHO、 UNICEF等國(guó)際組織 獲得某 基金支持 后 免費(fèi)向非洲地區(qū) 援助 藥品，主要 是 針對(duì)艾滋病、瘧疾等 的治療用藥 ；二是國(guó)際組織將部分全球資金和募捐款 撥到 各國(guó)家 機(jī)構(gòu) ， 由 國(guó)家公立醫(yī)院進(jìn)行采購(gòu)。 20xx年 海關(guān)數(shù)據(jù) 顯示 ，注射用曲松在 尼日利亞 的銷售額是非洲國(guó)家中最大的 ，因此 本文 以該國(guó)為例進(jìn)行 其 醫(yī)療發(fā)展概況及市場(chǎng)需求 分析 預(yù)測(cè) 。 第 5 章 WHO PQ 技術(shù)可行性研究 WHO PQ 法規(guī)要求 WHO PQ 機(jī)制概述 WHO 預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目開始于 20xx 年，是由 WHO 代表聯(lián)合國(guó)組織并領(lǐng)導(dǎo)的對(duì)藥品及藥品生產(chǎn)商合規(guī)性 的認(rèn)證服務(wù) ，由 WHO 基本 藥物及藥政部的分支機(jī)構(gòu) 藥品質(zhì)量安全評(píng)價(jià)部 （ quality assurance and safety of medicines, QSM） 負(fù)責(zé)組織實(shí)施。 具體 WHO PQ程序主要包括 5步 [27]： 1) WHO公布 EOI邀請(qǐng) 和企業(yè)回應(yīng) EOI 首先 WHO在網(wǎng)站上發(fā)布 EOI (Express of Interest)，其 是 WHO網(wǎng)站 公布的邀請(qǐng)企業(yè)參與該認(rèn)證的邀請(qǐng)書，包括 針對(duì)某種疾病的可申報(bào) WHO預(yù)認(rèn)證 的具體藥品清單 ，并說明生產(chǎn)商 如何申請(qǐng) 等 。 2) 文件 準(zhǔn)備和 遞交 生產(chǎn) 商 回復(fù) EOI的同時(shí)，要準(zhǔn)備和遞交 整套全面的數(shù)據(jù)， 用來支持 選定 EOI中 產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性 ，其中包括： ? 關(guān)于 生產(chǎn) 中使用的所有成分 的 純度數(shù)據(jù)； ? 關(guān)于藥物成品的數(shù)據(jù)（如 處方、生產(chǎn)過程、穩(wěn)定性等 CMC信息 ）； 申請(qǐng)者 WH O PQ 審核小組 W H O PQ 審計(jì)小組 按指南準(zhǔn)備產(chǎn)品文件 遞交附信回應(yīng) E O I 遞交產(chǎn)品文件和樣品 遞交工廠主文件 初篩文件，通過 后 正式 審核 回應(yīng)：遞交額外數(shù)據(jù) 索求額外數(shù)據(jù) 審核 額外數(shù)據(jù) A PI 場(chǎng)地審計(jì) ( I C H Q7 ) 制劑場(chǎng)地審計(jì) ( WH O G MP ） 臨床試驗(yàn)場(chǎng)地審 計(jì)G C P/G L P 索求整改措施和數(shù)據(jù) 生產(chǎn)商和 C R O 制定整改措施 ( C A P A ) 審核和評(píng)估C A P A 若文件和現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)均符合要求 = 通過 PQ （公布產(chǎn)品） WH O P A R WH O PI R 維護(hù)（變更） 審核 常規(guī)審計(jì)，符合性調(diào)查等 不符合：取消 不符合： N O C 通知 產(chǎn)品取樣和檢測(cè)和 PQ 產(chǎn)品供應(yīng)確認(rèn) 15 ? 生物等效性試驗(yàn)結(jié)果（在健康 志愿 者上進(jìn)行），除非 被豁免 ； ? 工廠主文件（ SITE MASTER FILE）。生產(chǎn)商 應(yīng)盡快 針對(duì)缺陷項(xiàng)進(jìn)行回復(fù)，并補(bǔ)充額外數(shù)據(jù)和信息。 5) 決定 若 產(chǎn)品符合規(guī)定要求， 并且有關(guān)生產(chǎn)地點(diǎn)和合同研究組織 符合 WHO標(biāo)準(zhǔn) ，則其將被 列入通過 WHO預(yù)認(rèn)證 的藥品清單。同時(shí)， WHO PQ還對(duì)通過資格預(yù)審的產(chǎn)品在規(guī)格、生產(chǎn) 工藝 和質(zhì)量控制方面的 任何改變（稱為“ 變更 ”） 進(jìn)行評(píng)估，及對(duì)通過 WHO PQ產(chǎn)品樣品進(jìn)行隨機(jī)質(zhì)量控制檢測(cè) 。 16 20xx年 WHO第 953號(hào)技術(shù)報(bào)告附件 4中 規(guī)定了 API認(rèn)證程序，意味著 API企業(yè)可不依附制劑申請(qǐng)，選擇通過 API PQ途徑 開展 WHO預(yù)認(rèn)證； 制劑企業(yè)也可選擇通過 WHO PQ的 API供應(yīng)商，則在制劑申報(bào)中，也可省略原料藥的部分信息。 ? 通過認(rèn)證后如仍需日常監(jiān)測(cè)的， 需要對(duì) 實(shí)驗(yàn)室分析評(píng)估 。該藥品將列于通過 WHO PQ清單中，如有變更，應(yīng)按照 WHO指南進(jìn)行處理。 分析中國(guó)仿制藥申請(qǐng)注冊(cè)程序 （見圖 53） ，拿到藥品批準(zhǔn)文號(hào)只完成一半工作，不代表該產(chǎn)品已可批準(zhǔn)上市，而必須據(jù) 《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》第六條 進(jìn)行 GMP認(rèn)證，申請(qǐng)并通過認(rèn)證，拿到 GMP證書，藥品才被批準(zhǔn)允許上市銷售。 技術(shù)審批部門將對(duì)提交 CTD格式申報(bào)資料的注冊(cè)申請(qǐng)單獨(dú)按序進(jìn)行審評(píng)。而中國(guó)藥企獲得藥品 批準(zhǔn)文號(hào)，只 完成了一半工作，之后必須申請(qǐng) GMP認(rèn)證，拿到 GMP證書后，才是最終批準(zhǔn)的狀態(tài)。 需提交的文件資料 中國(guó)藥品注冊(cè)和 WHO藥品預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目所需的 文件 資料基本一致，主要是證明安全性、有效性和 質(zhì)量性的產(chǎn)品資料和工廠資料 。下表 42給出了 QOSPD與QIS內(nèi)容差別。 3. 立題目的與依據(jù)。 CTD模塊 1：管理信息及藥品說明書 遞交函 (COVER LETTER) 內(nèi)容目錄 申請(qǐng)相關(guān)的信息： 依據(jù)的 EOI 生產(chǎn)許可證及藥品注冊(cè)證，或 WHO格式的藥品證明書 CPP 歐洲藥典適用性證書（ CEP） API MF授權(quán)書 GMP證書 生物等效性豁免申請(qǐng) 藥品說明書 格式要求參照WHO公開評(píng)審報(bào)告 (WHOPAR) 藥品說明書（ SmPC） 供醫(yī)務(wù)人員使用 藥品 使用說明 患者使用 標(biāo)簽、內(nèi)外包裝 PQ要求摘要 生物等效性信息概述 (BTIF) 關(guān)鍵質(zhì)量信息摘要（ QIS） 樣品 藥學(xué)研究資料 CTD格式文件編寫 CTD格式文件編寫 藥理毒理研究資料 藥理毒理研究資料綜述 CTD格式文件編寫 臨床試驗(yàn)資料 國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品種的臨床試驗(yàn)資料綜述 CTD格式文件編寫 20 表 52 QOSPD和 QIS內(nèi)容對(duì)比 QOSPD內(nèi)容要求 QIS內(nèi)容要求 原料部分 基本信息 生產(chǎn) 生產(chǎn) 特性鑒定 質(zhì)量控制 質(zhì)量控制 對(duì)照品 包裝材料 包裝材料 穩(wěn)定性 穩(wěn)定性 制劑部分 產(chǎn)品描述及產(chǎn)品組成 產(chǎn)品描述及產(chǎn)品組成 產(chǎn)品開發(fā) 產(chǎn)品開發(fā) 生產(chǎn) 生產(chǎn) 輔料的控制 制劑的質(zhì)量控制 制劑 的質(zhì)量控制 對(duì)照品 包裝密封系統(tǒng) 包裝密封系統(tǒng) 穩(wěn)定性 穩(wěn)定性 中國(guó) GMP認(rèn)證申報(bào)資料與 WHO PQ 的 SMF對(duì)比 通過表 43中國(guó) GMP認(rèn)證申報(bào)資料和 WHO PQ的 SMF[29]的 內(nèi)容對(duì)比，可看出 兩者章節(jié)結(jié)構(gòu)相同，主要 包括 總體情況、質(zhì)量管理體系、人員、廠房設(shè)施和設(shè)備、文件、生產(chǎn)、質(zhì)量控制 、發(fā)運(yùn)、投訴和召回 及 自檢 共 九大部分，各部分主要關(guān)注點(diǎn)也基本相同。 該場(chǎng)地上進(jìn)行的其他生產(chǎn)活動(dòng) 3. 企業(yè)的質(zhì)量管理體系 2. 質(zhì)量管理 企業(yè)質(zhì)量管理體系的描述，包括管理職責(zé)和管理要素 生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系，包括體系簡(jiǎn)介、管理職責(zé)和通過認(rèn)證的信息 成品放行程序 包括放行程序的總體描述以及負(fù)責(zé)放行人員的基本情況（資歷）等 成品放行程序 負(fù)責(zé)批審核和放行 質(zhì)量受權(quán)人的資歷要求（教育和工作經(jīng)歷）； 批審核和放行程序的總體描述； 質(zhì)量受權(quán)人的作用； 質(zhì)量受權(quán)人向下轉(zhuǎn)授權(quán)的安排情況； 是否應(yīng)用過程分析技術(shù)和或?qū)崟r(shí)放行或參數(shù)放行的聲明。 年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧 4. 人員 3. 人員 公司組織結(jié)構(gòu)圖，及質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制部門各自的組織結(jié)構(gòu)圖 公司組織結(jié)構(gòu)圖 關(guān)鍵人員及主要技術(shù)人員的數(shù)量及資歷 質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、儲(chǔ)存和發(fā)運(yùn)等各部門的員工數(shù)目 質(zhì)量管理、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、儲(chǔ)存和發(fā)運(yùn)的員工數(shù)目