【導(dǎo)讀】中國(guó)SFDA20xx年發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中也引進(jìn)了風(fēng)。險(xiǎn)管理程序，要求建立以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系。并明確提出應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)確定。驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度。驗(yàn)證程度，能夠?qū)⒂邢薜馁Y源著重于確認(rèn)該生產(chǎn)線重要的或關(guān)鍵的組成及影響因素，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)驗(yàn)證應(yīng)有的目的和價(jià)值。

　　

【正文】 /A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A √ 注射用水系統(tǒng) N/A N/A N/A √ √ N/A N/A N/A N/A N/A √ 工業(yè)蒸汽系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 純蒸汽系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A N/A √ 壓縮空氣系統(tǒng) N/A N/A N/A √ N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 粉針生產(chǎn)線空氣凈化系統(tǒng) √ N/A N/A √ N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 消防系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 28 序號(hào) 設(shè)備 /系統(tǒng)名稱 設(shè)備系統(tǒng)影響評(píng)估項(xiàng)目 系統(tǒng) 復(fù)雜？ 直接影響 間接影響 無(wú)影響 1 2 3 4 5 6 7 8 9 EMS N/A √ N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 3 設(shè)備 洗瓶機(jī) N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 隧道烘箱 √ N/A √ N/A √ √ N/A N/A N/A N/A √ 分裝機(jī) √ √ √ √ √ N/A N/A √ N/A N/A √ 軋蓋機(jī) √ N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 燈檢設(shè)備 N/A √ √ N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A 膠塞清洗滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 器具滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 干熱滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 工衣滅菌柜 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 鋁蓋滅菌柜 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 層流車 N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A 洗衣機(jī) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 干衣機(jī) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 29 序號(hào) 設(shè)備 /系統(tǒng)名稱 設(shè)備系統(tǒng)影響評(píng)估項(xiàng)目 系統(tǒng) 復(fù)雜？ 直接影響 間接影響 無(wú)影響 1 2 3 4 5 6 7 8 9 紫外燈 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A 傳遞窗 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 貼標(biāo)機(jī) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A √ 外包裝設(shè)備 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 計(jì)量?jī)x器（如 pH 計(jì)、天平等） √ √ N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 4 清潔衛(wèi)生 人員衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 設(shè)備衛(wèi)生（和藥品直接接觸設(shè)備） √ N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A 設(shè)備衛(wèi)生（不和藥品直接接觸設(shè)備） N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 設(shè)備衛(wèi)生（生產(chǎn)輔助設(shè)備） N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 廠房衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 物料衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 5 工藝 生產(chǎn)工藝 √ √ √ √ √ √ √ √ N/A N/A √ 30 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法有很多種，不同的系統(tǒng)或設(shè)備、工藝可選用不同的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法進(jìn)行評(píng)估。如設(shè)施設(shè)備可繼續(xù)進(jìn)行組件級(jí)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，也可進(jìn)行功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)進(jìn)一步確定驗(yàn)證范圍和程度。 在此以功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為例。 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 以系統(tǒng)功能模塊對(duì)用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性影響的嚴(yán)重程度，風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率和風(fēng)險(xiǎn)可檢測(cè)性，確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。詳見(jiàn)下圖： 風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率（ O） 風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性（S） 低 中 高 風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重等級(jí) 高 2 3 3 3 3 中 1 2 3 2 2 低 1 1 2 1 1 風(fēng)險(xiǎn)可檢測(cè)性（ D） 風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重等級(jí) 高 中 低 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)（ RPN） 3 2 1 1 1 1 2 3 2 1 2 2 1 3 3 2 3 3 圖 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)矩陣圖 31 風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性、風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率和風(fēng)險(xiǎn)可檢測(cè)性評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)如下表所示： 表 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)表 評(píng)估項(xiàng)目 序號(hào) 描述 風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性 高 系統(tǒng)對(duì)用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有直接影響。如： 1) 有相關(guān)規(guī)范明確要求，或涉及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和工藝； 2) 與產(chǎn)品成分或產(chǎn)品直接接觸； 3) 產(chǎn)生或控制關(guān)鍵質(zhì)量屬性或關(guān)鍵工藝參數(shù)； 4) 直接影響產(chǎn)品質(zhì)量和用藥安全，可能導(dǎo)致嚴(yán)重質(zhì)量缺陷和產(chǎn)品召回； 5) 系統(tǒng)非常復(fù)雜和 /或靈敏，技術(shù)復(fù)雜，構(gòu)造或工藝獨(dú)特或?yàn)槎ㄖ圃O(shè)計(jì)； 6) 其他直接影響用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有的可能。 中 1) 系統(tǒng)對(duì)用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有間接影響，一般是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性高的系統(tǒng)提供支持； 2) 系統(tǒng)較復(fù)雜，技術(shù)常用可靠、常用的組成結(jié)構(gòu)或配方、和 /或常用的控制方法。 低 1) 與 GMP 活動(dòng)沒(méi)有直接或間接的關(guān)系； 2) 系統(tǒng)簡(jiǎn)單，技術(shù)可靠，常用的組成結(jié)構(gòu)或配方，常用的控制方法。 風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率 高 很有可能發(fā)生，或每 100 次可能發(fā)生一次或一次以上（發(fā)生率≥可能發(fā)生一）。 中 偶爾可能會(huì)發(fā)生，或每 1000 次可能發(fā)生一次或一次以上（ 1/1000 次發(fā)生率＜ 1/100）。 低 幾乎不可能發(fā)生，或每 10000 次可能發(fā)生一次以上（ 1/10000 以發(fā)生率＜ 1/1000）。 風(fēng)險(xiǎn)可檢測(cè)性 低 風(fēng)險(xiǎn)有潛在不被發(fā)覺(jué)的可能，如沒(méi)有可靠的檢測(cè)裝置或措施檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)。 中 風(fēng)險(xiǎn)可以被發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)和程序在重大生產(chǎn)損失之前有相應(yīng)設(shè)施和措施檢查產(chǎn)品質(zhì)量缺陷。 高 系統(tǒng)故障可以在風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生之前被立即察覺(jué)并糾正。 32 功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 功能風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是參考用戶需求、功能設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和系統(tǒng)影響評(píng)估結(jié)果，來(lái)識(shí)別系統(tǒng)對(duì)用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)成本和數(shù)據(jù)完整性具有影響的風(fēng)險(xiǎn)。 功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估首先應(yīng)依據(jù)系統(tǒng)構(gòu)建或功能說(shuō)明書(shū)等對(duì)系統(tǒng)的功能進(jìn)行識(shí)別或劃分。然后對(duì)識(shí)別出的各項(xiàng)功能采用 FMEA 的方法按以上風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)程序進(jìn)行功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。然后基于功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果確定各系統(tǒng)詳細(xì)的驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度。確定方法如下： 對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)的功能或影響因素，不需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證，只需要按 GEP 或已確定的良好的操作規(guī)范執(zhí)行即可； 對(duì)于中等風(fēng)險(xiǎn)的功能或影響因素，則需要根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)所在，確定相應(yīng)的控制措施和進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證； 對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)程度較高的功能或影響因素，有可能僅一次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是不夠的，需要進(jìn)一步的細(xì)化拆分，可能需要重復(fù)多次的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 詳細(xì)的功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度確定的流程圖如圖 所示。 33 步驟 1 實(shí)施初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并評(píng)估系統(tǒng)影響 初步驗(yàn)證確認(rèn) ▼ 步驟 2 識(shí)別系統(tǒng)影響用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量、成本和數(shù)據(jù)完整性的功能 ▼ 步驟 3 實(shí)施系統(tǒng)組件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估或功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，識(shí)別相關(guān)控制措施 確定驗(yàn)證策略 ▼ 步驟 4 實(shí)施并確認(rèn)相關(guān)控制措施 確認(rèn)和實(shí)施相關(guān)驗(yàn)證項(xiàng)目 ▼ 步驟 5 定期審查風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)控措施 驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)、變更驗(yàn)證和再驗(yàn)證 圖 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和驗(yàn)證策略（驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度）確定流程圖 [8] 法規(guī)符合性確系統(tǒng)影響評(píng)估 組件 /功能影響評(píng)估 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 確定控制措施和驗(yàn)證策略 驗(yàn)證和實(shí)施控制措施 驗(yàn)證狀態(tài)和控制措施監(jiān)控和風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別 詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 確定控制措施和驗(yàn)證策略 規(guī)范操作和維護(hù) 高級(jí)風(fēng)險(xiǎn) 中級(jí)風(fēng)險(xiǎn) 低級(jí)風(fēng)險(xiǎn) 風(fēng)險(xiǎn)分析 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 風(fēng)險(xiǎn)控制 事件評(píng)審 重復(fù) 34 基于風(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度 基于風(fēng)險(xiǎn)確定是否需要采取控制措施并驗(yàn)證，并確定驗(yàn)證程度。 按 采用功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和 FMEA 評(píng)估工具，不同等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)其驗(yàn)證要求是不同的。同時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)程度越高，要求分析的越細(xì)，相應(yīng)的控制措施和驗(yàn)證要求越細(xì)致，對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證程度自然就越高。如此這番，功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)合前期的系統(tǒng)影響性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，就可以根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果確定出驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度。 在實(shí)際評(píng)估過(guò)程中，我們還發(fā)現(xiàn)僅依靠風(fēng)險(xiǎn)的“嚴(yán)重性（ S）”、“發(fā)生概率（ O）”、“可檢測(cè)性（ D）”最后確定下來(lái)的“風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)（ RPN）”來(lái)確定是否進(jìn)行驗(yàn)證是不足夠的，因?yàn)閷?duì)于嚴(yán)重性較高的風(fēng)險(xiǎn)，即使因?yàn)椤鞍l(fā)生概率”低和“可檢測(cè)性”高，所得的“風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)（ RPN）”會(huì)較靠后， 但是還是應(yīng)該對(duì)其采取一定的控制或監(jiān)測(cè)措施并進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證，這樣才能對(duì)工藝的可靠性和穩(wěn)定性進(jìn)行較全面的確認(rèn)和驗(yàn)證，最終確保產(chǎn)品質(zhì)量。為此，確定通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)和風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性、風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率來(lái)綜合確定對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是否需要進(jìn)行確認(rèn)。詳細(xì)的基于風(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證策略的方法如下表所示： 表 基于風(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證策略矩陣表 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí) 風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性高 /風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重等級(jí) 2 以上 風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性中或低 風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生頻率低 1 需要 需要 需要 2 需要 視情況討論確定是否需要 視情況討論確定是否需要 3 需要 不需要 不需要 從上表可以明顯看出：根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，確定驗(yàn)證策略（驗(yàn)證范圍、目的和驗(yàn)證的嚴(yán)格程度），確定的驗(yàn)證程度是不同的。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高的影響因素或功能將需要重點(diǎn)驗(yàn)證，驗(yàn)證要求更嚴(yán)格。如下圖“圖 明所示： 35 圖 基于風(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證策略示意圖 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí) 風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性高 /風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重等級(jí) 2 以上 風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性中或低 風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生頻率低 1 需要 需要 需要 2 需要 視情況討論確定是否需要 視情況討論確定是否需要 3 需要 不需要 不需要 低 嚴(yán)重性 風(fēng)險(xiǎn) 高 低 驗(yàn)證聚焦于風(fēng)險(xiǎn)高、嚴(yán)重性高的影響因素；驗(yàn)證程度依次遞加 36 基于風(fēng)險(xiǎn)確定粉針線驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度 按 的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序?qū)Ψ坩樕a(chǎn)線所識(shí)別的、屬于直接影響系統(tǒng)和間接影響系統(tǒng)的各個(gè)組成和影響因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定驗(yàn)證策略。 下表是經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所確定的粉針生產(chǎn)線驗(yàn)證策略表（表 ）： 表 基于風(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證策略表 系統(tǒng)類別 輸入 嚴(yán)重 性 發(fā)生頻率 嚴(yán)重等級(jí) 可檢測(cè)性 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí) 設(shè)備 /系統(tǒng) /工藝確認(rèn)或驗(yàn)證 （適用“√”，不適用“ N/A”） DQ IQ OQ PQ PV 備注 直接影響系統(tǒng) 分裝機(jī) H M 3 H 2 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 空氣凈化系統(tǒng) H M 3 H 2 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 軋蓋機(jī) H M 3 H 2 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 生產(chǎn)工藝 H L 2 M 2 N/A N/A N/A N/A √ 無(wú)菌模擬灌裝試驗(yàn)，各產(chǎn)品工藝 驗(yàn)證 注射用水系統(tǒng) H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 純蒸汽系統(tǒng) H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 壓縮空氣系統(tǒng) H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 隧道烘箱 H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 膠塞清洗滅菌柜 H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 器具滅菌柜 H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 37 系統(tǒng)類別 輸入 嚴(yán)重 性 發(fā)生頻率 嚴(yán)重等級(jí) 可檢測(cè)性 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí) 設(shè)備 /系統(tǒng) /工藝確認(rèn)或驗(yàn)證 （適用“√”，不適用“ N/A”）