【導(dǎo)讀】中國SFDA20xx年發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中也引進了風。險管理程序，要求建立以風險為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系。并明確提出應(yīng)基于風險確定。驗證范圍和驗證程度。驗證程度，能夠?qū)⒂邢薜馁Y源著重于確認該生產(chǎn)線重要的或關(guān)鍵的組成及影響因素，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量，實現(xiàn)驗證應(yīng)有的目的和價值。

　　

【正文】 /A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A √ 注射用水系統(tǒng) N/A N/A N/A √ √ N/A N/A N/A N/A N/A √ 工業(yè)蒸汽系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 純蒸汽系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A N/A √ 壓縮空氣系統(tǒng) N/A N/A N/A √ N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 粉針生產(chǎn)線空氣凈化系統(tǒng) √ N/A N/A √ N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 消防系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 28 序號 設(shè)備 /系統(tǒng)名稱 設(shè)備系統(tǒng)影響評估項目 系統(tǒng) 復(fù)雜？ 直接影響 間接影響 無影響 1 2 3 4 5 6 7 8 9 EMS N/A √ N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 3 設(shè)備 洗瓶機 N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 隧道烘箱 √ N/A √ N/A √ √ N/A N/A N/A N/A √ 分裝機 √ √ √ √ √ N/A N/A √ N/A N/A √ 軋蓋機 √ N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 燈檢設(shè)備 N/A √ √ N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A 膠塞清洗滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 器具滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 干熱滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 工衣滅菌柜 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 鋁蓋滅菌柜 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 層流車 N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A 洗衣機 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 干衣機 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 29 序號 設(shè)備 /系統(tǒng)名稱 設(shè)備系統(tǒng)影響評估項目 系統(tǒng) 復(fù)雜？ 直接影響 間接影響 無影響 1 2 3 4 5 6 7 8 9 紫外燈 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A 傳遞窗 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 貼標機 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A √ 外包裝設(shè)備 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 計量儀器（如 pH 計、天平等） √ √ N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 4 清潔衛(wèi)生 人員衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 設(shè)備衛(wèi)生（和藥品直接接觸設(shè)備） √ N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A 設(shè)備衛(wèi)生（不和藥品直接接觸設(shè)備） N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 設(shè)備衛(wèi)生（生產(chǎn)輔助設(shè)備） N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 廠房衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 物料衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 5 工藝 生產(chǎn)工藝 √ √ √ √ √ √ √ √ N/A N/A √ 30 風險評估 風險評估的方法有很多種，不同的系統(tǒng)或設(shè)備、工藝可選用不同的風險評估方法進行評估。如設(shè)施設(shè)備可繼續(xù)進行組件級風險評估，也可進行功能性風險評估來進一步確定驗證范圍和程度。 在此以功能性風險評估為例。 風險評價 以系統(tǒng)功能模塊對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性影響的嚴重程度，風險發(fā)生概率和風險可檢測性，確認風險等級。詳見下圖： 風險發(fā)生概率（ O） 風險嚴重性（S） 低 中 高 風險嚴重等級 高 2 3 3 3 3 中 1 2 3 2 2 低 1 1 2 1 1 風險可檢測性（ D） 風險嚴重等級 高 中 低 風險優(yōu)先級（ RPN） 3 2 1 1 1 1 2 3 2 1 2 2 1 3 3 2 3 3 圖 風險評價矩陣圖 31 風險嚴重性、風險發(fā)生概率和風險可檢測性評判標準如下表所示： 表 風險評價評判標準表 評估項目 序號 描述 風險嚴重性 高 系統(tǒng)對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有直接影響。如： 1) 有相關(guān)規(guī)范明確要求，或涉及注冊標準和工藝； 2) 與產(chǎn)品成分或產(chǎn)品直接接觸； 3) 產(chǎn)生或控制關(guān)鍵質(zhì)量屬性或關(guān)鍵工藝參數(shù)； 4) 直接影響產(chǎn)品質(zhì)量和用藥安全，可能導(dǎo)致嚴重質(zhì)量缺陷和產(chǎn)品召回； 5) 系統(tǒng)非常復(fù)雜和 /或靈敏，技術(shù)復(fù)雜，構(gòu)造或工藝獨特或為定制設(shè)計； 6) 其他直接影響用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有的可能。 中 1) 系統(tǒng)對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有間接影響，一般是對風險嚴重性高的系統(tǒng)提供支持； 2) 系統(tǒng)較復(fù)雜，技術(shù)常用可靠、常用的組成結(jié)構(gòu)或配方、和 /或常用的控制方法。 低 1) 與 GMP 活動沒有直接或間接的關(guān)系； 2) 系統(tǒng)簡單，技術(shù)可靠，常用的組成結(jié)構(gòu)或配方，常用的控制方法。 風險發(fā)生概率 高 很有可能發(fā)生，或每 100 次可能發(fā)生一次或一次以上（發(fā)生率≥可能發(fā)生一）。 中 偶爾可能會發(fā)生，或每 1000 次可能發(fā)生一次或一次以上（ 1/1000 次發(fā)生率＜ 1/100）。 低 幾乎不可能發(fā)生，或每 10000 次可能發(fā)生一次以上（ 1/10000 以發(fā)生率＜ 1/1000）。 風險可檢測性 低 風險有潛在不被發(fā)覺的可能，如沒有可靠的檢測裝置或措施檢測風險。 中 風險可以被發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)和程序在重大生產(chǎn)損失之前有相應(yīng)設(shè)施和措施檢查產(chǎn)品質(zhì)量缺陷。 高 系統(tǒng)故障可以在風險發(fā)生之前被立即察覺并糾正。 32 功能性風險評估 功能風險評估是參考用戶需求、功能設(shè)計標準和系統(tǒng)影響評估結(jié)果，來識別系統(tǒng)對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)成本和數(shù)據(jù)完整性具有影響的風險。 功能性風險評估首先應(yīng)依據(jù)系統(tǒng)構(gòu)建或功能說明書等對系統(tǒng)的功能進行識別或劃分。然后對識別出的各項功能采用 FMEA 的方法按以上風險評價程序進行功能性風險評估。然后基于功能性風險評估結(jié)果確定各系統(tǒng)詳細的驗證范圍和驗證程度。確定方法如下： 對于低風險的功能或影響因素，不需要進行確認或驗證，只需要按 GEP 或已確定的良好的操作規(guī)范執(zhí)行即可； 對于中等風險的功能或影響因素，則需要根據(jù)風險所在，確定相應(yīng)的控制措施和進行確認或驗證； 對于風險程度較高的功能或影響因素，有可能僅一次風險評價是不夠的，需要進一步的細化拆分，可能需要重復(fù)多次的風險評估。 詳細的功能性風險評估、驗證范圍和驗證程度確定的流程圖如圖 所示。 33 步驟 1 實施初步風險評估，并評估系統(tǒng)影響 初步驗證確認 ▼ 步驟 2 識別系統(tǒng)影響用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量、成本和數(shù)據(jù)完整性的功能 ▼ 步驟 3 實施系統(tǒng)組件風險評估或功能性風險評估，識別相關(guān)控制措施 確定驗證策略 ▼ 步驟 4 實施并確認相關(guān)控制措施 確認和實施相關(guān)驗證項目 ▼ 步驟 5 定期審查風險，監(jiān)控措施 驗證狀態(tài)維護、變更驗證和再驗證 圖 風險評估和驗證策略（驗證范圍和驗證程度）確定流程圖 [8] 法規(guī)符合性確系統(tǒng)影響評估 組件 /功能影響評估 風險識別 風險評估 確定控制措施和驗證策略 驗證和實施控制措施 驗證狀態(tài)和控制措施監(jiān)控和風險識別 詳細的風險評估 確定控制措施和驗證策略 規(guī)范操作和維護 高級風險 中級風險 低級風險 風險分析 風險評估 風險控制 事件評審 重復(fù) 34 基于風險確定驗證范圍和驗證程度 基于風險確定是否需要采取控制措施并驗證，并確定驗證程度。 按 采用功能性風險評估和 FMEA 評估工具，不同等級的風險其驗證要求是不同的。同時，風險程度越高，要求分析的越細，相應(yīng)的控制措施和驗證要求越細致，對應(yīng)的驗證程度自然就越高。如此這番，功能性風險評估結(jié)合前期的系統(tǒng)影響性風險評估，就可以根據(jù)風險評估結(jié)果確定出驗證范圍和驗證程度。 在實際評估過程中，我們還發(fā)現(xiàn)僅依靠風險的“嚴重性（ S）”、“發(fā)生概率（ O）”、“可檢測性（ D）”最后確定下來的“風險優(yōu)先級（ RPN）”來確定是否進行驗證是不足夠的，因為對于嚴重性較高的風險，即使因為“發(fā)生概率”低和“可檢測性”高，所得的“風險優(yōu)先級（ RPN）”會較靠后， 但是還是應(yīng)該對其采取一定的控制或監(jiān)測措施并進行確認或驗證，這樣才能對工藝的可靠性和穩(wěn)定性進行較全面的確認和驗證，最終確保產(chǎn)品質(zhì)量。為此，確定通過風險優(yōu)先級和風險嚴重性、風險發(fā)生概率來綜合確定對應(yīng)的風險是否需要進行確認。詳細的基于風險確定驗證策略的方法如下表所示： 表 基于風險確定驗證策略矩陣表 風險優(yōu)先等級 風險嚴重性高 /風險嚴重等級 2 以上 風險嚴重性中或低 風險發(fā)生頻率低 1 需要 需要 需要 2 需要 視情況討論確定是否需要 視情況討論確定是否需要 3 需要 不需要 不需要 從上表可以明顯看出：根據(jù)風險評估結(jié)果，確定驗證策略（驗證范圍、目的和驗證的嚴格程度），確定的驗證程度是不同的。風險等級高的影響因素或功能將需要重點驗證，驗證要求更嚴格。如下圖“圖 明所示： 35 圖 基于風險確定驗證策略示意圖 風險優(yōu)先等級 風險嚴重性高 /風險嚴重等級 2 以上 風險嚴重性中或低 風險發(fā)生頻率低 1 需要 需要 需要 2 需要 視情況討論確定是否需要 視情況討論確定是否需要 3 需要 不需要 不需要 低 嚴重性 風險 高 低 驗證聚焦于風險高、嚴重性高的影響因素；驗證程度依次遞加 36 基于風險確定粉針線驗證范圍和驗證程度 按 的風險評估程序?qū)Ψ坩樕a(chǎn)線所識別的、屬于直接影響系統(tǒng)和間接影響系統(tǒng)的各個組成和影響因素進行風險評估，確定驗證策略。 下表是經(jīng)過風險評估所確定的粉針生產(chǎn)線驗證策略表（表 ）： 表 基于風險確定驗證策略表 系統(tǒng)類別 輸入 嚴重 性 發(fā)生頻率 嚴重等級 可檢測性 風險優(yōu)先級 設(shè)備 /系統(tǒng) /工藝確認或驗證 （適用“√”，不適用“ N/A”） DQ IQ OQ PQ PV 備注 直接影響系統(tǒng) 分裝機 H M 3 H 2 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 空氣凈化系統(tǒng) H M 3 H 2 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 軋蓋機 H M 3 H 2 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 生產(chǎn)工藝 H L 2 M 2 N/A N/A N/A N/A √ 無菌模擬灌裝試驗，各產(chǎn)品工藝 驗證 注射用水系統(tǒng) H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 純蒸汽系統(tǒng) H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 壓縮空氣系統(tǒng) H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 隧道烘箱 H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 膠塞清洗滅菌柜 H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 器具滅菌柜 H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 37 系統(tǒng)類別 輸入 嚴重 性 發(fā)生頻率 嚴重等級 可檢測性 風險優(yōu)先級 設(shè)備 /系統(tǒng) /工藝確認或驗證 （適用“√”，不適用“ N/A”）