【正文】 設(shè)備 /系統(tǒng)名稱 設(shè)備系統(tǒng)影響評(píng)估項(xiàng)目 系統(tǒng) 復(fù)雜？ 直接影響 間接影響 無(wú)影響 1 2 3 4 5 6 7 8 9 EMS N/A √ N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 3 設(shè)備 洗瓶機(jī) N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 隧道烘箱 √ N/A √ N/A √ √ N/A N/A N/A N/A √ 分裝機(jī) √ √ √ √ √ N/A N/A √ N/A N/A √ 軋蓋機(jī) √ N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 燈檢設(shè)備 N/A √ √ N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A 膠塞清洗滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 器具滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 干熱滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 工衣滅菌柜 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 鋁蓋滅菌柜 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 層流車 N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A 洗衣機(jī) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 干衣機(jī) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 29 序號(hào) 設(shè)備 /系統(tǒng)名稱 設(shè)備系統(tǒng)影響評(píng)估項(xiàng)目 系統(tǒng) 復(fù)雜？ 直接影響 間接影響 無(wú)影響 1 2 3 4 5 6 7 8 9 紫外燈 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A 傳遞窗 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 貼標(biāo)機(jī) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A √ 外包裝設(shè)備 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 計(jì)量?jī)x器（如 pH 計(jì)、天平等） √ √ N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 4 清潔衛(wèi)生 人員衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 設(shè)備衛(wèi)生（和藥品直接接觸設(shè)備） √ N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A 設(shè)備衛(wèi)生（不和藥品直接接觸設(shè)備） N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 設(shè)備衛(wèi)生（生產(chǎn)輔助設(shè)備） N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 廠房衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 物料衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 5 工藝 生產(chǎn)工藝 √ √ √ √ √ √ √ √ N/A N/A √ 30 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法有很多種，不同的系統(tǒng)或設(shè)備、工藝可選用不同的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法進(jìn)行評(píng)估。 車間布局、設(shè)備 第七十九條 要求對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品的進(jìn)行 100%的外觀檢查。 滅菌工藝 第六十三條 要求“任何滅菌工藝在使用前”必須進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證方法有：物理檢測(cè)手段和生物指示劑試驗(yàn)。 車間布局 第三十六條 對(duì)傳送帶在不同區(qū)域間穿越做了嚴(yán)格規(guī)定，目的是防止污染和交叉污染，涉及設(shè)備、和車間布局設(shè)計(jì)。 車間布局 第二十八條 “潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備”、門(mén)等設(shè)計(jì)和清潔要求。 車間布局、HVAC 第十七條 對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)工藝所用的關(guān)鍵設(shè)備（如“吹灌封設(shè)備”）、人員和環(huán)境做了明確要求。在車間布局設(shè)計(jì)和空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)和監(jiān)控中需注意。 廠房、車間布局 第一百九十七條 對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的防止污染和交叉污染的措施有明確要求，如：不同品種的區(qū)域分隔、不同潔凈級(jí)別間的緩沖和排風(fēng)、空氣的防倒灌和污染與交叉污染的防范、生產(chǎn)用氣體的過(guò)濾和排放污染防范措施等；推薦采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)。 廠房、車間布局 第七十條 對(duì)廠房或車間布局中“維修間”的布局要求“盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)”。 PW、 WFI、 PS、設(shè)備 20 法規(guī)要求 相關(guān)系統(tǒng) 第五十二條 五制劑的原輔料稱量”要求“在專門(mén)設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行”，關(guān)注稱量這一關(guān)鍵操作，防止差錯(cuò)、污染和交叉污染。 廠房 第四十四條 對(duì)廠區(qū)人員的進(jìn)入要求，兼顧廠房設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮人員準(zhǔn)入。下表表 是識(shí)別的結(jié)果（本文將以生產(chǎn)為主，不涵蓋 粉針劑生產(chǎn)相關(guān)的 檢驗(yàn)儀器和檢驗(yàn)方法。 ―好鋼要用在刀刃上 ‖?？梢圆捎霉J(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)管理工具和 /或內(nèi)部程序（如 SOPs）來(lái)評(píng)定和管理風(fēng)險(xiǎn)。引入風(fēng)險(xiǎn)管理的工具，要求企業(yè)建立風(fēng)險(xiǎn)管理的理念和程序。需要確認(rèn)或驗(yàn)證這些 檢驗(yàn) 方法的適用性、準(zhǔn)確度、精確度、靈敏度和穩(wěn)定性。需要確認(rèn) 藥品生產(chǎn) 設(shè)備的設(shè)計(jì)、 安裝、 結(jié)構(gòu)、功能 、維修保養(yǎng)等等能滿足生產(chǎn)和規(guī)范需求。對(duì)于方法，需要確認(rèn)該方法的正確、可靠和有效，確保按所確定的方法能夠持續(xù)穩(wěn)定的達(dá)到預(yù)期目的或結(jié)果。 圖 粉針線輸入、輸出和控制關(guān)系圖 人員 人員是最重要的組成和影響因素。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。[SFDA 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 20xx年） 第 14章 附則 ] 驗(yàn)證的目的 驗(yàn)證首要的、必然的目的 可以說(shuō) 是滿足法規(guī)規(guī)范的要求。這些組成系統(tǒng)和影響因素都或多或少的會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。 ? 在分裝過(guò)程中，無(wú)菌粉末處于暴露狀態(tài)，風(fēng)險(xiǎn)最高 。粉針劑作為注射藥品，對(duì)無(wú)菌、熱原和純度等質(zhì)量指標(biāo)有較高要求。首次在風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念“ “ Build quality into product” 。 本文以一條粉針注射劑生產(chǎn)線為例，通過(guò)分析粉針劑生產(chǎn)線 的 組成和影響因素和 對(duì)驗(yàn)證的需求，講述通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)管理程序如何確定出該生產(chǎn)線的驗(yàn)證范圍和程度，確證基于風(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度是有效和必要的?；陲L(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度，能夠?qū)⒂邢薜馁Y源著重于確認(rèn)該生產(chǎn)線重要的或關(guān)鍵的組成及影響因素，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)驗(yàn)證應(yīng)有的目的和價(jià)值。該文件鼓勵(lì)建立和實(shí)施以關(guān)鍵環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的質(zhì)量保好的產(chǎn)品首先是設(shè)計(jì)出來(lái)的，然后是生產(chǎn)或驗(yàn)證出來(lái)的，最后才是檢驗(yàn)出來(lái)的。 為了確?；颊哂盟幇踩?、有效 、 均一 和 穩(wěn)定，粉針劑產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ CQA）有：含量（裝量，裝量差異）、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)、無(wú)菌、熱原 /細(xì)菌內(nèi)毒素等。 為 了最大限度降低產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn)和提高無(wú)菌保證度，前期需要對(duì)分裝工藝所用的所有容器、用具進(jìn)行 清洗和 滅菌， 并要求藥粉暴露的環(huán)境潔凈級(jí)別達(dá)到 A 級(jí)、 處于B 級(jí)背景 保護(hù) 下 ；無(wú)菌分裝 人員經(jīng)過(guò)無(wú)菌操作工藝的培訓(xùn) ； 等一系列的生產(chǎn) 準(zhǔn)備和 質(zhì)量 控制工作。 一條粉針劑生產(chǎn)線的組成和影響因素可如下圖所示： 圖 ：粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素示意圖 粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素舉例： 表 ：粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素表 序號(hào) 組成或影響因素 描述和舉例 1. 人員 生產(chǎn)操作人員、質(zhì)量控制人員、人員素質(zhì)、人員意識(shí)等 2. 物料 無(wú)菌粉末（原料藥）、西林瓶、膠塞、鋁蓋等 3. 方法 分裝工藝、膠塞的清洗和滅菌處理、西林瓶的清洗滅菌和除熱原工藝等 4. 環(huán)境 潔凈區(qū)環(huán)境、潔凈廠房 、設(shè)施、空調(diào)凈化系統(tǒng) 等 5. 設(shè)備 分裝機(jī)、洗瓶機(jī)、隧道烘箱、軋蓋機(jī)、滅菌柜等 6. 測(cè)量 裝量測(cè)定、物料檢驗(yàn)、產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)、環(huán)境監(jiān)測(cè)等 5 第三章 粉針劑生產(chǎn)線驗(yàn)證需求分析 驗(yàn)證概述 /目的 對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)，無(wú)論 是 生產(chǎn)什么劑型的產(chǎn)品，無(wú)論是藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)部門(mén)還是質(zhì)量部門(mén)，要想在競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的市場(chǎng)中持續(xù)生存下去，那么就得以較低的成本生產(chǎn)出具有一定質(zhì)量的產(chǎn)品。這其實(shí)也是對(duì)全球醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè) 、 各工藝 的 要求。 第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。經(jīng)常可以看到，生產(chǎn)和質(zhì)量控制過(guò)程中發(fā)生的一些偏差、失誤都是因?yàn)槿藛T的不規(guī)范操作引起的。如 無(wú)菌藥粉的 無(wú)菌 分裝工藝，需要進(jìn)行 培養(yǎng)基 無(wú)菌分裝工藝模擬試驗(yàn) ， 確認(rèn)按預(yù)定的分裝方法能夠在工藝允許的范圍內(nèi)分裝出合格的、無(wú)菌的粉針劑產(chǎn)品；清洗 /滅菌工藝需要確認(rèn)使用的清洗 /滅菌方法和步驟能把殘余的產(chǎn)品和其他一些不必要的物質(zhì)清除掉，或者能殺滅一定限度的微生物，達(dá)到預(yù)期的清洗 /滅菌效果，不會(huì)發(fā)生污染或交叉污染。 10 測(cè)量 測(cè)量包括測(cè)量所使用的儀器儀表和測(cè)量方法。 測(cè)量的準(zhǔn)確性是驗(yàn)證的基礎(chǔ) 和前提條件， 在驗(yàn)證前首先要確保監(jiān)測(cè)、控制和評(píng)估 所使用的測(cè)量?jī)x器和測(cè)量方法是準(zhǔn)確可靠的。對(duì)于驗(yàn)證明確要求要通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度。 ICH Q9 列出了以下幾種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法 /工具 [6]： ? 基本風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)易辦法（流程圖，檢查表等） ? 失效模式的效應(yīng)分析（ FMEA） ? 失效模式、影響及危害性分析（ FMECA） ? 判斷圖分析（ FTA） ? 危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（ HACCP） ? 危害的可操作性分析（ HAZOP） ? 預(yù)先危害分析（ PHA） ? 風(fēng)險(xiǎn)排序和過(guò)濾 ? 輔助統(tǒng)計(jì)工具 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估之于驗(yàn)證 通常我們做任何事情都是有原因的。、要驗(yàn)證什么、在哪里和如何做驗(yàn)證呢。對(duì)于檢驗(yàn)相關(guān)的儀器設(shè)備和檢驗(yàn)方法建議 根據(jù)其特點(diǎn)參照 “ USP1058 分析儀器確認(rèn)”和“ USP1225 藥典規(guī)程的驗(yàn)證 ”和 “ USP1226 藥典規(guī)程的確認(rèn)” 進(jìn)行識(shí)別和 分類確認(rèn) ）： 表 粉針劑生產(chǎn)線因素識(shí)別匯總表 序號(hào) 系統(tǒng)名稱 系統(tǒng)范圍 1 廠房 粉針生產(chǎn)用潔凈廠房 粉針線生產(chǎn)潔凈區(qū)域，包括其平面布局、人物流走向等。 人員衛(wèi)生、廠房 第四十五條 四應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。 廠房、車間布局 第五十三條 對(duì)“產(chǎn)塵操作間”要求“應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門(mén)的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉 污染并便于清潔”。對(duì)“潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具”要求存放在“專門(mén)的房間或工具柜中”。 廠房、車間布局、 HVAC 21 法規(guī)要求 相關(guān)系統(tǒng) 第二百零六條 包裝線隔離、“或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施 ‖。 車間布局、HVAC 第六條 對(duì)生產(chǎn)工藝中的重點(diǎn)操作要求分區(qū)進(jìn)行，如“物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等”，這在車間布局設(shè)計(jì)時(shí)就應(yīng)良好設(shè)計(jì)。該條涉及到廠房布局、空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)和吹灌封關(guān)鍵設(shè)備的設(shè)計(jì)要求。 廠房、生產(chǎn)設(shè)備 第二十九條 對(duì)水池、地漏及其排水裝置的“設(shè)計(jì)、布局和安裝維護(hù)”做了明確要求，防止污染和微生物的侵入。 生產(chǎn)設(shè)備、車間布局 23 法規(guī)要求 相關(guān)系統(tǒng) 第三十七條 三生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝”要求，目的是盡量減少在潔凈區(qū)的操作環(huán)節(jié)和影響，減低污染可能性。 滅菌工藝 第六十四條 對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)的滅菌工藝要求定期進(jìn)行再驗(yàn)證。如采用燈檢法，則對(duì)燈檢的條件及人員和確認(rèn)提出了明確要求。如設(shè)施設(shè)備可繼續(xù)進(jìn)行組件級(jí)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，也可進(jìn)行功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)進(jìn)一步確定驗(yàn)證范圍和程度。 中 偶爾可能會(huì)發(fā)生，或每 1000 次可能發(fā)生一次或一次以上（ 1/1000 次發(fā)生率＜ 1/100）。然后基于功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果確定各系統(tǒng)詳細(xì)的驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度。為此，確定通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)和風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性、風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率來(lái)綜合確定對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是否需要進(jìn)行確認(rèn)。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高的影響因素或功能將需要重點(diǎn)驗(yàn)證，驗(yàn)證要求更嚴(yán)格。 詳細(xì)的功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度確定的流程圖如圖 所示。 風(fēng)險(xiǎn)可檢測(cè)性 低 風(fēng)險(xiǎn)有潛在不被發(fā)覺(jué)的可能，如沒(méi)有可靠的檢測(cè)裝置或措施檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)。 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 以系統(tǒng)功能模塊對(duì)用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性影響的嚴(yán)重程度，風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率和風(fēng)險(xiǎn)可檢測(cè)性，確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。 系統(tǒng)影響性評(píng)估將評(píng)估確定系統(tǒng)對(duì)用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性的總體影響，從而將系統(tǒng)劃分為：直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無(wú)影響系統(tǒng)三種類型。驗(yàn)證和風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)需注意該條規(guī)范的細(xì)節(jié)要求。 HVAC、氮?dú)?、壓縮空氣 第四十三條 對(duì)潔凈區(qū)清潔和消毒做了明確要求。 廠房、車間布局、設(shè)備 第三十條 對(duì)車間布局中的人員通道的廠房設(shè)施、環(huán)境、空氣凈化措施等做了詳細(xì)的要求，目的是盡可能降低人員帶來(lái)的污染。要求涵蓋人、機(jī)、料、法、環(huán)等各種影響因素。 車間布局、HVAC 第八條 明確“潔凈區(qū)潔凈度設(shè)計(jì)要求，包括“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。 廠房、車間