【正文】 設備 /系統(tǒng)名稱 設備系統(tǒng)影響評估項目 系統(tǒng) 復雜？ 直接影響 間接影響 無影響 1 2 3 4 5 6 7 8 9 EMS N/A √ N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 3 設備 洗瓶機 N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 隧道烘箱 √ N/A √ N/A √ √ N/A N/A N/A N/A √ 分裝機 √ √ √ √ √ N/A N/A √ N/A N/A √ 軋蓋機 √ N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 燈檢設備 N/A √ √ N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A 膠塞清洗滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 器具滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 干熱滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 工衣滅菌柜 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 鋁蓋滅菌柜 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 層流車 N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A 洗衣機 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 干衣機 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 29 序號 設備 /系統(tǒng)名稱 設備系統(tǒng)影響評估項目 系統(tǒng) 復雜？ 直接影響 間接影響 無影響 1 2 3 4 5 6 7 8 9 紫外燈 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A 傳遞窗 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 貼標機 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A √ 外包裝設備 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 計量儀器（如 pH 計、天平等） √ √ N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 4 清潔衛(wèi)生 人員衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 設備衛(wèi)生（和藥品直接接觸設備） √ N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A 設備衛(wèi)生（不和藥品直接接觸設備） N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 設備衛(wèi)生（生產(chǎn)輔助設備） N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 廠房衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 物料衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 5 工藝 生產(chǎn)工藝 √ √ √ √ √ √ √ √ N/A N/A √ 30 風險評估 風險評估的方法有很多種，不同的系統(tǒng)或設備、工藝可選用不同的風險評估方法進行評估。 車間布局、設備 第七十九條 要求對無菌產(chǎn)品的進行 100%的外觀檢查。 滅菌工藝 第六十三條 要求“任何滅菌工藝在使用前”必須進行驗證，驗證方法有：物理檢測手段和生物指示劑試驗。 車間布局 第三十六條 對傳送帶在不同區(qū)域間穿越做了嚴格規(guī)定，目的是防止污染和交叉污染，涉及設備、和車間布局設計。 車間布局 第二十八條 “潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設備”、門等設計和清潔要求。 車間布局、HVAC 第十七條 對無菌生產(chǎn)工藝所用的關(guān)鍵設備（如“吹灌封設備”）、人員和環(huán)境做了明確要求。在車間布局設計和空調(diào)凈化系統(tǒng)設計和監(jiān)控中需注意。 廠房、車間布局 第一百九十七條 對生產(chǎn)過程中的防止污染和交叉污染的措施有明確要求，如：不同品種的區(qū)域分隔、不同潔凈級別間的緩沖和排風、空氣的防倒灌和污染與交叉污染的防范、生產(chǎn)用氣體的過濾和排放污染防范措施等；推薦采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)。 廠房、車間布局 第七十條 對廠房或車間布局中“維修間”的布局要求“盡可能遠離生產(chǎn)區(qū)”。 PW、 WFI、 PS、設備 20 法規(guī)要求 相關(guān)系統(tǒng) 第五十二條 五制劑的原輔料稱量”要求“在專門設計的稱量室內(nèi)進行”，關(guān)注稱量這一關(guān)鍵操作，防止差錯、污染和交叉污染。 廠房 第四十四條 對廠區(qū)人員的進入要求，兼顧廠房設計中應考慮人員準入。下表表 是識別的結(jié)果（本文將以生產(chǎn)為主，不涵蓋 粉針劑生產(chǎn)相關(guān)的 檢驗儀器和檢驗方法。 ―好鋼要用在刀刃上 ‖?？梢圆捎霉J的風險管理工具和 /或內(nèi)部程序（如 SOPs）來評定和管理風險。引入風險管理的工具，要求企業(yè)建立風險管理的理念和程序。需要確認或驗證這些 檢驗 方法的適用性、準確度、精確度、靈敏度和穩(wěn)定性。需要確認 藥品生產(chǎn) 設備的設計、 安裝、 結(jié)構(gòu)、功能 、維修保養(yǎng)等等能滿足生產(chǎn)和規(guī)范需求。對于方法，需要確認該方法的正確、可靠和有效，確保按所確定的方法能夠持續(xù)穩(wěn)定的達到預期目的或結(jié)果。 圖 粉針線輸入、輸出和控制關(guān)系圖 人員 人員是最重要的組成和影響因素。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。[SFDA 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 20xx年） 第 14章 附則 ] 驗證的目的 驗證首要的、必然的目的 可以說 是滿足法規(guī)規(guī)范的要求。這些組成系統(tǒng)和影響因素都或多或少的會對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。 ? 在分裝過程中，無菌粉末處于暴露狀態(tài)，風險最高 。粉針劑作為注射藥品，對無菌、熱原和純度等質(zhì)量指標有較高要求。首次在風險管理的基礎上提出質(zhì)量源于設計的理念“ “ Build quality into product” 。 本文以一條粉針注射劑生產(chǎn)線為例，通過分析粉針劑生產(chǎn)線 的 組成和影響因素和 對驗證的需求，講述通過風險管理程序如何確定出該生產(chǎn)線的驗證范圍和程度，確證基于風險確定驗證范圍和驗證程度是有效和必要的。基于風險確定驗證范圍和驗證程度，能夠?qū)⒂邢薜馁Y源著重于確認該生產(chǎn)線重要的或關(guān)鍵的組成及影響因素，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量，實現(xiàn)驗證應有的目的和價值。該文件鼓勵建立和實施以關(guān)鍵環(huán)節(jié)的風險管理為基礎的質(zhì)量保好的產(chǎn)品首先是設計出來的，然后是生產(chǎn)或驗證出來的，最后才是檢驗出來的。 為了確保患者用藥安全、有效 、 均一 和 穩(wěn)定，粉針劑產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ CQA）有：含量（裝量，裝量差異）、可見異物、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)、無菌、熱原 /細菌內(nèi)毒素等。 為 了最大限度降低產(chǎn)品污染風險和提高無菌保證度，前期需要對分裝工藝所用的所有容器、用具進行 清洗和 滅菌， 并要求藥粉暴露的環(huán)境潔凈級別達到 A 級、 處于B 級背景 保護 下 ；無菌分裝 人員經(jīng)過無菌操作工藝的培訓 ； 等一系列的生產(chǎn) 準備和 質(zhì)量 控制工作。 一條粉針劑生產(chǎn)線的組成和影響因素可如下圖所示： 圖 ：粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素示意圖 粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素舉例： 表 ：粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素表 序號 組成或影響因素 描述和舉例 1. 人員 生產(chǎn)操作人員、質(zhì)量控制人員、人員素質(zhì)、人員意識等 2. 物料 無菌粉末（原料藥）、西林瓶、膠塞、鋁蓋等 3. 方法 分裝工藝、膠塞的清洗和滅菌處理、西林瓶的清洗滅菌和除熱原工藝等 4. 環(huán)境 潔凈區(qū)環(huán)境、潔凈廠房 、設施、空調(diào)凈化系統(tǒng) 等 5. 設備 分裝機、洗瓶機、隧道烘箱、軋蓋機、滅菌柜等 6. 測量 裝量測定、物料檢驗、產(chǎn)品質(zhì)量檢測、環(huán)境監(jiān)測等 5 第三章 粉針劑生產(chǎn)線驗證需求分析 驗證概述 /目的 對于藥品生產(chǎn)企業(yè)，無論 是 生產(chǎn)什么劑型的產(chǎn)品，無論是藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)部門還是質(zhì)量部門，要想在競爭日益激烈的市場中持續(xù)生存下去，那么就得以較低的成本生產(chǎn)出具有一定質(zhì)量的產(chǎn)品。這其實也是對全球醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè) 、 各工藝 的 要求。 第一百三十九條企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經(jīng)過確認，應當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。經(jīng)?？梢钥吹?，生產(chǎn)和質(zhì)量控制過程中發(fā)生的一些偏差、失誤都是因為人員的不規(guī)范操作引起的。如 無菌藥粉的 無菌 分裝工藝，需要進行 培養(yǎng)基 無菌分裝工藝模擬試驗 ， 確認按預定的分裝方法能夠在工藝允許的范圍內(nèi)分裝出合格的、無菌的粉針劑產(chǎn)品；清洗 /滅菌工藝需要確認使用的清洗 /滅菌方法和步驟能把殘余的產(chǎn)品和其他一些不必要的物質(zhì)清除掉，或者能殺滅一定限度的微生物，達到預期的清洗 /滅菌效果，不會發(fā)生污染或交叉污染。 10 測量 測量包括測量所使用的儀器儀表和測量方法。 測量的準確性是驗證的基礎 和前提條件， 在驗證前首先要確保監(jiān)測、控制和評估 所使用的測量儀器和測量方法是準確可靠的。對于驗證明確要求要通過風險評估確定驗證范圍和驗證程度。 ICH Q9 列出了以下幾種風險評估方法 /工具 [6]： ? 基本風險管理簡易辦法（流程圖，檢查表等） ? 失效模式的效應分析（ FMEA） ? 失效模式、影響及危害性分析（ FMECA） ? 判斷圖分析（ FTA） ? 危害分析和關(guān)鍵控制點（ HACCP） ? 危害的可操作性分析（ HAZOP） ? 預先危害分析（ PHA） ? 風險排序和過濾 ? 輔助統(tǒng)計工具 風險評估之于驗證 通常我們做任何事情都是有原因的。、要驗證什么、在哪里和如何做驗證呢。對于檢驗相關(guān)的儀器設備和檢驗方法建議 根據(jù)其特點參照 “ USP1058 分析儀器確認”和“ USP1225 藥典規(guī)程的驗證 ”和 “ USP1226 藥典規(guī)程的確認” 進行識別和 分類確認 ）： 表 粉針劑生產(chǎn)線因素識別匯總表 序號 系統(tǒng)名稱 系統(tǒng)范圍 1 廠房 粉針生產(chǎn)用潔凈廠房 粉針線生產(chǎn)潔凈區(qū)域，包括其平面布局、人物流走向等。 人員衛(wèi)生、廠房 第四十五條 四應當保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。 廠房、車間布局 第五十三條 對“產(chǎn)塵操作間”要求“應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉 污染并便于清潔”。對“潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具”要求存放在“專門的房間或工具柜中”。 廠房、車間布局、 HVAC 21 法規(guī)要求 相關(guān)系統(tǒng) 第二百零六條 包裝線隔離、“或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施 ‖。 車間布局、HVAC 第六條 對生產(chǎn)工藝中的重點操作要求分區(qū)進行，如“物料準備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等”，這在車間布局設計時就應良好設計。該條涉及到廠房布局、空調(diào)凈化系統(tǒng)設計和吹灌封關(guān)鍵設備的設計要求。 廠房、生產(chǎn)設備 第二十九條 對水池、地漏及其排水裝置的“設計、布局和安裝維護”做了明確要求，防止污染和微生物的侵入。 生產(chǎn)設備、車間布局 23 法規(guī)要求 相關(guān)系統(tǒng) 第三十七條 三生產(chǎn)設備及輔助裝置的設計和安裝”要求，目的是盡量減少在潔凈區(qū)的操作環(huán)節(jié)和影響，減低污染可能性。 滅菌工藝 第六十四條 對無菌生產(chǎn)的滅菌工藝要求定期進行再驗證。如采用燈檢法，則對燈檢的條件及人員和確認提出了明確要求。如設施設備可繼續(xù)進行組件級風險評估，也可進行功能性風險評估來進一步確定驗證范圍和程度。 中 偶爾可能會發(fā)生，或每 1000 次可能發(fā)生一次或一次以上（ 1/1000 次發(fā)生率＜ 1/100）。然后基于功能性風險評估結(jié)果確定各系統(tǒng)詳細的驗證范圍和驗證程度。為此，確定通過風險優(yōu)先級和風險嚴重性、風險發(fā)生概率來綜合確定對應的風險是否需要進行確認。風險等級高的影響因素或功能將需要重點驗證，驗證要求更嚴格。 詳細的功能性風險評估、驗證范圍和驗證程度確定的流程圖如圖 所示。 風險可檢測性 低 風險有潛在不被發(fā)覺的可能，如沒有可靠的檢測裝置或措施檢測風險。 風險評價 以系統(tǒng)功能模塊對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性影響的嚴重程度，風險發(fā)生概率和風險可檢測性，確認風險等級。 系統(tǒng)影響性評估將評估確定系統(tǒng)對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性的總體影響，從而將系統(tǒng)劃分為：直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)三種類型。驗證和風險分析時需注意該條規(guī)范的細節(jié)要求。 HVAC、氮氣、壓縮空氣 第四十三條 對潔凈區(qū)清潔和消毒做了明確要求。 廠房、車間布局、設備 第三十條 對車間布局中的人員通道的廠房設施、環(huán)境、空氣凈化措施等做了詳細的要求，目的是盡可能降低人員帶來的污染。要求涵蓋人、機、料、法、環(huán)等各種影響因素。 車間布局、HVAC 第八條 明確“潔凈區(qū)潔凈度設計要求，包括“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。 廠房、車間