【正文】 險評估來確定。 我國在 20xx 年新修訂的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中也明確引用風(fēng)險管理工具。 ? 藥粉分裝、壓塞： ? 無菌藥粉經(jīng)分裝機分裝到西林瓶中，及時壓塞。 ? 目 檢： ? 檢查已軋好蓋的產(chǎn)品的完好性，檢查瓶內(nèi)是否引入異物，產(chǎn)品外觀等，剔除有異物、外觀異常和鋁蓋松動的產(chǎn)品。 驗證的定義： 驗證的定義可追溯至 1970s，定義有很多種。 6 在美國 FDA的現(xiàn)行 GMP、 CFR Part 210211 中整合體現(xiàn)了對驗證的一些要求 [4]，如： SFDA 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 20xx 年）對驗證由以下要求 [1]： 167。 Final Guidance for Industry and FDA Staff 美國食品藥品監(jiān)督管理局（ FDA） 軟件驗證的基本原則：企業(yè)和 FDA 人員的最終指南 Guideline On General Principles Of Process Validation 工藝驗證通用原則指南 歐洲藥品管理局（ EMEA） EC GMP Annex 11 Computerized Systems 歐盟 GMP 附錄 11 計算機化系統(tǒng) Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice, Qualification and Validation 歐盟 GMP 指南附錄 15，確認和驗證 國際制藥工程協(xié)會 (ISPE) GAMP5 A RiskBased Approach to Compliance GxP Computerized Systems GAMP5 符合 GxP 法規(guī)要求的計算機化系統(tǒng)的風(fēng)險管理方法 藥品檢查合作組織（ PIC/S） PI 0063 Validation Master Plan Installation And Operational Qualification NonSterile Process Validation Cleaning Validation 驗證總計劃、安裝確認和運行確認、非無菌工藝驗證、清潔驗證 PI 011 Good Practices for Computerized Systems in Regulated ―GxP‖ Environments 在 GxP 監(jiān)管環(huán)境下的計算機化系統(tǒng)規(guī)范 藥品注冊標準技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ ICH） Q2（ R1） Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology 分析方法驗證：文本和方法學(xué) 另外，通過驗證可以很好地理解工藝和控制工藝，保證產(chǎn)品質(zhì)量和提高產(chǎn)品質(zhì)8 量。對于粉針劑的人員還應(yīng)有相應(yīng)的無菌制劑生產(chǎn)和微生物學(xué)方面的經(jīng)驗和知識。這些設(shè)施系統(tǒng)一般有設(shè)計、建造、 確認、 日常運行和維護等階段，各階段都需要進行確認，確保其設(shè)計、建造和日常維護等能夠為藥品生產(chǎn)提供 所需要的、 合適的 潔凈 環(huán)境 和場所 ， 并且 不會 對 藥品 生產(chǎn)造成不良影響。 儀器和儀表包括生產(chǎn)和檢驗過程中所使用的儀器和計量器具。 并 首次在風(fēng)險管理的基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計的理念 ——―build quality into product‖ 隨后， 在 ICH Q 部分中增加了 Q Q Q10，使質(zhì)量保證體系整體提升為“以風(fēng)險為基礎(chǔ)”的法規(guī)框架： Q8 – 藥品研發(fā)：從已有的經(jīng)驗數(shù)據(jù)到 QbD、 PAT 和設(shè)計空間。 第十五條 質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。通過風(fēng)險評估， 也有助于企業(yè) 合理有效的利用資源，著力于解決重要的和關(guān)鍵的工藝和質(zhì)量問題（如圖 所示）。這些設(shè)備都直接或間接的和藥品 Volume 4, Commissioning and Qualification， 20xx √ √ √ Systems Indirect/ No Impact Direct Impact Critical NonCritical Components GEP only GEP + Qualification Practices 16 第五章 基于風(fēng)險確定驗證范圍和驗證程度 以粉針線為例，基于風(fēng)險確定驗證范圍和驗證程度。對于法規(guī)規(guī)范有明確要求的需要進行確認或驗證。 廠房、中間產(chǎn)品儲存 第四十八條 對廠房的潔凈區(qū)和非潔凈區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng)提出要求，“生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾”，不同潔凈級別和不同區(qū)域間應(yīng)保持一定壓差，防止空氣對產(chǎn)品帶來污染或交叉污染。 廠房、車間布局 第五十五條 生產(chǎn)區(qū)應(yīng)適度照明，“目視操作區(qū)域的照明應(yīng)當滿足操作要求”。要求車間布局設(shè)計中就應(yīng)對已清潔設(shè)備的存放條件加以考慮，防止二次污染 車間布局 第一百一十八條和第一百二十四條 對“中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品”和“印刷包裝材料”、“切割式標簽或其他散裝印刷包裝材料”儲存條件的要求，應(yīng)防止因儲存不當對產(chǎn)品造成不良影響或產(chǎn)生混淆。 驗證要求 第一百四十一條 其中明確要求對“新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝”在之前應(yīng)驗證，確保處方和工藝符合注冊要求。這在車間潔凈區(qū)布局和空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計時應(yīng)得到滿足。 生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)備衛(wèi)生、人員衛(wèi)生、工藝、驗證 第二十五條 該條對潔凈區(qū)的人員衛(wèi)生提出了較詳細的要求。在廠房和車間布局設(shè)計、空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計時需加以考慮和確認。 廠房清潔 第五十五條 對清洗完成后包裝材料、容器和設(shè)備要求應(yīng)避免被再次污染。 滅菌工藝 第七十一條 對濕熱滅菌工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)控制和防污染措施提出了明確要求。 根據(jù)下表所列問題評估系統(tǒng)影響，從而劃分該系統(tǒng)類別 [8]： 表 系統(tǒng)影響評估表 序號 描述 是 /否 1 系統(tǒng)是否用于產(chǎn)生、處 理或控制法規(guī)要求的相關(guān)藥品安全和涉及注冊工藝有效性的數(shù)據(jù)信息？ 2 系統(tǒng)是否用于提供判定產(chǎn)品合格或不合格的數(shù)據(jù)？ (如：關(guān)鍵工藝參數(shù)記錄裝置 ) 3 系統(tǒng)是否控制關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)？ 4 系統(tǒng)是否和產(chǎn)品直接接觸（如：配料罐）或者接觸到產(chǎn)品直接接觸的表面（如：CIP 最終用水）？ 5 系統(tǒng)是否用于提供產(chǎn)品組成成分或生產(chǎn)過程中的溶劑？ (如：注射用水、純化水 ) 6 系統(tǒng)是否用于消毒或滅菌？ (如：純蒸汽 ) 7 系統(tǒng)是否用于維護產(chǎn)品狀態(tài)，如維護產(chǎn)品安全、性狀、純度或無菌等？ 8 系統(tǒng)是否是工藝控制系統(tǒng)或者含有工藝控制系統(tǒng)，并且沒有用于在線的控制系統(tǒng)性能的獨立驗證系統(tǒng)？ (如： PLC) 9 系統(tǒng)不和產(chǎn)品直接接觸，不直接影響用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性，但是用于支持直接影響系統(tǒng)？ 系統(tǒng)分類 ：回答以上 9 個問題，如果第 1 至 8 個問題的任一回答是“是”，那么該系統(tǒng)就為直接影響系統(tǒng)；如果第 1 至 8 問題所有回答都是“否”，第 9 個問題回答是“是”，那么該系統(tǒng)為間接影響系統(tǒng)；如果以上 9 個問題回答都是“否”，則該系統(tǒng)是無影響系統(tǒng)。詳見下圖： 風(fēng)險發(fā)生概率（ O） 風(fēng)險嚴重性（S） 低 中 高 風(fēng)險嚴重等級 高 2 3 3 3 3 中 1 2 3 2 2 低 1 1 2 1 1 風(fēng)險可檢測性（ D） 風(fēng)險嚴重等級 高 中 低 風(fēng)險優(yōu)先級（ RPN） 3 2 1 1 1 1 2 3 2 1 2 2 1 3 3 2 3 3 圖 風(fēng)險評價矩陣圖 31 風(fēng)險嚴重性、風(fēng)險發(fā)生概率和風(fēng)險可檢測性評判標準如下表所示： 表 風(fēng)險評價評判標準表 評估項目 序號 描述 風(fēng)險嚴重性 高 系統(tǒng)對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有直接影響。 中 風(fēng)險可以被發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)和程序在重大生產(chǎn)損失之前有相應(yīng)設(shè)施和措施檢查產(chǎn)品質(zhì)量缺陷。 33 步驟 1 實施初步風(fēng)險評估，并評估系統(tǒng)影響 初步驗證確認 ▼ 步驟 2 識別系統(tǒng)影響用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量、成本和數(shù)據(jù)完整性的功能 ▼ 步驟 3 實施系統(tǒng)組件風(fēng)險評估或功能性風(fēng)險評估，識別相關(guān)控制措施 確定驗證策略 ▼ 步驟 4 實施并確認相關(guān)控制措施 確認和實施相關(guān)驗證項目 ▼ 步驟 5 定期審查風(fēng)險，監(jiān)控措施 驗證狀態(tài)維護、變更驗證和再驗證 圖 風(fēng)險評估和驗證策略（驗證范圍和驗證程度）確定流程圖 [8] 法規(guī)符合性確系統(tǒng)影響評估 組件 /功能影響評估 風(fēng)險識別 風(fēng)險評估 確定控制措施和驗證策略 驗證和實施控制措施 驗證狀態(tài)和控制措施監(jiān)控和風(fēng)險識別 詳細的風(fēng)險評估 確定控制措施和驗證策略 規(guī)范操作和維護 高級風(fēng)險 中級風(fēng)險 低級風(fēng)險 風(fēng)險分析 風(fēng)險評估 風(fēng)險控制 事件評審 重復(fù) 34 基于風(fēng)險確定驗證范圍和驗證程度 基于風(fēng)險確定是否需要采取控制措施并驗證，并確定驗證程度。如下圖“圖 明所示： 35 圖 基于風(fēng)險確定驗證策略示意圖 風(fēng)險優(yōu)先等級 風(fēng)險嚴重性高 /風(fēng)險嚴重等級 2 以上 風(fēng)險嚴重性中或低 風(fēng)險發(fā)生頻率低 1 需要 需要 需要 2 需要 視情況討論確定是否需要 視情況討論確定是否需要 3 需要 不需要 不需要 低 嚴重性 風(fēng)險 高 低 驗證聚焦于風(fēng)險高、嚴重性高的影響因素；驗證程度依次遞加 36 基于風(fēng)險確定粉針線驗證范圍和驗證程度 按 的風(fēng)險評估程序?qū)Ψ坩樕a(chǎn)線所識別的、屬于直接影響系統(tǒng)和間接影響系統(tǒng)的各個組成和影響因素進行風(fēng)險評估，確定驗證策略。 在實際評估過程中，我們還發(fā)現(xiàn)僅依靠風(fēng)險的“嚴重性（ S）”、“發(fā)生概率（ O）”、“可檢測性（ D）”最后確定下來的“風(fēng)險優(yōu)先級（ RPN）”來確定是否進行驗證是不足夠的，因為對于嚴重性較高的風(fēng)險，即使因為“發(fā)生概率”低和“可檢測性”高，所得的“風(fēng)險優(yōu)先級（ RPN）”會較靠后， 但是還是應(yīng)該對其采取一定的控制或監(jiān)測措施并進行確認或驗證，這樣才能對工藝的可靠性和穩(wěn)定性進行較全面的確認和驗證，最終確保產(chǎn)品質(zhì)量。然后對識別出的各項功能采用 FMEA 的方法按以上風(fēng)險評價程序進行功能性風(fēng)險評估。 風(fēng)險發(fā)生概率 高 很有可能發(fā)生，或每 100 次可能發(fā)生一次或一次以上（發(fā)生率≥可能發(fā)生一）。 識別系統(tǒng) 明確系統(tǒng)范圍 該系統(tǒng)是否對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有直接該系統(tǒng)是否和一個直接影響系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)？ 無影響系統(tǒng) 間接影響系統(tǒng) 直接影響系統(tǒng) 是 Yes 否 否 是 Yes 法規(guī)符合性評估： 是否有相關(guān)法規(guī)要求？ 26 不同類別的影響系統(tǒng)對應(yīng)需進行的驗證活動簡要如下表 所示： 表 系統(tǒng)類別及其驗證活動確定表 風(fēng)險 高 中 低 系統(tǒng)類別 直接影響系統(tǒng) 間接影響系統(tǒng) 無影響系統(tǒng) 驗證活動 需要進行確認或驗證 根據(jù)情況確定是否需要進行確認或驗證 不需要進行確認或驗證 27 粉針線系統(tǒng)影響評估結(jié)果如下表所示： 表 粉針線組成和影響因素系統(tǒng)影響性評估結(jié)果匯總表 序號 設(shè)備 /系統(tǒng)名稱 設(shè)備系統(tǒng)影響評估項目 系統(tǒng) 復(fù)雜？ 直接影響 間接影響 無影響 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 廠房 粉針生產(chǎn)用潔凈廠房 N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A √ N/A √ 中間產(chǎn)品儲存（非特殊條件儲存） N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 2 公用設(shè)施系統(tǒng) 飲用水系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 純化水系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A √ 注射用水系統(tǒng) N/A N/A N/A √ √ N/A N/A N/A N/A N/A √ 工業(yè)蒸汽系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 純蒸汽系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A N/A √ 壓縮空氣系統(tǒng) N/A N/A N/A √ N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 粉針生產(chǎn)線空氣凈化系統(tǒng) √ N/A N/A √ N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 消防系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 28 序號