【正文】 同時，風(fēng)險程度越高，要求分析的越細(xì)，相應(yīng)的控制措施和驗證要求越細(xì)致，對應(yīng)的驗證程度自然就越高。 中 1) 系統(tǒng)對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有間接影響，一般是對風(fēng)險嚴(yán)重性高的系統(tǒng)提供支持； 2) 系統(tǒng)較復(fù)雜，技術(shù)常用可靠、常用的組成結(jié)構(gòu)或配方、和 /或常用的控制方法。 干熱滅菌設(shè)備、工藝 第七十六條 要求 無菌生產(chǎn)工藝中，小瓶壓塞后至軋蓋前應(yīng)采取防污染措施。 廠房 第三十二條 明確潔凈區(qū)的環(huán)境和凈化能力需要維持和保護(hù)，“應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域”。這也是車間潔凈區(qū)布局和空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計時應(yīng)符合規(guī)范要求，防止差錯、污染和交叉污染。這在設(shè)計車間布局和生產(chǎn)安排時需要加以考慮 廠房、車間布局 第一百九十六條對生產(chǎn)廠房人員準(zhǔn)入提出要求。 廠房、廠房衛(wèi)生 第五十條 ―各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施的設(shè)計和安裝”要求易清潔，便于維護(hù)，防止對產(chǎn)品造成不良影響。粉針劑的組成和影響因素 如 所述， 有人員、物料、環(huán)境、方法、設(shè)備和測量。 風(fēng)險管理程序貫穿于整個產(chǎn)品的生命周期。 檢驗方法是測量方法的主要組成 部分 。 對于粉針劑，原料 即無菌藥粉， 首先要確保 其 符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ； 包裝材料中的“瓶 塞 蓋”包裝體系要確保不會影響制劑成品的質(zhì)量，包裝體系密封，瓶子和工藝 輸入 輸出 物料、人員、設(shè)備、環(huán)境 控制 方法、測量等 產(chǎn)品、穩(wěn)定工藝等 9 膠塞不會和藥品發(fā)生反應(yīng)，不會引入異物等。 Sampling and testing of inprocess materials and drug products …… (b) Valid inprocess specifications for such characteristics shall be consistent with drug product final specifications and shall be derived from previous acceptable process average and process variability estimates where possible and determined by the application of suitable statistical procedures where appropriate. ..… . 167。 4 從粉針劑工藝流程可以看出，粉針劑是將無菌粉末無菌分裝成制劑并完成包裝，因此對于粉針制劑的成品而言，其質(zhì)量很大程度上依賴于原料（無菌粉末）的質(zhì)量、生產(chǎn)工藝和環(huán)境控制的無菌保證水平。 本文以注射粉針劑生產(chǎn)工藝為例，通過分析其生產(chǎn)工藝，分析法規(guī)規(guī)范以及粉針 注射劑 線特定的對驗證工作的需求，運用風(fēng)險評估的方法 確定其嚴(yán)重范圍和驗證程度 ， 從而 確證以風(fēng)險為基礎(chǔ)確認(rèn)驗證范圍和驗證程度是有效和必要的。中國 SFDA20xx 年 發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 20xx 年）》中也引進(jìn)了風(fēng)險管理程序，要求建立以風(fēng)險為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系。其中 Q9 質(zhì)量風(fēng)險管理于 20xx 年立項， 20xx 年 11 月發(fā)布 ；20xx 年美國、歐洲和日本進(jìn)入實施階段 ； 20xx 年至 20xx 年，以風(fēng)險為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系和法規(guī)體系成為企業(yè)和法規(guī)監(jiān)管機構(gòu)的工作重點，廣泛應(yīng)用于藥品生產(chǎn)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的各個環(huán)節(jié)。 ? 軋蓋前的產(chǎn)品狀態(tài)被視為非完全密封狀態(tài)，應(yīng)對其所處的環(huán)境加以控制，GMP 規(guī)范要求應(yīng)在 A 級送風(fēng)環(huán)境保護(hù)下轉(zhuǎn)移和軋蓋。這也 反映了 驗證要求全球一致化的趨向。需要 確認(rèn)人員能夠按確認(rèn)的工藝進(jìn)行正確的操作和控制。因此必須確保 所使用的 儀器儀表和測量方法準(zhǔn)確 、可靠 。 第十四條 應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。證這些影響到備等。 廠房、 HVAC、生產(chǎn)設(shè)備 第四十七條 對“生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)”要求“空間足夠”，避免“混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯”。 車間布局 第八十五條 ―已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放”。 車間布局、HVAC 第八條 明確“潔凈區(qū)潔凈度設(shè)計要求，包括“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。 廠房、車間布局、設(shè)備 第三十條 對車間布局中的人員通道的廠房設(shè)施、環(huán)境、空氣凈化措施等做了詳細(xì)的要求，目的是盡可能降低人員帶來的污染。驗證和風(fēng)險分析時需注意該條規(guī)范的細(xì)節(jié)要求。 風(fēng)險評價 以系統(tǒng)功能模塊對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性影響的嚴(yán)重程度，風(fēng)險發(fā)生概率和風(fēng)險可檢測性，確認(rèn)風(fēng)險等級。 詳細(xì)的功能性風(fēng)險評估、驗證范圍和驗證程度確定的流程圖如圖 所示。為此，確定通過風(fēng)險優(yōu)先級和風(fēng)險嚴(yán)重性、風(fēng)險發(fā)生概率來綜合確定對應(yīng)的風(fēng)險是否需要進(jìn)行確認(rèn)。 中 偶爾可能會發(fā)生，或每 1000 次可能發(fā)生一次或一次以上（ 1/1000 次發(fā)生率＜ 1/100）。如采用燈檢法，則對燈檢的條件及人員和確認(rèn)提出了明確要求。 生產(chǎn)設(shè)備、車間布局 23 法規(guī)要求 相關(guān)系統(tǒng) 第三十七條 三生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計和安裝”要求，目的是盡量減少在潔凈區(qū)的操作環(huán)節(jié)和影響，減低污染可能性。該條涉及到廠房布局、空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計和吹灌封關(guān)鍵設(shè)備的設(shè)計要求。 廠房、車間布局、 HVAC 21 法規(guī)要求 相關(guān)系統(tǒng) 第二百零六條 包裝線隔離、“或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施 ‖。 廠房、車間布局 第五十三條 對“產(chǎn)塵操作間”要求“應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉 污染并便于清潔”。對于檢驗相關(guān)的儀器設(shè)備和檢驗方法建議 根據(jù)其特點參照 “ USP1058 分析儀器確認(rèn)”和“ USP1225 藥典規(guī)程的驗證 ”和 “ USP1226 藥典規(guī)程的確認(rèn)” 進(jìn)行識別和 分類確認(rèn) ）： 表 粉針劑生產(chǎn)線因素識別匯總表 序號 系統(tǒng)名稱 系統(tǒng)范圍 1 廠房 粉針生產(chǎn)用潔凈廠房 粉針線生產(chǎn)潔凈區(qū)域，包括其平面布局、人物流走向等。 ICH Q9 列出了以下幾種風(fēng)險評估方法 /工具 [6]： ? 基本風(fēng)險管理簡易辦法（流程圖，檢查表等） ? 失效模式的效應(yīng)分析（ FMEA） ? 失效模式、影響及危害性分析（ FMECA） ? 判斷圖分析（ FTA） ? 危害分析和關(guān)鍵控制點（ HACCP） ? 危害的可操作性分析（ HAZOP） ? 預(yù)先危害分析（ PHA） ? 風(fēng)險排序和過濾 ? 輔助統(tǒng)計工具 風(fēng)險評估之于驗證 通常我們做任何事情都是有原因的。 測量的準(zhǔn)確性是驗證的基礎(chǔ) 和前提條件， 在驗證前首先要確保監(jiān)測、控制和評估 所使用的測量儀器和測量方法是準(zhǔn)確可靠的。如 無菌藥粉的 無菌 分裝工藝，需要進(jìn)行 培養(yǎng)基 無菌分裝工藝模擬試驗 ， 確認(rèn)按預(yù)定的分裝方法能夠在工藝允許的范圍內(nèi)分裝出合格的、無菌的粉針劑產(chǎn)品；清洗 /滅菌工藝需要確認(rèn)使用的清洗 /滅菌方法和步驟能把殘余的產(chǎn)品和其他一些不必要的物質(zhì)清除掉，或者能殺滅一定限度的微生物，達(dá)到預(yù)期的清洗 /滅菌效果，不會發(fā)生污染或交叉污染。 第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。 一條粉針劑生產(chǎn)線的組成和影響因素可如下圖所示： 圖 ：粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素示意圖 粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素舉例： 表 ：粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素表 序號 組成或影響因素 描述和舉例 1. 人員 生產(chǎn)操作人員、質(zhì)量控制人員、人員素質(zhì)、人員意識等 2. 物料 無菌粉末（原料藥）、西林瓶、膠塞、鋁蓋等 3. 方法 分裝工藝、膠塞的清洗和滅菌處理、西林瓶的清洗滅菌和除熱原工藝等 4. 環(huán)境 潔凈區(qū)環(huán)境、潔凈廠房 、設(shè)施、空調(diào)凈化系統(tǒng) 等 5. 設(shè)備 分裝機、洗瓶機、隧道烘箱、軋蓋機、滅菌柜等 6. 測量 裝量測定、物料檢驗、產(chǎn)品質(zhì)量檢測、環(huán)境監(jiān)測等 5 第三章 粉針劑生產(chǎn)線驗證需求分析 驗證概述 /目的 對于藥品生產(chǎn)企業(yè)，無論 是 生產(chǎn)什么劑型的產(chǎn)品，無論是藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)部門還是質(zhì)量部門，要想在競爭日益激烈的市場中持續(xù)生存下去，那么就得以較低的成本生產(chǎn)出具有一定質(zhì)量的產(chǎn)品。 為了確保患者用藥安全、有效 、 均一 和 穩(wěn)定，粉針劑產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ CQA）有：含量（裝量，裝量差異）、可見異物、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)、無菌、熱原 /細(xì)菌內(nèi)毒素等?；陲L(fēng)險確定驗證范圍和驗證程度，能夠?qū)⒂邢薜馁Y源著重于確認(rèn)該生產(chǎn)線重要的或關(guān)鍵的組成及影響因素，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量，實現(xiàn)驗證應(yīng)有的目的和價值。首次在風(fēng)險管理的基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計的理念“ “ Build quality into product” 。 ? 在分裝過程中，無菌粉末處于暴露狀態(tài)，風(fēng)險最高 。[SFDA 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 20xx年） 第 14章 附則 ] 驗證的目的 驗證首要的、必然的目的 可以說 是滿足法規(guī)規(guī)范的要求。 圖 粉針線輸入、輸出和控制關(guān)系圖 人員 人員是最重要的組成和影響因素。需要確認(rèn) 藥品生產(chǎn) 設(shè)備的設(shè)計、 安裝、 結(jié)構(gòu)、功能 、維修保養(yǎng)等等能滿足生產(chǎn)和規(guī)范需求。引入風(fēng)險管理的工具，要求企業(yè)建立風(fēng)險管理的理念和程序。 ―好鋼要用在刀刃上 ‖。 廠房 第四十四條 對廠區(qū)人員的進(jìn)入要求，兼顧廠房設(shè)計中應(yīng)考慮人員準(zhǔn)入。 廠房、車間布局 第七十條 對廠房或車間布局中“維修間”的布局要求“盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)”。在車間布局設(shè)計和空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計和監(jiān)控中需注意。 車間布局 第二十八條 “潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備”、門等設(shè)計和清潔要求。 滅菌工藝 第六十三條 要求“任何滅菌工藝在使用前”必須進(jìn)行驗證，驗證方法有：物理檢測手段和生物指示劑試驗。 識別系統(tǒng) 明確系統(tǒng)范圍 該系統(tǒng)是否對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有直接該系統(tǒng)是否和一個直接影響系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)？ 無影響系統(tǒng) 間接影響系統(tǒng) 直接影響系統(tǒng) 是 Yes 否 否 是 Yes 法規(guī)符合性評估： 是否有相關(guān)法規(guī)要求？ 26 不同類別的影響系統(tǒng)對應(yīng)需進(jìn)行的驗證活動簡要如下表 所示： 表 系統(tǒng)類別及其驗證活動確定表 風(fēng)險 高 中 低 系統(tǒng)類別 直接影響系統(tǒng) 間接影響系統(tǒng) 無影響系統(tǒng) 驗證活動 需要進(jìn)行確認(rèn)或驗證 根據(jù)情況確定是否需要進(jìn)行確認(rèn)或驗證 不需要進(jìn)行確認(rèn)或驗證 27 粉針線系統(tǒng)影響評估結(jié)果如下表所示： 表 粉針線組成和影響因素系統(tǒng)影響性評估結(jié)果匯總表 序號 設(shè)備 /系統(tǒng)名稱 設(shè)備系統(tǒng)影響評估項目 系統(tǒng) 復(fù)雜？ 直接影響 間接影響 無影響 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 廠房 粉針生產(chǎn)用潔凈廠房 N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A √ N/A √ 中間產(chǎn)品儲存（非特殊條件儲存） N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 2 公用設(shè)施系統(tǒng) 飲用水系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 純化水系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A √ 注射用水系統(tǒng) N/A N/A N/A √ √ N/A N/A N/A N/A N/A √ 工業(yè)蒸汽系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 純蒸汽系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A N/A √ 壓縮空氣系統(tǒng) N/A N/A N/A √ N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 粉針生產(chǎn)線空氣凈化系統(tǒng) √ N/A N/A √ N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 消防系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 28 序號 設(shè)備 /系統(tǒng)名稱 設(shè)備系統(tǒng)影響評估項目 系統(tǒng) 復(fù)雜？ 直接影響 間接影響 無影響 1 2 3 4 5 6 7 8 9 EMS N/A √ N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 3 設(shè)備 洗瓶機 N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 隧道烘箱 √ N/A √ N/A √ √ N/A N/A N/A N/A √ 分裝機 √ √ √ √ √ N/A N/A √ N/A N/A √ 軋蓋機 √ N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 燈檢設(shè)備 N/A √ √ N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A 膠塞清洗