【正文】 么要做驗證、要驗證什么、在哪里和如何做驗證。 其程序如下圖所示： 圖 ：風險管理程序圖 [6] 不可 接受 啟動質(zhì)量風險管理程序 風險評估 風險識別 風險分析 風險評定 風險控制 風險降低 風險接受 質(zhì)量風險管理流程的結果 / 輸出 風險審核 風險審核 風險交流 風險管理工具 14 風險評估方法 風險評估方法有很多種， 根據(jù) 不同的評估對象可以選用不同的評估方法和工具。 第十四條 應根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 中國 食品藥品監(jiān)督管理局于 20xx 年發(fā)布的 新版 GMP 采納了 ICH Q9 的基本原則。WFI） √ √ √ 純蒸汽系統(tǒng) √ √ √ 工藝用氣（壓縮空氣 /氮氣等） √ √ √ 自動化監(jiān)控系統(tǒng)（ EMS 或 BMS） √ √ 洗瓶機 √ √ 膠塞清洗滅菌設備 √ √ 隧道烘箱（西林瓶干熱滅菌和除熱原設備） √ √ 分裝機 √ √ 軋蓋機 √ √ 11 組成或影響因素 需要進行驗證 檢測 校準 培訓 濕熱滅菌柜 √ √ 干熱滅菌柜 √ √ 貼標機 √ √ 其他外包裝設備 √ √ 清洗方法 √ √ 滅菌方法 √ √ 無菌分裝工藝 √ √ 計量儀器儀表 √ √ 檢驗方法 √ 12 第四章 風險評估程序 “ 以風險為基礎”的由來 20xx 年 8 月，美國 FDA 提出“ Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century‖， 20xx年 9 月發(fā)布最終文稿，并將其稱為 發(fā) Riskbased approach” 該指南鼓勵建立和實施以關鍵環(huán)節(jié)的風險管理為基礎的質(zhì)量保證體系，促進現(xiàn)代質(zhì)量管理技術的的應用，引入了“工藝分析技術”（ Process analysis technology， PAT）、實時放行（ realtime release）等新的概念。通過一定的檢驗方法檢測藥品生產(chǎn)過程中所使用的物料、中間產(chǎn)品和成品等的各項質(zhì)量指標，監(jiān)控生產(chǎn)過程和產(chǎn)品質(zhì)量。因此必須確保 所使用的 儀器儀表和測量方法準確 、可靠 。在 GMP規(guī)范當中對 藥品生產(chǎn)過程中所使用的 設備的設計和安裝、維護和維修、使用和清潔均有特定的要求。這些場所和 設施 系統(tǒng)一般 包括 有潔凈廠房（如分裝間、洗瓶間、膠塞準備間、清洗滅菌間、人員凈化和物料凈化通道等）、空調(diào)凈化系統(tǒng)、自動化監(jiān)控系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等設施系統(tǒng)。 方法 粉針劑生產(chǎn)線，“方法”涉及生產(chǎn)過程工藝、控制方法等，具體如：分裝工藝、膠塞的清洗和滅菌處理、西林瓶的清洗滅菌和除熱原工藝、過程中的質(zhì)量控制方法等。需要 確認人員能夠按確認的工藝進行正確的操作和控制。 粉針劑生產(chǎn)線對驗證的需求 一條粉針劑生產(chǎn)線如果要實現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合預定要求的產(chǎn)品，那么就需要確保其組成和影響因素 （見本文 ：粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素） 能夠得到有效控制（如圖 ），即需要對 生產(chǎn)線中 影響產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量的各個組成要素和影響因素及工藝進行確認 或 驗證。 7 為了指導各生產(chǎn)企業(yè)良好執(zhí)行驗證和確認，美國和歐盟等組織 還發(fā)布了針對性的指南 [2]，如下表所示： 表 ：歐美驗證和確認指南列表 [2] 機構或組織 文件名稱 General Principles of Software Validation。 Control of microbiological contamination (b) Appropriate written procedures, designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of any sterilization process. 第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。這也 反映了 驗證要求全球一致化的趨向。 確認 —— 證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結果的一系列活動 [1]。驗證則能促使工藝優(yōu)化和改進、保證產(chǎn)品質(zhì)量、提高生產(chǎn)率和降低成本 ，促進藥品生產(chǎn)企業(yè)實現(xiàn)其期望，繼而促進企業(yè)能在市場中保持良好的競爭力生存下去 。 粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素 為了實現(xiàn)粉針劑產(chǎn)品的生產(chǎn)，并能有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量，一條粉針劑生產(chǎn)線必要的組成系統(tǒng)和影響因素可 概括為：人員、廠房、設施、公用系統(tǒng)、設備、物料、及其相關的輔助和監(jiān)控設施、控制措施等。 ? 軋蓋前的產(chǎn)品狀態(tài)被視為非完全密封狀態(tài)，應對其所處的環(huán)境加以控制，GMP 規(guī)范要求應在 A 級送風環(huán)境保護下轉移和軋蓋。 ? 分裝機的分裝 過程中，產(chǎn)品 裝量應穩(wěn)定可靠， 裝量差異控制在要求的范圍內(nèi)， 確保每支藥品裝量準確 ，質(zhì)量均一 。簡要工藝流程如下圖所示： 紙 箱 彩 盒滅 菌 、 干 燥 鋁 蓋 膠 塞 注 射 劑 瓶W F I 注 射 用 水滅 菌 、 干 燥 清 洗分 裝 、 壓 塞軋 蓋目 檢貼 簽裝 盒 裝 箱標 簽入 庫 檢 驗除 熱 原 、 冷 卻工 藝物 料A / B 級C 級D 級控 制 區(qū)A P I 原 料 3 粉針 注射 劑生產(chǎn)主要工藝步驟描述如下 [2]： ? 包材（注射劑瓶、膠塞和鋁蓋）的清洗滅菌： ? 注射劑瓶（ 西林瓶 ） 在洗瓶機用注射用水清洗， 過濾后潔凈 壓縮空氣吹干，通過隧道烘箱 高溫 干熱滅菌、去除熱原； ? 瓶子密封用 膠塞清洗 干凈 、滅菌； 如果購買的是免洗膠塞，則不用清洗，直接滅菌后使用； ? 鋁蓋按一定方式 濕熱 滅菌或其他適宜方式處理 干凈 。 2 第二章 粉針劑產(chǎn)品質(zhì)量屬性和生產(chǎn)工藝分析 粉針劑產(chǎn)品質(zhì)量屬性 粉針 注射 劑產(chǎn)品是將符合 標準 要求的藥物粉末在無菌條件下、采用無菌生產(chǎn)工藝直接分裝于已經(jīng) 完成 潔凈 和 滅菌的容器內(nèi)，然后密封 [2]。其中 Q9 質(zhì)量風險管理于 20xx 年立項， 20xx 年 11 月發(fā)布 ；20xx 年美國、歐洲和日本進入實施階段 ； 20xx 年至 20xx 年，以風險為基礎的質(zhì)量管理體系和法規(guī)體系成為企業(yè)和法規(guī)監(jiān)管機構的工作重點，廣泛應用于藥品生產(chǎn)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的各個環(huán)節(jié)。該文件鼓勵建立和實施以關鍵環(huán)節(jié)的風險管理為基礎的質(zhì)量保證體系。 1 第一章 前言 中國食品藥品監(jiān)督管理局 20xx年發(fā)布的 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 20xx年修訂）》第一百三十八條規(guī)定：“企業(yè)應當確定需要進行的確認和驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。并明確提出應基于風險確定驗證范圍和驗證程度。中國 SFDA20xx 年 發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 20xx 年）》中也引進了風險管理程序，要求建立以風險為基礎的質(zhì)量管理體系。 關鍵詞： 風險；驗證范圍；驗證程度；粉針劑 II The necessity To Define the Validation Scope and Degree Based on Risk Take the Powder Injection Production Line For Example Since “ Pharmaceutical CGMP for 21st Century Based On the Risk” was proposed by US FDA in 20xx, Regulation and Quality system based on risk is increasingly wide utilized in Europe, USA, Japan and almost globally healthcare industry. Recently issued Chinese SFDA GMP 20xx also introduced the risk management program. The Quality System Based On Risk is required, and also make it clear that should define the validation scope and degree based on risk. The thesis takes a powder injection production line for example, describe how to define the scope and degree of the validation work by analysis the powder injection production line ponent s, quality impact elements, and the validation requirements, then to prove that it is effective and necessary to define the validation scope and degree based on the risk. Define the validation scope and degree based on the risk can focus the limited resources to qualify or validate the important or critical ponents or quality impact elements, to ensure the products quality and realize the goal and value of validation finally. Key Words: Risk, Validation scope, Validation Degree, Powder Injection III 目 錄 第一章 前言 ............................................................................................................................1 第二章 粉針劑產(chǎn)品質(zhì)量屬性和生產(chǎn)工藝分析 ...........................................................................2 粉針劑產(chǎn)品質(zhì)量屬性 ..................................................................................................2 粉針劑產(chǎn)品生產(chǎn)工藝 ..................................................................................................2 粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因 素 ....................................................................................4 第三章 粉針劑生產(chǎn)線驗證需求分析 .........................................................................................5 驗證概述 /目的 ............................................................................................................5 粉針劑生產(chǎn)線對驗證的需求 ........................................................................................8 第四章 風險評估程序 ............................................................................................................ 12 ―以風險為基礎”的由來 ............................................................................................ 12 風險評估的管理程序 ........................