【正文】 I 摘 要 自 20xx 年美國 FDA 提出的 21 世紀以風(fēng)險為基礎(chǔ)的 CGMP 以來，以風(fēng)險為基礎(chǔ)的法規(guī)體系和質(zhì)量管理體系已逐漸廣泛應(yīng)用于歐洲、美國、日本等全球各醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域。中國 SFDA20xx 年 發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 20xx 年）》中也引進了風(fēng)險管理程序，要求建立以風(fēng)險為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系。并明確提出應(yīng)基于風(fēng)險確定驗證范圍和驗證程度。 本文以一條粉針注射劑生產(chǎn)線為例，通過分析粉針劑生產(chǎn)線 的 組成和影響因素和 對驗證的需求，講述通過風(fēng)險管理程序如何確定出該生產(chǎn)線的驗證范圍和程度，確證基于風(fēng)險確定驗證范圍和驗證程度是有效和必要的?；陲L(fēng)險確定驗證范圍和驗證程度，能夠?qū)⒂邢薜馁Y源著重于確認該生產(chǎn)線重要的或關(guān)鍵的組成及影響因素，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量，實現(xiàn)驗證應(yīng)有的目的和價值。 關(guān)鍵詞： 風(fēng)險；驗證范圍；驗證程度；粉針劑 II The necessity To Define the Validation Scope and Degree Based on Risk Take the Powder Injection Production Line For Example Since “ Pharmaceutical CGMP for 21st Century Based On the Risk” was proposed by US FDA in 20xx, Regulation and Quality system based on risk is increasingly wide utilized in Europe, USA, Japan and almost globally healthcare industry. Recently issued Chinese SFDA GMP 20xx also introduced the risk management program. The Quality System Based On Risk is required, and also make it clear that should define the validation scope and degree based on risk. The thesis takes a powder injection production line for example, describe how to define the scope and degree of the validation work by analysis the powder injection production line ponent s, quality impact elements, and the validation requirements, then to prove that it is effective and necessary to define the validation scope and degree based on the risk. Define the validation scope and degree based on the risk can focus the limited resources to qualify or validate the important or critical ponents or quality impact elements, to ensure the products quality and realize the goal and value of validation finally. Key Words: Risk, Validation scope, Validation Degree, Powder Injection III 目 錄 第一章 前言 ............................................................................................................................1 第二章 粉針劑產(chǎn)品質(zhì)量屬性和生產(chǎn)工藝分析 ...........................................................................2 粉針劑產(chǎn)品質(zhì)量屬性 ..................................................................................................2 粉針劑產(chǎn)品生產(chǎn)工藝 ..................................................................................................2 粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因 素 ....................................................................................4 第三章 粉針劑生產(chǎn)線驗證需求分析 .........................................................................................5 驗證概述 /目的 ............................................................................................................5 粉針劑生產(chǎn)線對驗證的需求 ........................................................................................8 第四章 風(fēng)險評估程序 ............................................................................................................ 12 ―以風(fēng)險為基礎(chǔ)”的由來 ............................................................................................ 12 風(fēng)險評估的管理程序 ............................................................................................... 13 風(fēng)險評估方法 ......................................................................................................... 14 風(fēng)險評估之于驗證 .................................................................................................... 14 第五章 基于風(fēng)險確定驗證范圍和驗證程度 ............................................................................ 16 識別范圍 .................................................................................................................. 16 系統(tǒng)影響性評估 ....................................................................................................... 24 風(fēng)險評估 .................................................................................................................. 30 第六章 結(jié)論 .......................................................................................................................... 46 第七章 討論 /思考 .................................................................................................................. 48 參考文獻 ............................................................................................................................... 49 致 謝 ........................................................................................................ 錯誤 !未定義書簽。 1 第一章 前言 中國食品藥品監(jiān)督管理局 20xx年發(fā)布的 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 20xx年修訂）》第一百三十八條規(guī)定：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進行的確認和驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定?！? [1]這應(yīng)該說是 20xx 年修訂版 GMP 的一大變化之一 —— 以風(fēng)險為基礎(chǔ)。 “以風(fēng)險為基礎(chǔ)的 CGMP 基可追溯至美國 FDA20xx 年提出“ Pharmaceutical CGMPs for 21st Century‖，并于 20xx 年最終發(fā)布稱作“最終發(fā)布稱作“ Riskbased Approach CGMPs 文稿。該文件鼓勵建立和實施以關(guān)鍵環(huán)節(jié)的風(fēng)險管理為基礎(chǔ)的質(zhì)量保證體系。首次在風(fēng)險管理的基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計的理念“ “ Build quality into product” 。該文件鼓勵建立和實施以關(guān)鍵環(huán)節(jié)的風(fēng)險管理為基礎(chǔ)的質(zhì)量保好的產(chǎn)品首先是設(shè)計出來的，然后是生產(chǎn)或驗證出來的，最后才是檢驗出來的。 隨后， ICH 在 Q 系列中增加了 Q Q9 和 Q10，將質(zhì)量保證體系提升至“以風(fēng)險為基礎(chǔ)的”法規(guī)架構(gòu)。其中 Q9 質(zhì)量風(fēng)險管理于 20xx 年立項， 20xx 年 11 月發(fā)布 ；20xx 年美國、歐洲和日本進入實施階段 ； 20xx 年至 20xx 年，以風(fēng)險為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系和法規(guī)體系成為企業(yè)和法規(guī)監(jiān)管機構(gòu)的工作重點，廣泛應(yīng)用于藥品生產(chǎn)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的各個環(huán)節(jié)。 我國在 20xx 年新修訂的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中也明確引用風(fēng)險管理工具。 驗證作為藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的一個環(huán)節(jié) ， 同樣也 明確 要求使用風(fēng)險評估工具，確認驗證的范圍和驗證程度。 本文以注射粉針劑生產(chǎn)工藝為例，通過分析其生產(chǎn)工藝，分析法規(guī)規(guī)范以及粉針 注射劑 線特定的對驗證工作的需求，運用風(fēng)險評估的方法 確定其嚴重范圍和驗證程度 ， 從而 確證以風(fēng)險為基礎(chǔ)確認驗證范圍和驗證程度是有效和必要的。 2 第二章 粉針劑產(chǎn)品質(zhì)量屬性和生產(chǎn)工藝分析 粉針劑產(chǎn)品質(zhì)量屬性 粉針 注射 劑產(chǎn)品是將符合 標準 要求的藥物粉末在無菌條件下、采用無菌生產(chǎn)工藝直接分裝于已經(jīng) 完成 潔凈 和 滅菌的容器內(nèi)，然后密封 [2]。粉針劑作為注射藥品，對無菌、熱原和純度等質(zhì)量指標有較高要求。 為了確?；颊哂盟幇踩⒂行?、 均一 和 穩(wěn)定，粉針劑產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ CQA）有：含量（裝量，裝量差異）、可見異物、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)、無菌、熱原 /細菌內(nèi)毒素等。 粉針劑產(chǎn)品生產(chǎn)工藝 粉針劑產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝一般采用的是非最終滅菌的無菌操作工藝，將符合要求的藥物粉末在無菌條件下，分裝于已經(jīng)潔凈滅菌的容器內(nèi)，然后密封。簡要工藝流程如下圖所示： 紙 箱 彩 盒滅 菌 、 干 燥 鋁 蓋 膠 塞 注 射 劑 瓶W F I 注 射 用 水滅 菌 、 干 燥 清 洗分 裝 、 壓 塞軋 蓋目 檢貼 簽裝 盒 裝 箱標 簽入 庫 檢 驗除 熱 原 、 冷 卻工 藝物 料A / B 級C 級D 級控 制 區(qū)A P I 原 料 3 粉針 注射 劑生產(chǎn)主要工藝步驟描述如下 [2]： ? 包材（注射劑瓶、膠塞和鋁蓋）的清洗滅菌： ? 注射劑瓶（ 西林瓶 ） 在洗瓶機用注射用水清洗， 過濾后潔凈 壓縮空氣吹干，通過隧道烘箱 高溫 干熱滅菌、去除熱原； ? 瓶子密封用 膠塞清洗 干凈 、滅菌； 如果購買的是免洗膠塞，則不用清洗，直接滅菌后使用； ? 鋁蓋按一定方式 濕熱 滅菌或其他適宜方式處理 干凈 。 ? 藥粉分裝、壓塞： ? 無菌藥粉經(jīng)分裝機分裝到西林瓶中，及時壓塞。必要時填充氮氣或其他惰性氣體 ， 保護產(chǎn)品 ，確保產(chǎn)品質(zhì)量 穩(wěn)定。