【文章內(nèi)容簡介】 、濕熱滅菌柜、貼標(biāo)機(jī)及其他外包裝設(shè)備等。這些設(shè)備都直接或間接的和藥品直接接觸，直接或間接地影響到 最終 產(chǎn)品的質(zhì)量。在 GMP規(guī)范當(dāng)中對(duì) 藥品生產(chǎn)過程中所使用的 設(shè)備的設(shè)計(jì)和安裝、維護(hù)和維修、使用和清潔均有特定的要求。需要確認(rèn) 藥品生產(chǎn) 設(shè)備的設(shè)計(jì)、 安裝、 結(jié)構(gòu)、功能 、維修保養(yǎng)等等能滿足生產(chǎn)和規(guī)范需求。 10 測(cè)量 測(cè)量包括測(cè)量所使用的儀器儀表和測(cè)量方法。藥品生產(chǎn)過程中 需要 使用儀器儀表和測(cè)量方法來監(jiān)測(cè)和控制生產(chǎn)過程 、 物料、 中間產(chǎn)品和成 品 的 質(zhì)量。因此必須確保 所使用的 儀器儀表和測(cè)量方法準(zhǔn)確 、可靠 。 儀器和儀表包括生產(chǎn)和檢驗(yàn)過程中所使用的儀器和計(jì)量器具。需要定期對(duì)這些儀器儀表的準(zhǔn)確度和精確度進(jìn)行校準(zhǔn)確認(rèn)。 檢驗(yàn)方法是測(cè)量方法的主要組成 部分 。通過一定的檢驗(yàn)方法檢測(cè)藥品生產(chǎn)過程中所使用的物料、中間產(chǎn)品和成品等的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)，監(jiān)控生產(chǎn)過程和產(chǎn)品質(zhì)量。需要確認(rèn)或驗(yàn)證這些 檢驗(yàn) 方法的適用性、準(zhǔn)確度、精確度、靈敏度和穩(wěn)定性。 測(cè)量的準(zhǔn)確性是驗(yàn)證的基礎(chǔ) 和前提條件， 在驗(yàn)證前首先要確保監(jiān)測(cè)、控制和評(píng)估 所使用的測(cè)量儀器和測(cè)量方法是準(zhǔn)確可靠的。 綜上，一條粉針生產(chǎn)線的驗(yàn)證需求可如下表所示： 表 粉針劑生產(chǎn)線驗(yàn)證需求示意表 組成或影響因素 需要進(jìn)行驗(yàn)證 檢測(cè) 校準(zhǔn) 培訓(xùn) 人員 √ 物料 √ √ 潔凈廠房 √ √ HVAC 系統(tǒng) √ √ √ 水系統(tǒng)（ PWamp。WFI） √ √ √ 純蒸汽系統(tǒng) √ √ √ 工藝用氣（壓縮空氣 /氮?dú)獾龋? √ √ √ 自動(dòng)化監(jiān)控系統(tǒng)（ EMS 或 BMS） √ √ 洗瓶機(jī) √ √ 膠塞清洗滅菌設(shè)備 √ √ 隧道烘箱（西林瓶干熱滅菌和除熱原設(shè)備） √ √ 分裝機(jī) √ √ 軋蓋機(jī) √ √ 11 組成或影響因素 需要進(jìn)行驗(yàn)證 檢測(cè) 校準(zhǔn) 培訓(xùn) 濕熱滅菌柜 √ √ 干熱滅菌柜 √ √ 貼標(biāo)機(jī) √ √ 其他外包裝設(shè)備 √ √ 清洗方法 √ √ 滅菌方法 √ √ 無菌分裝工藝 √ √ 計(jì)量儀器儀表 √ √ 檢驗(yàn)方法 √ 12 第四章 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序 “ 以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)”的由來 20xx 年 8 月，美國 FDA 提出“ Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century‖， 20xx年 9 月發(fā)布最終文稿，并將其稱為 發(fā) Riskbased approach” 該指南鼓勵(lì)建立和實(shí)施以關(guān)鍵環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的質(zhì)量保證體系，促進(jìn)現(xiàn)代質(zhì)量管理技術(shù)的的應(yīng)用，引入了“工藝分析技術(shù)”（ Process analysis technology， PAT）、實(shí)時(shí)放行（ realtime release）等新的概念。 并 首次在風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念 ——―build quality into product‖ 隨后， 在 ICH Q 部分中增加了 Q Q Q10，使質(zhì)量保證體系整體提升為“以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)”的法規(guī)框架： Q8 – 藥品研發(fā)：從已有的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)到 QbD、 PAT 和設(shè)計(jì)空間。 Q9 – 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：從無意識(shí)的應(yīng)用到系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)管理理念、程序和評(píng)估工具。 Q10 – 質(zhì)量體系：從條款的符合性（ GMP 審核表）到質(zhì)量保證體系符合性，并通過持續(xù)的研發(fā)和知識(shí)管理促進(jìn)產(chǎn)品在生命周期中的不斷完善。 中國 食品藥品監(jiān)督管理局于 20xx 年發(fā)布的 新版 GMP 采納了 ICH Q9 的基本原則。引入風(fēng)險(xiǎn)管理的工具，要求企業(yè)建立風(fēng)險(xiǎn)管理的理念和程序。對(duì)于驗(yàn)證明確要求要通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度。 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 20xx 修訂版[1]： 第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 第十三條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。 第十四條 應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 第十五條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。 13 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的管理程序 風(fēng)險(xiǎn)：風(fēng)險(xiǎn)通常是指損害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合， ICH Q9 將“可監(jiān)測(cè)性”加入到因素組合之中。 風(fēng)險(xiǎn)管理程序貫穿于整個(gè)產(chǎn)品的生命周期。 其程序如下圖所示： 圖 ：風(fēng)險(xiǎn)管理程序圖 [6] 不可 接受 啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別 風(fēng)險(xiǎn)分析 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定 風(fēng)險(xiǎn)控制 風(fēng)險(xiǎn)降低 風(fēng)險(xiǎn)接受 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程的結(jié)果 / 輸出 風(fēng)險(xiǎn)審核 風(fēng)險(xiǎn)審核 風(fēng)險(xiǎn)交流 風(fēng)險(xiǎn)管理工具 14 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法有很多種， 根據(jù) 不同的評(píng)估對(duì)象可以選用不同的評(píng)估方法和工具?？梢圆捎霉J(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)管理工具和 /或內(nèi)部程序（如 SOPs）來評(píng)定和管理風(fēng)險(xiǎn)。 ICH Q9 列出了以下幾種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法 /工具 [6]： ? 基本風(fēng)險(xiǎn)管理簡易辦法（流程圖，檢查表等） ? 失效模式的效應(yīng)分析（ FMEA） ? 失效模式、影響及危害性分析（ FMECA） ? 判斷圖分析（ FTA） ? 危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（ HACCP） ? 危害的可操作性分析（ HAZOP） ? 預(yù)先危害分析（ PHA） ? 風(fēng)險(xiǎn)排序和過濾 ? 輔助統(tǒng)計(jì)工具 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估之于驗(yàn)證 通常我們做任何事情都是有原因的。那么當(dāng)我們要安排去做驗(yàn)證的時(shí)候，為什么要做驗(yàn)證、要驗(yàn)證什么、在哪里和如何做驗(yàn)證呢。從這 一角度看， 那么， 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理工具 的應(yīng)用就給出了很好的答案，使我們清楚 為什么要做驗(yàn)證、要驗(yàn)證什么、在哪里和如何做驗(yàn)證。通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估， 也有助于企業(yè) 合理有效的利用資源，著力于解決重要的和關(guān)鍵的工藝和質(zhì)量問題（如圖 所示）。避免將資源浪費(fèi)在不重要的事情上，也就是俗話常說的“好鋼要用在刀刃上”。 同時(shí)，在驗(yàn)證中使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理工具是法規(guī)規(guī)范明確要求的。 15 圖 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估用于驗(yàn)證有助于合理有效的利用資源 [7] 資料來源： ISPE Baseline 有效的利用資源規(guī)范明確要求的。 ―好鋼要用在刀刃上 ‖。、要驗(yàn)證什么、在哪里和如何做驗(yàn)證呢。從這。證這些影響到備等。這些設(shè)備都直接或間接的和藥品 Volume 4, Commissioning and Qualification， 20xx √ √ √ Systems Indirect/ No Impact Direct Impact Critical NonCritical Components GEP only GEP + Qualification Practices 16 第五章 基于風(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度 以粉針線為例，基于風(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度。 識(shí)別范圍 為了確定驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度， 首先 需要 識(shí)別出粉針劑生產(chǎn)線和藥品生產(chǎn)相關(guān)的所有因素。粉針劑的組成和影響因素 如 所述， 有人員、物料、環(huán)境、方法、設(shè)備和測(cè)量。這些相關(guān)因素若按確認(rèn)和驗(yàn)證的定義分類，也可以分為廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器，以及生產(chǎn)工藝 /操作規(guī)程、檢驗(yàn)方法和清潔方法。下表表 是識(shí)別的結(jié)果（本文將以生產(chǎn)為主，不涵蓋 粉針劑生產(chǎn)相關(guān)的 檢驗(yàn)儀器和檢驗(yàn)方法。對(duì)于檢驗(yàn)相關(guān)的儀器設(shè)備和檢驗(yàn)方法建議 根據(jù)其特點(diǎn)參照 “ USP1058 分析儀器確認(rèn)”和“ USP1225 藥典規(guī)程的驗(yàn)證 ”和 “ USP1226 藥典規(guī)程的確認(rèn)” 進(jìn)行識(shí)別和 分類確認(rèn) ）： 表 粉針劑生產(chǎn)線因素識(shí)別匯總表 序號(hào) 系統(tǒng)名稱 系統(tǒng)范圍 1 廠房 粉針生產(chǎn)用潔凈廠房 粉針線生產(chǎn)潔凈區(qū)域，包括其平面布局、人物流走向等。 中間產(chǎn)品儲(chǔ)存 粉針線包裝區(qū)域中間產(chǎn)品常溫儲(chǔ)存間。 2 公用設(shè)施系統(tǒng) 飲用水系統(tǒng) 儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表 純化水系統(tǒng) 制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表 注射用水系統(tǒng) 制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表，含使用點(diǎn)熱交換裝置及其滅菌裝置 工業(yè)蒸汽系統(tǒng) 制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表，含終端過濾裝置 17 序號(hào) 系統(tǒng)名稱 系統(tǒng)范圍 純蒸汽系統(tǒng) 制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表，含終端過濾裝置 壓縮空氣系統(tǒng) 制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表，含終端過濾裝置 空氣凈化系統(tǒng) 粉針線生產(chǎn)潔凈區(qū)域的空調(diào)送風(fēng)、回風(fēng)和排風(fēng) 消防系統(tǒng) 粉針線生產(chǎn)和輔助區(qū)域的消防系統(tǒng) EMS 粉針線生產(chǎn)區(qū)域環(huán)境在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng) 3 設(shè)備 洗瓶機(jī) 含西林瓶上料、清洗裝置，至隧道烘箱預(yù)熱段前；包括壓縮空氣、注射用水、循環(huán)水過濾裝置 隧道烘箱 隧道烘箱進(jìn)瓶、隧道和出瓶及該設(shè)備的控制柜等 分裝機(jī) 注射劑瓶緩沖盤、送瓶機(jī)構(gòu)、分裝系統(tǒng)、膠塞輸送和半壓塞機(jī)構(gòu)、出瓶、分裝機(jī)層流保護(hù)裝置、電控系統(tǒng) 軋蓋機(jī) 進(jìn)瓶裝置、檢瓶裝置、鋁蓋輸送加料裝置、軋蓋裝置和計(jì)數(shù)、出瓶轉(zhuǎn)盤、控制系統(tǒng)等 燈檢設(shè)備 燈檢臺(tái) 膠塞清洗滅菌柜 膠塞進(jìn)料口、膠塞清洗滅菌柜、控制系統(tǒng)、膠塞出料口 器具滅菌柜 滅菌柜及其控制柜 干熱滅菌柜 滅菌柜及其控制柜 工衣滅菌柜 滅菌柜及其控制柜 鋁蓋滅菌柜 滅菌柜及其控制柜 洗衣機(jī) 洗衣機(jī) 干衣機(jī) 干衣機(jī) 紫外燈 紫外燈 18 序號(hào) 系統(tǒng)名稱 系統(tǒng)范圍 除塵柜 除塵柜 傳遞窗 工衣清洗間 收臟工衣間傳遞窗、工衣滅菌間 C 級(jí)穿衣間傳遞窗 貼標(biāo)機(jī) 進(jìn)瓶轉(zhuǎn)盤、瓶子輸送、貼標(biāo)簽、計(jì)數(shù)裝置和控制系統(tǒng)等 外包裝設(shè)備 包括外包過程中所使用的設(shè)備：說明書折疊機(jī)、封箱打包機(jī)等 計(jì)量儀器 包括生產(chǎn)過程中所用的所有計(jì)量儀器：天平、塵埃粒子計(jì)數(shù)器、浮游菌采樣器等 4 清潔衛(wèi)生 人員衛(wèi)生 人員個(gè)人衛(wèi)生管理、人員的更衣、人流通道凈化、消毒措施 設(shè)備衛(wèi)生 各設(shè)備的清洗、滅菌，其中設(shè)備可分為以下幾類： 和藥品直接接觸的設(shè)備有：分裝器具、膠塞料斗等； 不和藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備有：除和藥品直接接觸外的其他藥品生產(chǎn)設(shè)備 生產(chǎn)輔助設(shè)備：潔凈區(qū)以外的設(shè)備，如工程設(shè)備 廠房衛(wèi)生 廠房的天花板、墻壁、窗戶、地面的清潔、消毒 物料衛(wèi)生 進(jìn)入各生產(chǎn)區(qū)域的物料的清潔、消毒 5 工藝 生產(chǎn)工藝 粉針生產(chǎn)線無菌生產(chǎn)工藝，包括：稱量、分裝、壓塞、軋蓋，工器具的清潔滅菌、物料的清潔滅菌、設(shè)備的清潔滅菌等 查閱 SFDA《藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范（ 20xx 年）》，收集法規(guī)規(guī)范對(duì)粉針生產(chǎn)線所涉及的設(shè)施、設(shè)備和流程等的要求。對(duì)于法規(guī)規(guī)范有明確要求的需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。收集結(jié)果如表 所示： 19 表 粉針線 GMP 相關(guān)法規(guī)規(guī)范要求匯總表 法規(guī)要求 相關(guān)系統(tǒng) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 20xx 年修訂） 第四十條 對(duì)廠區(qū)的總體布局、廠區(qū)和廠房內(nèi)布局的總體要求：要求布局合理，防止污染和交叉污染。 車間布局 第四十二條 對(duì)廠房照明、溫度、濕度和通風(fēng)有要求，應(yīng)“確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì) 直接或間接地受到影響” 。 廠房、 HVAC 第四十三條 對(duì)“廠房、設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝”要求能防蟲或其它動(dòng)物進(jìn)入，防止對(duì)設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染。 廠房 第四十四條 對(duì)廠區(qū)人員的進(jìn)入要求，兼顧廠房設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮人員準(zhǔn)入。 人員衛(wèi)生、廠房 第四十五條 四應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙?！? 廠房、 HVAC、PW、 WFI、 PS、壓縮空氣 等 第四十六條 四為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)”，對(duì)“廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備”“要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用”，“應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素”。 廠房、 HVAC、生產(chǎn)設(shè)備 第四十七條 對(duì)“生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)”要求“空間足夠”，避免“混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)”。 廠房、中間產(chǎn)品儲(chǔ)存 第四十八條 對(duì)廠房的潔凈區(qū)和非潔凈區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng)提出要求，“生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾”，不同潔凈級(jí)別和不同區(qū)域間應(yīng)保持一定壓差，防止空氣對(duì)產(chǎn)品帶來污染或交叉污染。 HVAC 第四十九條 對(duì)“潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）”及其清潔提出要求。 廠房、廠房衛(wèi)生 第五十條 ―各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝”要