【正文】 滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 器具滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 干熱滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 工衣滅菌柜 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 鋁蓋滅菌柜 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 層流車 N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A 洗衣機 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 干衣機 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 29 序號 設(shè)備 /系統(tǒng)名稱 設(shè)備系統(tǒng)影響評估項目 系統(tǒng) 復(fù)雜？ 直接影響 間接影響 無影響 1 2 3 4 5 6 7 8 9 紫外燈 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A 傳遞窗 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 貼標(biāo)機 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A √ 外包裝設(shè)備 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 計量儀器（如 pH 計、天平等） √ √ N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 4 清潔衛(wèi)生 人員衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 設(shè)備衛(wèi)生（和藥品直接接觸設(shè)備） √ N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A 設(shè)備衛(wèi)生（不和藥品直接接觸設(shè)備） N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 設(shè)備衛(wèi)生（生產(chǎn)輔助設(shè)備） N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 廠房衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 物料衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 5 工藝 生產(chǎn)工藝 √ √ √ √ √ √ √ √ N/A N/A √ 30 風(fēng)險評估 風(fēng)險評估的方法有很多種，不同的系統(tǒng)或設(shè)備、工藝可選用不同的風(fēng)險評估方法進(jìn)行評估。然后對識別出的各項功能采用 FMEA 的方法按以上風(fēng)險評價程序進(jìn)行功能性風(fēng)險評估。如下圖“圖 明所示： 35 圖 基于風(fēng)險確定驗證策略示意圖 風(fēng)險優(yōu)先等級 風(fēng)險嚴(yán)重性高 /風(fēng)險嚴(yán)重等級 2 以上 風(fēng)險嚴(yán)重性中或低 風(fēng)險發(fā)生頻率低 1 需要 需要 需要 2 需要 視情況討論確定是否需要 視情況討論確定是否需要 3 需要 不需要 不需要 低 嚴(yán)重性 風(fēng)險 高 低 驗證聚焦于風(fēng)險高、嚴(yán)重性高的影響因素；驗證程度依次遞加 36 基于風(fēng)險確定粉針線驗證范圍和驗證程度 按 的風(fēng)險評估程序?qū)Ψ坩樕a(chǎn)線所識別的、屬于直接影響系統(tǒng)和間接影響系統(tǒng)的各個組成和影響因素進(jìn)行風(fēng)險評估，確定驗證策略。 中 風(fēng)險可以被發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)和程序在重大生產(chǎn)損失之前有相應(yīng)設(shè)施和措施檢查產(chǎn)品質(zhì)量缺陷。 根據(jù)下表所列問題評估系統(tǒng)影響，從而劃分該系統(tǒng)類別 [8]： 表 系統(tǒng)影響評估表 序號 描述 是 /否 1 系統(tǒng)是否用于產(chǎn)生、處 理或控制法規(guī)要求的相關(guān)藥品安全和涉及注冊工藝有效性的數(shù)據(jù)信息？ 2 系統(tǒng)是否用于提供判定產(chǎn)品合格或不合格的數(shù)據(jù)？ (如：關(guān)鍵工藝參數(shù)記錄裝置 ) 3 系統(tǒng)是否控制關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)？ 4 系統(tǒng)是否和產(chǎn)品直接接觸（如：配料罐）或者接觸到產(chǎn)品直接接觸的表面（如：CIP 最終用水）？ 5 系統(tǒng)是否用于提供產(chǎn)品組成成分或生產(chǎn)過程中的溶劑？ (如：注射用水、純化水 ) 6 系統(tǒng)是否用于消毒或滅菌？ (如：純蒸汽 ) 7 系統(tǒng)是否用于維護(hù)產(chǎn)品狀態(tài)，如維護(hù)產(chǎn)品安全、性狀、純度或無菌等？ 8 系統(tǒng)是否是工藝控制系統(tǒng)或者含有工藝控制系統(tǒng)，并且沒有用于在線的控制系統(tǒng)性能的獨立驗證系統(tǒng)？ (如： PLC) 9 系統(tǒng)不和產(chǎn)品直接接觸，不直接影響用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性，但是用于支持直接影響系統(tǒng)？ 系統(tǒng)分類 ：回答以上 9 個問題，如果第 1 至 8 個問題的任一回答是“是”，那么該系統(tǒng)就為直接影響系統(tǒng)；如果第 1 至 8 問題所有回答都是“否”，第 9 個問題回答是“是”，那么該系統(tǒng)為間接影響系統(tǒng)；如果以上 9 個問題回答都是“否”，則該系統(tǒng)是無影響系統(tǒng)。 廠房清潔 第五十五條 對清洗完成后包裝材料、容器和設(shè)備要求應(yīng)避免被再次污染。 生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)備衛(wèi)生、人員衛(wèi)生、工藝、驗證 第二十五條 該條對潔凈區(qū)的人員衛(wèi)生提出了較詳細(xì)的要求。 驗證要求 第一百四十一條 其中明確要求對“新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝”在之前應(yīng)驗證，確保處方和工藝符合注冊要求。 廠房、車間布局 第五十五條 生產(chǎn)區(qū)應(yīng)適度照明，“目視操作區(qū)域的照明應(yīng)當(dāng)滿足操作要求”。對于法規(guī)規(guī)范有明確要求的需要進(jìn)行確認(rèn)或驗證。通過風(fēng)險評估， 也有助于企業(yè) 合理有效的利用資源，著力于解決重要的和關(guān)鍵的工藝和質(zhì)量問題（如圖 所示）。 并 首次在風(fēng)險管理的基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計的理念 ——―build quality into product‖ 隨后， 在 ICH Q 部分中增加了 Q Q Q10，使質(zhì)量保證體系整體提升為“以風(fēng)險為基礎(chǔ)”的法規(guī)框架： Q8 – 藥品研發(fā)：從已有的經(jīng)驗數(shù)據(jù)到 QbD、 PAT 和設(shè)計空間。這些設(shè)施系統(tǒng)一般有設(shè)計、建造、 確認(rèn)、 日常運行和維護(hù)等階段，各階段都需要進(jìn)行確認(rèn)，確保其設(shè)計、建造和日常維護(hù)等能夠為藥品生產(chǎn)提供 所需要的、 合適的 潔凈 環(huán)境 和場所 ， 并且 不會 對 藥品 生產(chǎn)造成不良影響。 Final Guidance for Industry and FDA Staff 美國食品藥品監(jiān)督管理局（ FDA） 軟件驗證的基本原則：企業(yè)和 FDA 人員的最終指南 Guideline On General Principles Of Process Validation 工藝驗證通用原則指南 歐洲藥品管理局（ EMEA） EC GMP Annex 11 Computerized Systems 歐盟 GMP 附錄 11 計算機化系統(tǒng) Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice, Qualification and Validation 歐盟 GMP 指南附錄 15，確認(rèn)和驗證 國際制藥工程協(xié)會 (ISPE) GAMP5 A RiskBased Approach to Compliance GxP Computerized Systems GAMP5 符合 GxP 法規(guī)要求的計算機化系統(tǒng)的風(fēng)險管理方法 藥品檢查合作組織（ PIC/S） PI 0063 Validation Master Plan Installation And Operational Qualification NonSterile Process Validation Cleaning Validation 驗證總計劃、安裝確認(rèn)和運行確認(rèn)、非無菌工藝驗證、清潔驗證 PI 011 Good Practices for Computerized Systems in Regulated ―GxP‖ Environments 在 GxP 監(jiān)管環(huán)境下的計算機化系統(tǒng)規(guī)范 藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ ICH） Q2（ R1） Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology 分析方法驗證：文本和方法學(xué) 另外，通過驗證可以很好地理解工藝和控制工藝，保證產(chǎn)品質(zhì)量和提高產(chǎn)品質(zhì)8 量。 驗證的定義： 驗證的定義可追溯至 1970s，定義有很多種。 ? 藥粉分裝、壓塞： ? 無菌藥粉經(jīng)分裝機分裝到西林瓶中，及時壓塞。確認(rèn)或驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定?！? [1]這應(yīng)該說是 20xx 年修訂版 GMP 的一大變化之一 —— 以風(fēng)險為基礎(chǔ)。必要時填充氮氣或其他惰性氣體 ， 保護(hù)產(chǎn)品 ，確保產(chǎn)品質(zhì)量 穩(wěn)定。 FDA 于 1987 年發(fā)布的《 Guideline on General Principles of Process Validation》將驗證定義為：“ Validation: Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its predetermined specifications and quality attributes.‖ [3] 驗證隨著生產(chǎn)技術(shù)的不斷發(fā)展和逐步的 廣泛和 深入的實施，逐漸分作了兩部分：設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)和工藝的驗證。 工藝經(jīng)過驗證，通常就是一個有效的工藝，可以減少不合格，報廢和返工，減少資源的浪費；通過驗證也可以適當(dāng)減少 生產(chǎn) 中間過程的取樣 和檢驗 等。 設(shè)備 粉針劑生產(chǎn)過程中所使用的主要設(shè)備有：洗瓶機、隧道烘箱、分裝機、軋蓋機、膠塞清洗滅菌設(shè)備、干熱滅菌柜、濕熱滅菌柜、貼標(biāo)機及其他外包裝設(shè)備等。 Q9 – 質(zhì)量風(fēng)險管理：從無意識的應(yīng)用到系統(tǒng)的風(fēng)險管理理念、程序和評估工具。避免將資源浪費在不重要的事情上，也就是俗話常說的“好鋼要用在刀刃上”。收集結(jié)果如表 所示： 19 表 粉針線 GMP 相關(guān)法規(guī)規(guī)范要求匯總表 法規(guī)要求 相關(guān)系統(tǒng) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 20xx 年修訂） 第四十條 對廠區(qū)的總體布局、廠區(qū)和廠房內(nèi)布局的總體要求：要求布局合理，防止污染和交叉污染。 廠房 第五十六條 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)域，“不得給藥品帶來質(zhì)量風(fēng)險”。 驗證要求 第一百四十二條 明確對“影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等”的變更應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)或驗證，應(yīng)符合藥品監(jiān)管要求。 人員衛(wèi)生 第二十六條 對“潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式”要求防止工作服帶來污染。 清潔 第五十九條 對無菌工藝用的“包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品”要求都應(yīng)當(dāng)滅菌才可進(jìn)入無菌區(qū)，防止污染。 25 系統(tǒng)影響評估流程圖如下 圖所示 ： 圖 系統(tǒng)影響評估流程圖 [8] 對于無影響系統(tǒng)，不需要再進(jìn)行進(jìn)一步的風(fēng)險評估，也不需要再進(jìn)行確認(rèn)或驗證； 對于間接影響系統(tǒng)和直接影響系統(tǒng)，根據(jù)系統(tǒng) /設(shè)備 /流程的復(fù)雜性、新穎性和用途，來確定是否需要進(jìn)一步的評估。 高 系統(tǒng)故障可以在風(fēng)險發(fā)生之前被立即察覺并糾正。 下表是經(jīng)過風(fēng)險評估所確定的粉針生產(chǎn)線驗證策略表（表 ）： 表 基于風(fēng)險確定驗證策略表 系統(tǒng)類別 輸入 嚴(yán)重 性 發(fā)生頻率 嚴(yán)重等級 可檢測性 風(fēng)險優(yōu)先級 設(shè)備 /系統(tǒng) /工藝確認(rèn)或驗證 （適用“√”，不適用“ N/A”） DQ IQ OQ PQ PV 備注 直接影響系統(tǒng) 分裝機 H M 3 H 2 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 空氣凈化系統(tǒng) H M 3 H 2 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 軋蓋機 H M 3 H 2 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 生產(chǎn)工藝 H L 2 M 2 N/A N/A N/A N/A √ 無菌模擬灌裝試驗，各產(chǎn)品工藝 驗證 注射用水系統(tǒng) H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 純蒸汽系統(tǒng) H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 壓縮空氣系統(tǒng) H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 隧道烘箱 H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 膠塞清洗滅菌柜 H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 器具滅菌柜 H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 37 系統(tǒng)類別