【正文】 1 廠房 粉針生產(chǎn)用潔凈廠房 粉針線生產(chǎn)潔凈區(qū)域，包括其平面布局、人物流走向等。收集結(jié)果如表 所示： 19 表 粉針線 GMP 相關(guān)法規(guī)規(guī)范要求匯總表 法規(guī)要求 相關(guān)系統(tǒng) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 20xx 年修訂） 第四十條 對(duì)廠區(qū)的總體布局、廠區(qū)和廠房內(nèi)布局的總體要求：要求布局合理，防止污染和交叉污染。 人員衛(wèi)生、廠房 第四十五條 四應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。 HVAC 第四十九條 對(duì)“潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）”及其清潔提出要求。 廠房、車間布局 第五十三條 對(duì)“產(chǎn)塵操作間”要求“應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉 污染并便于清潔”。 廠房 第五十六條 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)域，“不得給藥品帶來質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)”。對(duì)“潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具”要求存放在“專門的房間或工具柜中”。 中間產(chǎn)品儲(chǔ)存、車間布局 第一百八十八條 為防止混淆或交叉污染，要求盡量相同操作間內(nèi)不得“不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作 ‖。 廠房、車間布局、 HVAC 21 法規(guī)要求 相關(guān)系統(tǒng) 第二百零六條 包裝線隔離、“或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施 ‖。 驗(yàn)證要求 第一百四十二條 明確對(duì)“影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等”的變更應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證，應(yīng)符合藥品監(jiān)管要求。 車間布局、HVAC 第六條 對(duì)生產(chǎn)工藝中的重點(diǎn)操作要求分區(qū)進(jìn)行，如“物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等”，這在車間布局設(shè)計(jì)時(shí)就應(yīng)良好設(shè)計(jì)。 車間布局、HVAC 第九條 該條對(duì)“無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)級(jí)別劃分”做了明確的要求，如“高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)”包括“灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域”，應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)為 A 級(jí)區(qū)等。該條涉及到廠房布局、空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)和吹灌封關(guān)鍵設(shè)備的設(shè)計(jì)要求。 人員衛(wèi)生 第二十六條 對(duì)“潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式”要求防止工作服帶來污染。 廠房、生產(chǎn)設(shè)備 第二十九條 對(duì)水池、地漏及其排水裝置的“設(shè)計(jì)、布局和安裝維護(hù)”做了明確要求，防止污染和微生物的侵入。 廠房、 HVAC、車間布局 第三十一條 對(duì)于氣鎖間門的聯(lián)鎖設(shè)計(jì)要求。 生產(chǎn)設(shè)備、車間布局 23 法規(guī)要求 相關(guān)系統(tǒng) 第三十七條 三生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝”要求，目的是盡量減少在潔凈區(qū)的操作環(huán)節(jié)和影響，減低污染可能性。 清潔 第五十九條 對(duì)無菌工藝用的“包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品”要求都應(yīng)當(dāng)滅菌才可進(jìn)入無菌區(qū)，防止污染。 滅菌工藝 第六十四條 對(duì)無菌生產(chǎn)的滅菌工藝要求定期進(jìn)行再驗(yàn)證。 濕熱滅菌設(shè)備、工藝 第七十二條 對(duì)干熱滅菌工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)控制和防污染措施提出了明確要求。如采用燈檢法，則對(duì)燈檢的條件及人員和確認(rèn)提出了明確要求。 25 系統(tǒng)影響評(píng)估流程圖如下 圖所示 ： 圖 系統(tǒng)影響評(píng)估流程圖 [8] 對(duì)于無影響系統(tǒng)，不需要再進(jìn)行進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，也不需要再進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證； 對(duì)于間接影響系統(tǒng)和直接影響系統(tǒng)，根據(jù)系統(tǒng) /設(shè)備 /流程的復(fù)雜性、新穎性和用途，來確定是否需要進(jìn)一步的評(píng)估。如設(shè)施設(shè)備可繼續(xù)進(jìn)行組件級(jí)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，也可進(jìn)行功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來進(jìn)一步確定驗(yàn)證范圍和程度。如： 1) 有相關(guān)規(guī)范明確要求，或涉及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和工藝； 2) 與產(chǎn)品成分或產(chǎn)品直接接觸； 3) 產(chǎn)生或控制關(guān)鍵質(zhì)量屬性或關(guān)鍵工藝參數(shù)； 4) 直接影響產(chǎn)品質(zhì)量和用藥安全，可能導(dǎo)致嚴(yán)重質(zhì)量缺陷和產(chǎn)品召回； 5) 系統(tǒng)非常復(fù)雜和 /或靈敏，技術(shù)復(fù)雜，構(gòu)造或工藝獨(dú)特或?yàn)槎ㄖ圃O(shè)計(jì)； 6) 其他直接影響用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有的可能。 中 偶爾可能會(huì)發(fā)生，或每 1000 次可能發(fā)生一次或一次以上（ 1/1000 次發(fā)生率＜ 1/100）。 高 系統(tǒng)故障可以在風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生之前被立即察覺并糾正。然后基于功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果確定各系統(tǒng)詳細(xì)的驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度。 按 采用功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和 FMEA 評(píng)估工具，不同等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)其驗(yàn)證要求是不同的。為此，確定通過風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)和風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性、風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率來綜合確定對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是否需要進(jìn)行確認(rèn)。 下表是經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所確定的粉針生產(chǎn)線驗(yàn)證策略表（表 ）： 表 基于風(fēng)險(xiǎn)確定驗(yàn)證策略表 系統(tǒng)類別 輸入 嚴(yán)重 性 發(fā)生頻率 嚴(yán)重等級(jí) 可檢測(cè)性 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí) 設(shè)備 /系統(tǒng) /工藝確認(rèn)或驗(yàn)證 （適用“√”，不適用“ N/A”） DQ IQ OQ PQ PV 備注 直接影響系統(tǒng) 分裝機(jī) H M 3 H 2 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 空氣凈化系統(tǒng) H M 3 H 2 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 軋蓋機(jī) H M 3 H 2 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 生產(chǎn)工藝 H L 2 M 2 N/A N/A N/A N/A √ 無菌模擬灌裝試驗(yàn)，各產(chǎn)品工藝 驗(yàn)證 注射用水系統(tǒng) H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 純蒸汽系統(tǒng) H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 壓縮空氣系統(tǒng) H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 隧道烘箱 H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 膠塞清洗滅菌柜 H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 器具滅菌柜 H L 2 H 3 √ √ √ √ N/A DQ、 IQ、 OQ、 PQ 37 系統(tǒng)類別 輸入 嚴(yán)重 性 發(fā)生頻率 嚴(yán)重等級(jí) 可檢測(cè)性 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí) 設(shè)備 /系統(tǒng) /工藝確認(rèn)或驗(yàn)證 （適用“√”，不適用“ N/A”） DQ。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高的影響因素或功能將需要重點(diǎn)驗(yàn)證，驗(yàn)證要求更嚴(yán)格。如此這番，功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)合前期的系統(tǒng)影響性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，就可以根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果確定出驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度。 詳細(xì)的功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、驗(yàn)證范圍和驗(yàn)證程度確定的流程圖如圖 所示。 功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估首先應(yīng)依據(jù)系統(tǒng)構(gòu)建或功能說明書等對(duì)系統(tǒng)的功能進(jìn)行識(shí)別或劃分。 風(fēng)險(xiǎn)可檢測(cè)性 低 風(fēng)險(xiǎn)有潛在不被發(fā)覺的可能，如沒有可靠的檢測(cè)裝置或措施檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)。 低 1) 與 GMP 活動(dòng)沒有直接或間接的關(guān)系； 2) 系統(tǒng)簡單，技術(shù)可靠，常用的組成結(jié)構(gòu)或配方，常用的控制方法。 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 以系統(tǒng)功能模塊對(duì)用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性影響的嚴(yán)重程度，風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率和風(fēng)險(xiǎn)可檢測(cè)性，確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。確定是否需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證，及其驗(yàn)證程度。 系統(tǒng)影響性評(píng)估將評(píng)估確定系統(tǒng)對(duì)用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性的總體影響，從而將系統(tǒng)劃分為：直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)三種類型。該條涉及車間布局或設(shè)備設(shè)計(jì)。驗(yàn)證和風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)需注意該條規(guī)范的細(xì)節(jié)要求。 滅菌設(shè)備、 滅菌工藝 第六十二條 對(duì)滅菌工藝提出要求，并要求對(duì)滅菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證。 HVAC、氮?dú)?、壓縮空氣 第四十三條 對(duì)潔凈區(qū)清潔和消毒做了明確要求。 HVAC 第三十五條 對(duì)軋蓋區(qū)域的特殊性做了明確，要求能防止微粒的污染。 廠房、車間布局、設(shè)備 第三十條 對(duì)車間布局中的人員通道的廠房設(shè)施、環(huán)境、空氣凈化措施等做了詳細(xì)的要求，目的是盡可能降低人員帶來的污染。特別是 B 級(jí)區(qū)可視化設(shè)計(jì)，防止人員帶來不必要的污染和不良影響。要求涵蓋人、機(jī)、料、法、環(huán)等各種影響因素。 車間布局、HVAC 22 法規(guī)要求 相關(guān)系統(tǒng) 第十三條 該條對(duì)無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境做了參照示例，進(jìn)一步明確了不同區(qū)域可進(jìn)行的生產(chǎn)操作，指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)準(zhǔn)確實(shí)施。 車間布局、HVAC 第八條 明確“潔凈區(qū)潔凈度設(shè)計(jì)要求，包括“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。 驗(yàn)證要求 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 20xx 年修訂）附錄 無菌藥品 第五條 對(duì)“無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料”走向或運(yùn)輸過程中的凈化、防止污染和交叉污染做了要求。 廠房、車間布局 第一百四十條 對(duì)“確認(rèn)與驗(yàn)證”的文件和記錄要求：要求“廠房、設(shè)施和設(shè)備”設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和性能應(yīng)加以確認(rèn)，對(duì)工藝進(jìn) 行驗(yàn)證，證明其符合預(yù)定用途，達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。這在廠房或車間布局時(shí)，可以考慮采取設(shè)計(jì)相應(yīng)的門禁裝置，也可以在日常生產(chǎn)管理中要求。 車間布局 第八十五條 ―已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放”。 廠房、車間布局 第六十九條 ―更衣室和盥洗室”人員通道設(shè)計(jì)要求，其中“盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉儲(chǔ)區(qū)直接相通”?！巴粎^(qū)域內(nèi)有數(shù)條包裝線，應(yīng)當(dāng)有隔離措施”。 廠房、生產(chǎn)設(shè)備、 PW、 WFI、PS、壓縮空氣等 第五十一條 對(duì)“排水設(shè)施”提出要求，便于清潔和消毒，并明確“應(yīng)當(dāng)大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置”，防止污染。 廠房、 HVAC、生產(chǎn)設(shè)備 第四十七條 對(duì)“生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)”要求“空間足夠”，避免“混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)”。 廠房、 HVAC 第四十三條 對(duì)“廠房、設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝”要求能防蟲或其它動(dòng)物進(jìn)入，防止對(duì)設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染。 2 公用設(shè)施系統(tǒng) 飲用水系統(tǒng) 儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表 純化水系統(tǒng) 制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表 注射用水系統(tǒng) 制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表，含使用點(diǎn)熱交換裝置及其滅菌裝置 工業(yè)蒸汽系統(tǒng) 制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表，含終端過濾裝置 17 序號(hào) 系統(tǒng)名稱 系統(tǒng)范圍 純蒸汽系統(tǒng) 制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表，含終端過濾裝置 壓縮空氣系統(tǒng) 制備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)管路、包含系統(tǒng)監(jiān)測(cè)用儀器儀表，含終端過濾裝置 空氣凈化系統(tǒng) 粉針線生產(chǎn)潔凈區(qū)域的空調(diào)送風(fēng)、回風(fēng)和排風(fēng) 消防系統(tǒng) 粉針線生產(chǎn)和輔助區(qū)域的消防系統(tǒng) EMS 粉針線生產(chǎn)區(qū)域環(huán)境在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng) 3 設(shè)備 洗瓶機(jī) 含西林瓶上料、清洗裝置，至隧道烘箱預(yù)熱段前；包括壓縮空氣、注射用水、循環(huán)水過濾裝置 隧道烘箱 隧道烘箱進(jìn)瓶、隧道和出瓶及該設(shè)備的控制柜等 分裝機(jī) 注射劑瓶緩沖盤、送瓶機(jī)構(gòu)、分裝系統(tǒng)、膠塞輸送和半壓塞機(jī)構(gòu)、出瓶、分裝機(jī)層流保護(hù)裝置、電控系統(tǒng) 軋蓋機(jī) 進(jìn)瓶裝置、檢瓶裝置、鋁蓋輸送加料裝置、軋蓋裝置和計(jì)數(shù)、出瓶轉(zhuǎn)盤、控制系統(tǒng)等 燈檢設(shè)備 燈檢臺(tái) 膠塞清洗滅菌柜 膠塞進(jìn)料口、膠塞清洗滅菌柜、控制系統(tǒng)、膠塞出料口 器具滅菌柜 滅菌柜及其控制柜 干熱滅菌柜 滅菌柜及其控制柜 工衣滅菌柜 滅菌柜及其控制柜 鋁蓋滅菌柜 滅菌柜及其控制柜 洗衣機(jī) 洗衣機(jī) 干衣機(jī) 干衣機(jī) 紫外燈 紫外燈 18 序號(hào) 系統(tǒng)名稱 系統(tǒng)范圍 除塵柜 除塵柜 傳遞窗 工衣清洗間 收臟工衣間傳遞窗、工衣滅菌間 C 級(jí)穿衣間傳遞窗 貼標(biāo)機(jī) 進(jìn)瓶轉(zhuǎn)盤、瓶子輸送、貼標(biāo)簽、計(jì)數(shù)裝置和控制系統(tǒng)等 外包裝設(shè)備 包括外包過程中所使用的設(shè)備：說明書折疊機(jī)、封箱打包機(jī)等 計(jì)量儀器 包括生產(chǎn)過程中所用的所有計(jì)量儀器：天平、塵埃粒子計(jì)數(shù)器、浮游菌采樣器等 4 清潔衛(wèi)生 人員衛(wèi)生 人員個(gè)人衛(wèi)生管理、人員的更衣、人流通道凈化、消毒措施 設(shè)備衛(wèi)生 各設(shè)備的清洗、滅菌，其中設(shè)備可分為以下幾類： 和藥品直接接觸的設(shè)備有：分裝器具、膠塞料斗等； 不和藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備有：除和藥品直接接觸外的其他藥品生產(chǎn)設(shè)備 生產(chǎn)輔助設(shè)備：潔凈區(qū)以外的設(shè)備，如工程設(shè)備 廠房衛(wèi)生 廠房的天花板、墻壁、窗戶、地面的清潔、消毒 物料衛(wèi)生 進(jìn)入各生產(chǎn)區(qū)域的物料的清潔、消毒 5 工藝 生產(chǎn)工藝 粉針生產(chǎn)線無菌生產(chǎn)工藝，包括：稱量、分裝、壓塞、軋蓋，工器具的清潔滅菌、物料的清潔滅菌、設(shè)備的清潔滅菌等 查閱 SFDA《藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范（ 20xx 年）》，收集法規(guī)規(guī)范對(duì)粉針生產(chǎn)線所涉及的設(shè)施、設(shè)備和流程等的要求。這些相關(guān)因素若按確認(rèn)和驗(yàn)證的定義分類，也可以分為廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器，以及生產(chǎn)工藝 /操作規(guī)程、檢驗(yàn)方法和清潔方法。證這些影響到備等。 15 圖 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估用于驗(yàn)證有助于合理有效的利用資源 [7] 資料來源： ISPE Baseline 有效的利用資源規(guī)范明確要求的。從這 一角度看， 那么， 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理工具 的應(yīng)用就給出了很好的答案，使我們清楚 為什