【正文】 PS、設(shè)備 20 法規(guī)要求 相關(guān)系統(tǒng) 第五十二條 五制劑的原輔料稱量”要求“在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進行”，關(guān)注稱量這一關(guān)鍵操作，防止差錯、污染和交叉污染。 廠房、中間產(chǎn)品儲存 第四十八條 對廠房的潔凈區(qū)和非潔凈區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng)提出要求，“生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾”，不同潔凈級別和不同區(qū)域間應(yīng)保持一定壓差，防止空氣對產(chǎn)品帶來污染或交叉污染。 廠房 第四十四條 對廠區(qū)人員的進入要求，兼顧廠房設(shè)計中應(yīng)考慮人員準入。對于法規(guī)規(guī)范有明確要求的需要進行確認或驗證。下表表 是識別的結(jié)果（本文將以生產(chǎn)為主，不涵蓋 粉針劑生產(chǎn)相關(guān)的 檢驗儀器和檢驗方法。這些設(shè)備都直接或間接的和藥品 Volume 4, Commissioning and Qualification， 20xx √ √ √ Systems Indirect/ No Impact Direct Impact Critical NonCritical Components GEP only GEP + Qualification Practices 16 第五章 基于風險確定驗證范圍和驗證程度 以粉針線為例，基于風險確定驗證范圍和驗證程度。 ―好鋼要用在刀刃上 ‖。通過風險評估， 也有助于企業(yè) 合理有效的利用資源，著力于解決重要的和關(guān)鍵的工藝和質(zhì)量問題（如圖 所示）?？梢圆捎霉J的風險管理工具和 /或內(nèi)部程序（如 SOPs）來評定和管理風險。 第十五條 質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風險的級別相適應(yīng)。引入風險管理的工具，要求企業(yè)建立風險管理的理念和程序。 并 首次在風險管理的基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計的理念 ——―build quality into product‖ 隨后， 在 ICH Q 部分中增加了 Q Q Q10，使質(zhì)量保證體系整體提升為“以風險為基礎(chǔ)”的法規(guī)框架： Q8 – 藥品研發(fā)：從已有的經(jīng)驗數(shù)據(jù)到 QbD、 PAT 和設(shè)計空間。需要確認或驗證這些 檢驗 方法的適用性、準確度、精確度、靈敏度和穩(wěn)定性。 儀器和儀表包括生產(chǎn)和檢驗過程中所使用的儀器和計量器具。需要確認 藥品生產(chǎn) 設(shè)備的設(shè)計、 安裝、 結(jié)構(gòu)、功能 、維修保養(yǎng)等等能滿足生產(chǎn)和規(guī)范需求。這些設(shè)施系統(tǒng)一般有設(shè)計、建造、 確認、 日常運行和維護等階段，各階段都需要進行確認，確保其設(shè)計、建造和日常維護等能夠為藥品生產(chǎn)提供 所需要的、 合適的 潔凈 環(huán)境 和場所 ， 并且 不會 對 藥品 生產(chǎn)造成不良影響。對于方法，需要確認該方法的正確、可靠和有效，確保按所確定的方法能夠持續(xù)穩(wěn)定的達到預期目的或結(jié)果。對于粉針劑的人員還應(yīng)有相應(yīng)的無菌制劑生產(chǎn)和微生物學方面的經(jīng)驗和知識。 圖 粉針線輸入、輸出和控制關(guān)系圖 人員 人員是最重要的組成和影響因素。 Final Guidance for Industry and FDA Staff 美國食品藥品監(jiān)督管理局（ FDA） 軟件驗證的基本原則：企業(yè)和 FDA 人員的最終指南 Guideline On General Principles Of Process Validation 工藝驗證通用原則指南 歐洲藥品管理局（ EMEA） EC GMP Annex 11 Computerized Systems 歐盟 GMP 附錄 11 計算機化系統(tǒng) Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice, Qualification and Validation 歐盟 GMP 指南附錄 15，確認和驗證 國際制藥工程協(xié)會 (ISPE) GAMP5 A RiskBased Approach to Compliance GxP Computerized Systems GAMP5 符合 GxP 法規(guī)要求的計算機化系統(tǒng)的風險管理方法 藥品檢查合作組織（ PIC/S） PI 0063 Validation Master Plan Installation And Operational Qualification NonSterile Process Validation Cleaning Validation 驗證總計劃、安裝確認和運行確認、非無菌工藝驗證、清潔驗證 PI 011 Good Practices for Computerized Systems in Regulated ―GxP‖ Environments 在 GxP 監(jiān)管環(huán)境下的計算機化系統(tǒng)規(guī)范 藥品注冊標準技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ ICH） Q2（ R1） Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology 分析方法驗證：文本和方法學 另外，通過驗證可以很好地理解工藝和控制工藝，保證產(chǎn)品質(zhì)量和提高產(chǎn)品質(zhì)8 量。確認或驗證的范圍和程度應(yīng)當經(jīng)過風險評估來確定。 6 在美國 FDA的現(xiàn)行 GMP、 CFR Part 210211 中整合體現(xiàn)了對驗證的一些要求 [4]，如： SFDA 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 20xx 年）對驗證由以下要求 [1]： 167。[SFDA 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 20xx年） 第 14章 附則 ] 驗證的目的 驗證首要的、必然的目的 可以說 是滿足法規(guī)規(guī)范的要求。 驗證的定義： 驗證的定義可追溯至 1970s，定義有很多種。這些組成系統(tǒng)和影響因素都或多或少的會對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。 ? 目 檢： ? 檢查已軋好蓋的產(chǎn)品的完好性，檢查瓶內(nèi)是否引入異物，產(chǎn)品外觀等，剔除有異物、外觀異常和鋁蓋松動的產(chǎn)品。 ? 在分裝過程中，無菌粉末處于暴露狀態(tài)，風險最高 。 ? 藥粉分裝、壓塞： ? 無菌藥粉經(jīng)分裝機分裝到西林瓶中，及時壓塞。粉針劑作為注射藥品，對無菌、熱原和純度等質(zhì)量指標有較高要求。 我國在 20xx 年新修訂的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中也明確引用風險管理工具。首次在風險管理的基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計的理念“ “ Build quality into product” 。確認或驗證的范圍和程度應(yīng)當經(jīng)過風險評估來確定。 本文以一條粉針注射劑生產(chǎn)線為例，通過分析粉針劑生產(chǎn)線 的 組成和影響因素和 對驗證的需求，講述通過風險管理程序如何確定出該生產(chǎn)線的驗證范圍和程度，確證基于風險確定驗證范圍和驗證程度是有效和必要的。I 摘 要 自 20xx 年美國 FDA 提出的 21 世紀以風險為基礎(chǔ)的 CGMP 以來，以風險為基礎(chǔ)的法規(guī)體系和質(zhì)量管理體系已逐漸廣泛應(yīng)用于歐洲、美國、日本等全球各醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域?；陲L險確定驗證范圍和驗證程度，能夠?qū)⒂邢薜馁Y源著重于確認該生產(chǎn)線重要的或關(guān)鍵的組成及影響因素，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量，實現(xiàn)驗證應(yīng)有的目的和價值?！? [1]這應(yīng)該說是 20xx 年修訂版 GMP 的一大變化之一 —— 以風險為基礎(chǔ)。該文件鼓勵建立和實施以關(guān)鍵環(huán)節(jié)的風險管理為基礎(chǔ)的質(zhì)量保好的產(chǎn)品首先是設(shè)計出來的，然后是生產(chǎn)或驗證出來的，最后才是檢驗出來的。 驗證作為藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的一個環(huán)節(jié) ， 同樣也 明確 要求使用風險評估工具，確認驗證的范圍和驗證程度。 為了確?；颊哂盟幇踩?、有效 、 均一 和 穩(wěn)定，粉針劑產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ CQA）有：含量（裝量，裝量差異）、可見異物、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)、無菌、熱原 /細菌內(nèi)毒素等。必要時填充氮氣或其他惰性氣體 ， 保護產(chǎn)品 ，確保產(chǎn)品質(zhì)量 穩(wěn)定。 為 了最大限度降低產(chǎn)品污染風險和提高無菌保證度，前期需要對分裝工藝所用的所有容器、用具進行 清洗和 滅菌， 并要求藥粉暴露的環(huán)境潔凈級別達到 A 級、 處于B 級背景 保護 下 ；無菌分裝 人員經(jīng)過無菌操作工藝的培訓 ； 等一系列的生產(chǎn) 準備和 質(zhì)量 控制工作。 ? 外包裝： ? 對已分裝并密封的 、目檢合格的 “瓶 塞 蓋”產(chǎn)品進行貼簽、裝盒，加放說明書，裝箱和入庫。 一條粉針劑生產(chǎn)線的組成和影響因素可如下圖所示： 圖 ：粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素示意圖 粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素舉例： 表 ：粉針劑生產(chǎn)線組成和影響因素表 序號 組成或影響因素 描述和舉例 1. 人員 生產(chǎn)操作人員、質(zhì)量控制人員、人員素質(zhì)、人員意識等 2. 物料 無菌粉末（原料藥）、西林瓶、膠塞、鋁蓋等 3. 方法 分裝工藝、膠塞的清洗和滅菌處理、西林瓶的清洗滅菌和除熱原工藝等 4. 環(huán)境 潔凈區(qū)環(huán)境、潔凈廠房 、設(shè)施、空調(diào)凈化系統(tǒng) 等 5. 設(shè)備 分裝機、洗瓶機、隧道烘箱、軋蓋機、滅菌柜等 6. 測量 裝量測定、物料檢驗、產(chǎn)品質(zhì)量檢測、環(huán)境監(jiān)測等 5 第三章 粉針劑生產(chǎn)線驗證需求分析 驗證概述 /目的 對于藥品生產(chǎn)企業(yè)，無論 是 生產(chǎn)什么劑型的產(chǎn)品，無論是藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)部門還是質(zhì)量部門，要想在競爭日益激烈的市場中持續(xù)生存下去，那么就得以較低的成本生產(chǎn)出具有一定質(zhì)量的產(chǎn)品。 FDA 于 1987 年發(fā)布的《 Guideline on General Principles of Process Validation》將驗證定義為：“ Validation: Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its predetermined specifications and quality attributes.‖ [3] 驗證隨著生產(chǎn)技術(shù)的不斷發(fā)展和逐步的 廣泛和 深入的實施，逐漸分作了兩部分：設(shè)施設(shè)備的確認和工藝的驗證。這其實也是對全球醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè) 、 各工藝 的 要求。 Automatic, mechanical, and electronic equipment (b) …… In such instances a written record of the program shall be maintained along with appropriate validation data. … .... 167。 第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當經(jīng)過確認，應(yīng)當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。 工藝經(jīng)過驗證，通常就是一個有效的工藝，可以減少不合格，報廢和返工，減少資源的浪費；通過驗證也可以適當減少 生產(chǎn) 中間過程的取樣 和檢驗 等。經(jīng)?？梢钥吹?，生產(chǎn)和質(zhì)量控制過程中發(fā)生的一些偏差、失誤都是因為人員的不規(guī)范操作引起的。 物料 物料一般包括原料、輔料和包裝材料。如 無菌藥粉的 無菌 分裝工藝，需要進行 培養(yǎng)基 無菌分裝工藝模擬試驗 ， 確認按預定的分裝方法能夠在工藝允許的范圍內(nèi)分裝出合格的、無菌的粉針劑產(chǎn)品；清洗 /滅菌工藝需要確認使用的清洗 /滅菌方法和步驟能把殘余的產(chǎn)品和其他一些不必要的物質(zhì)清除掉，或者能殺滅一定限度的微生物，達到預期的清洗 /滅菌效果，不會發(fā)生污染或交叉污染。 設(shè)備 粉針劑生產(chǎn)過程中所使用的主要設(shè)備有：洗瓶機、隧道烘箱、分裝機、軋蓋機、膠塞清洗滅菌設(shè)備、干熱滅菌柜、濕熱滅菌柜、貼標機及其他外包裝設(shè)備等。 10 測量 測量包括測量所使用的儀器儀表和測量方法。需要定期對這些儀器儀表的準確度和精確度進行校準確認。 測量的準確性是驗證的基礎(chǔ) 和前提條件， 在驗證前首先要確保監(jiān)測、控制和評估 所使用的測量儀器和測量方法是準確可靠的。 Q9 – 質(zhì)量風險管理：從無意識的應(yīng)用到系統(tǒng)的風險管理理念、程序和評估工具。對于驗證明確要求要通過風險評估確定驗證范圍和驗證程度。 13 風險評估的管理程序 風險：風險通常是指損害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合， ICH Q9 將“可監(jiān)測性”加入到因素組合之中。 ICH Q9 列出了以下幾種風險評估方法 /工具 [6]： ? 基本風險管理簡易辦法（流程圖，檢查表等） ? 失效模式的效應(yīng)分析（ FMEA） ? 失效模式、影響及危害性分析（ FMECA） ? 判斷圖分析（ FTA） ? 危害分析和關(guān)鍵控制點（ HACCP） ? 危害的可操作性分析（ HAZOP） ? 預先危害分析（ PHA） ? 風險排序和過濾 ? 輔助統(tǒng)計工具 風險評估之于驗證 通常我們做任何事情都是有原因的。避免將資源浪費在不重要的事情上，也就是俗話常說的“好鋼要用在刀刃上”。、要驗證什么、在哪里和如何做驗證呢。 識別范圍 為了確定驗證范圍和驗證程度， 首先 需要 識別出粉針劑生產(chǎn)線和藥品生產(chǎn)相關(guān)的所有因素。對于檢驗相關(guān)的儀器設(shè)備和檢驗方法建議 根據(jù)其特點參照 “ USP1058 分析儀器確認”和“ USP1225 藥典規(guī)程的驗證 ”和 “ USP1226 藥典規(guī)程的確認” 進行識別和 分類確認 ）： 表 粉針劑生產(chǎn)線因素識別匯總表 序號 系統(tǒng)名稱 系統(tǒng)范圍