【正文】 如下圖“圖 明所示： 35 圖 基于風(fēng)險確定驗證策略示意圖 風(fēng)險優(yōu)先等級 風(fēng)險嚴重性高 /風(fēng)險嚴重等級 2 以上 風(fēng)險嚴重性中或低 風(fēng)險發(fā)生頻率低 1 需要 需要 需要 2 需要 視情況討論確定是否需要 視情況討論確定是否需要 3 需要 不需要 不需要 低 嚴重性 風(fēng)險 高 低 驗證聚焦于風(fēng)險高、嚴重性高的影響因素；驗證程度依次遞加 36 基于風(fēng)險確定粉針線驗證范圍和驗證程度 按 的風(fēng)險評估程序?qū)Ψ坩樕a(chǎn)線所識別的、屬于直接影響系統(tǒng)和間接影響系統(tǒng)的各個組成和影響因素進行風(fēng)險評估，確定驗證策略。 在實際評估過程中，我們還發(fā)現(xiàn)僅依靠風(fēng)險的“嚴重性（ S）”、“發(fā)生概率（ O）”、“可檢測性（ D）”最后確定下來的“風(fēng)險優(yōu)先級（ RPN）”來確定是否進行驗證是不足夠的，因為對于嚴重性較高的風(fēng)險，即使因為“發(fā)生概率”低和“可檢測性”高，所得的“風(fēng)險優(yōu)先級（ RPN）”會較靠后， 但是還是應(yīng)該對其采取一定的控制或監(jiān)測措施并進行確認或驗證，這樣才能對工藝的可靠性和穩(wěn)定性進行較全面的確認和驗證，最終確保產(chǎn)品質(zhì)量。 33 步驟 1 實施初步風(fēng)險評估，并評估系統(tǒng)影響 初步驗證確認 ▼ 步驟 2 識別系統(tǒng)影響用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量、成本和數(shù)據(jù)完整性的功能 ▼ 步驟 3 實施系統(tǒng)組件風(fēng)險評估或功能性風(fēng)險評估，識別相關(guān)控制措施 確定驗證策略 ▼ 步驟 4 實施并確認相關(guān)控制措施 確認和實施相關(guān)驗證項目 ▼ 步驟 5 定期審查風(fēng)險，監(jiān)控措施 驗證狀態(tài)維護、變更驗證和再驗證 圖 風(fēng)險評估和驗證策略（驗證范圍和驗證程度）確定流程圖 [8] 法規(guī)符合性確系統(tǒng)影響評估 組件 /功能影響評估 風(fēng)險識別 風(fēng)險評估 確定控制措施和驗證策略 驗證和實施控制措施 驗證狀態(tài)和控制措施監(jiān)控和風(fēng)險識別 詳細的風(fēng)險評估 確定控制措施和驗證策略 規(guī)范操作和維護 高級風(fēng)險 中級風(fēng)險 低級風(fēng)險 風(fēng)險分析 風(fēng)險評估 風(fēng)險控制 事件評審 重復(fù) 34 基于風(fēng)險確定驗證范圍和驗證程度 基于風(fēng)險確定是否需要采取控制措施并驗證，并確定驗證程度。然后對識別出的各項功能采用 FMEA 的方法按以上風(fēng)險評價程序進行功能性風(fēng)險評估。 中 風(fēng)險可以被發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)和程序在重大生產(chǎn)損失之前有相應(yīng)設(shè)施和措施檢查產(chǎn)品質(zhì)量缺陷。 風(fēng)險發(fā)生概率 高 很有可能發(fā)生，或每 100 次可能發(fā)生一次或一次以上（發(fā)生率≥可能發(fā)生一）。詳見下圖： 風(fēng)險發(fā)生概率（ O） 風(fēng)險嚴重性（S） 低 中 高 風(fēng)險嚴重等級 高 2 3 3 3 3 中 1 2 3 2 2 低 1 1 2 1 1 風(fēng)險可檢測性（ D） 風(fēng)險嚴重等級 高 中 低 風(fēng)險優(yōu)先級（ RPN） 3 2 1 1 1 1 2 3 2 1 2 2 1 3 3 2 3 3 圖 風(fēng)險評價矩陣圖 31 風(fēng)險嚴重性、風(fēng)險發(fā)生概率和風(fēng)險可檢測性評判標準如下表所示： 表 風(fēng)險評價評判標準表 評估項目 序號 描述 風(fēng)險嚴重性 高 系統(tǒng)對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有直接影響。 識別系統(tǒng) 明確系統(tǒng)范圍 該系統(tǒng)是否對用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有直接該系統(tǒng)是否和一個直接影響系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)？ 無影響系統(tǒng) 間接影響系統(tǒng) 直接影響系統(tǒng) 是 Yes 否 否 是 Yes 法規(guī)符合性評估： 是否有相關(guān)法規(guī)要求？ 26 不同類別的影響系統(tǒng)對應(yīng)需進行的驗證活動簡要如下表 所示： 表 系統(tǒng)類別及其驗證活動確定表 風(fēng)險 高 中 低 系統(tǒng)類別 直接影響系統(tǒng) 間接影響系統(tǒng) 無影響系統(tǒng) 驗證活動 需要進行確認或驗證 根據(jù)情況確定是否需要進行確認或驗證 不需要進行確認或驗證 27 粉針線系統(tǒng)影響評估結(jié)果如下表所示： 表 粉針線組成和影響因素系統(tǒng)影響性評估結(jié)果匯總表 序號 設(shè)備 /系統(tǒng)名稱 設(shè)備系統(tǒng)影響評估項目 系統(tǒng) 復(fù)雜？ 直接影響 間接影響 無影響 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 廠房 粉針生產(chǎn)用潔凈廠房 N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A √ N/A √ 中間產(chǎn)品儲存（非特殊條件儲存） N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 2 公用設(shè)施系統(tǒng) 飲用水系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 純化水系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A √ 注射用水系統(tǒng) N/A N/A N/A √ √ N/A N/A N/A N/A N/A √ 工業(yè)蒸汽系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 純蒸汽系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A N/A √ 壓縮空氣系統(tǒng) N/A N/A N/A √ N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 粉針生產(chǎn)線空氣凈化系統(tǒng) √ N/A N/A √ N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 消防系統(tǒng) N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 28 序號 設(shè)備 /系統(tǒng)名稱 設(shè)備系統(tǒng)影響評估項目 系統(tǒng) 復(fù)雜？ 直接影響 間接影響 無影響 1 2 3 4 5 6 7 8 9 EMS N/A √ N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 3 設(shè)備 洗瓶機 N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 隧道烘箱 √ N/A √ N/A √ √ N/A N/A N/A N/A √ 分裝機 √ √ √ √ √ N/A N/A √ N/A N/A √ 軋蓋機 √ N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A √ 燈檢設(shè)備 N/A √ √ N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A 膠塞清洗滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 器具滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 干熱滅菌柜 N/A N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 工衣滅菌柜 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 鋁蓋滅菌柜 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A √ 層流車 N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A 洗衣機 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 干衣機 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 29 序號 設(shè)備 /系統(tǒng)名稱 設(shè)備系統(tǒng)影響評估項目 系統(tǒng) 復(fù)雜？ 直接影響 間接影響 無影響 1 2 3 4 5 6 7 8 9 紫外燈 N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A N/A N/A N/A 傳遞窗 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 貼標機 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A √ 外包裝設(shè)備 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 計量儀器（如 pH 計、天平等） √ √ N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A 4 清潔衛(wèi)生 人員衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 設(shè)備衛(wèi)生（和藥品直接接觸設(shè)備） √ N/A N/A √ N/A √ N/A N/A N/A N/A 設(shè)備衛(wèi)生（不和藥品直接接觸設(shè)備） N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 設(shè)備衛(wèi)生（生產(chǎn)輔助設(shè)備） N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ 廠房衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 物料衛(wèi)生 N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A √ N/A 5 工藝 生產(chǎn)工藝 √ √ √ √ √ √ √ √ N/A N/A √ 30 風(fēng)險評估 風(fēng)險評估的方法有很多種，不同的系統(tǒng)或設(shè)備、工藝可選用不同的風(fēng)險評估方法進行評估。 根據(jù)下表所列問題評估系統(tǒng)影響，從而劃分該系統(tǒng)類別 [8]： 表 系統(tǒng)影響評估表 序號 描述 是 /否 1 系統(tǒng)是否用于產(chǎn)生、處 理或控制法規(guī)要求的相關(guān)藥品安全和涉及注冊工藝有效性的數(shù)據(jù)信息？ 2 系統(tǒng)是否用于提供判定產(chǎn)品合格或不合格的數(shù)據(jù)？ (如：關(guān)鍵工藝參數(shù)記錄裝置 ) 3 系統(tǒng)是否控制關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)？ 4 系統(tǒng)是否和產(chǎn)品直接接觸（如：配料罐）或者接觸到產(chǎn)品直接接觸的表面（如：CIP 最終用水）？ 5 系統(tǒng)是否用于提供產(chǎn)品組成成分或生產(chǎn)過程中的溶劑？ (如：注射用水、純化水 ) 6 系統(tǒng)是否用于消毒或滅菌？ (如：純蒸汽 ) 7 系統(tǒng)是否用于維護產(chǎn)品狀態(tài)，如維護產(chǎn)品安全、性狀、純度或無菌等？ 8 系統(tǒng)是否是工藝控制系統(tǒng)或者含有工藝控制系統(tǒng)，并且沒有用于在線的控制系統(tǒng)性能的獨立驗證系統(tǒng)？ (如： PLC) 9 系統(tǒng)不和產(chǎn)品直接接觸，不直接影響用藥安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性，但是用于支持直接影響系統(tǒng)？ 系統(tǒng)分類 ：回答以上 9 個問題，如果第 1 至 8 個問題的任一回答是“是”，那么該系統(tǒng)就為直接影響系統(tǒng)；如果第 1 至 8 問題所有回答都是“否”，第 9 個問題回答是“是”，那么該系統(tǒng)為間接影響系統(tǒng)；如果以上 9 個問題回答都是“否”，則該系統(tǒng)是無影響系統(tǒng)。 車間布局、設(shè)備 第七十九條 要求對無菌產(chǎn)品的進行 100%的外觀檢查。 滅菌工藝 第七十一條 對濕熱滅菌工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)控制和防污染措施提出了明確要求。 滅菌工藝 第六十三條 要求“任何滅菌工藝在使用前”必須進行驗證，驗證方法有：物理檢測手段和生物指示劑試驗。 廠房清潔 第五十五條 對清洗完成后包裝材料、容器和設(shè)備要求應(yīng)避免被再次污染。 車間布局 第三十六條 對傳送帶在不同區(qū)域間穿越做了嚴格規(guī)定，目的是防止污染和交叉污染，涉及設(shè)備、和車間布局設(shè)計。在廠房和車間布局設(shè)計、空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計時需加以考慮和確認。 車間布局 第二十八條 “潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備”、門等設(shè)計和清潔要求。 生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)備衛(wèi)生、人員衛(wèi)生、工藝、驗證 第二十五條 該條對潔凈區(qū)的人員衛(wèi)生提出了較詳細的要求。 車間布局、HVAC 第十七條 對無菌生產(chǎn)工藝所用的關(guān)鍵設(shè)備（如“吹灌封設(shè)備”）、人員和環(huán)境做了明確要求。這在車間潔凈區(qū)布局和空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計時應(yīng)得到滿足。在車間布局設(shè)計和空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計和監(jiān)控中需注意。 驗證要求 第一百四十一條 其中明確要求對“新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝”在之前應(yīng)驗證，確保處方和工藝符合注冊要求。 廠房、車間布局 第一百九十七條 對生產(chǎn)過程中的防止污染和交叉污染的措施有明確要求，如：不同品種的區(qū)域分隔、不同潔凈級別間的緩沖和排風(fēng)、空氣的防倒灌和污染與交叉污染的防范、生產(chǎn)用氣體的過濾和排放污染防范措施等；推薦采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)。要求車間布局設(shè)計中就應(yīng)對已清潔設(shè)備的存放條件加以考慮，防止二次污染 車間布局 第一百一十八條和第一百二十四條 對“中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品”和“印刷包裝材料”、“切割式標簽或其他散裝印刷包裝材料”儲存條件的要求，應(yīng)防止因儲存不當對產(chǎn)品造成不良影響或產(chǎn)生混淆。 廠房、車間布局 第七十條 對廠房或車間布局中“維修間”的布局要求“盡可能遠離生產(chǎn)區(qū)”。 廠房、車間布局 第五十五條 生產(chǎn)區(qū)應(yīng)適度照明，“目視操作區(qū)域的照明應(yīng)當滿足操作要求”。 PW、 WFI、