【正文】 進行體內(nèi)遺傳毒性的研究了。根據(jù)實驗數(shù)據(jù)、科學(xué) 合理地確定限度值。 仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路 第六十三頁，共七十七頁。 從檢測方法來講、主要有 HPLC法與 TLC法，還有少局部 GC法。講述兩法優(yōu)缺點，絕不要有 “ HPLC法一定優(yōu)于 TLC 的〞錯誤理念！一味地將 TLC法改為 HPLC法！英國藥典中就 有數(shù)個品種采用兩法檢測有關(guān)物質(zhì)的做法。 講述 TLC法檢測時，應(yīng)建立“梯度對照〞理念！通過“半定 量〞概念對穩(wěn)定性考核樣品予以科學(xué)評估！絕不要有“小于自 身稀釋對照溶液主成分斑點即可〞的簡單懶散理念！ 有關(guān)物質(zhì)檢測方法 第六十四頁，共七十七頁。 ★ 此處著重講述歸一化法與自身對照法的優(yōu)缺點、如 何靈活運用該兩方法，獲得事半功倍的工作效果。 ★ 穿插線性試驗原理、線性試驗意義，并列舉實例。 對于未知雜質(zhì)、不降解雜質(zhì)， 采用主成分自身稀釋法 第六十五頁，共七十七頁。 P P HO (1) 怪異結(jié)構(gòu)式 唑來膦酸的結(jié)構(gòu)式： (2) 梯度洗脫時，柱效亦不是正常表達，高達 2萬，故無需 擬定。 (3) 該組分幾乎位于死體積出峰、在色譜柱上幾乎無保存出 峰時，亦不成線性。 O O OH OH OH OH N N 第六十六頁，共七十七頁。 雜質(zhì)對照品、定量法。 簡便易行、不受耐受性因素的影響。 純度無需特別高、只要能夠得到準(zhǔn)確純度值即可。 資料中一定要提供該雜質(zhì)對照品的精制方法與質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)。容量分析法消耗樣品量較大、高效液相法存 在 “同一波長下、各物質(zhì)校正因子的不同〞之缺陷 〔此處著重講述兩法優(yōu)缺點〕。 最佳答案境界為“殊途同歸〞！ 對于降解雜質(zhì)，應(yīng)予以著重關(guān)注 第六十七頁，共七十七頁。 雜質(zhì)對照品、定量法。 推薦采用 HPLC、歸一化法，波長確實定可通過 “分別對所檢測出的各物質(zhì)通過二極管陣列檢測器 進行波長掃描，確定各物質(zhì)吸收根本相同的波長予 以測定。通過最好能找到找到亦專屬性強的容量分 析法，然后采用電位滴定予以佐證 HPLC法結(jié)果。 引申至主成分對照品純度驗證，同樣可以如此！ 著重闡述！ 對于降解雜質(zhì)，應(yīng)予以著重關(guān)注 第六十八頁，共七十七頁。 雜質(zhì)對照品定位、主成分自身稀釋法。 該法是在無法長期提供純度較高、滿足定量檢測的雜質(zhì)對 照品情況下采用。但仍能提供純度不高、可供于定位的雜質(zhì) 對照品。 此時、一定要知曉該雜質(zhì)對于主成分的 “校正因子〞！在進 行質(zhì)量研究時，得到少局部能看出準(zhǔn)確純度的該雜質(zhì)對照品， 配制與主成分相同濃度的混合溶液，連續(xù)進樣數(shù)次得到平均 峰面積，然后計算出各雜質(zhì)對于主成分的校正因子。校正因 子在 ~，范圍外均應(yīng)予以詳注！ 對于降解雜質(zhì)，應(yīng)予以著重關(guān)注 第六十九頁，共七十七頁。 不采用雜質(zhì)對照品定位、采用相對保存時間的主成分自 身稀釋法。 一定要確定色譜柱具體型號，否那么極易導(dǎo)致定位錯誤，造 成誤判！絕不推薦采用不確定色譜柱型號的行為， “無異于 自殺〞， “不要害怕不批準(zhǔn)〞！此時、耐受性試驗應(yīng)對流動相 配比〔水相有機相在 2%以內(nèi)的波動、調(diào)節(jié)的 pH值在 的波動〕、柱溫〔 30~40℃ 范圍內(nèi)的波動〕、流速 〔 ~〕予以考察。但需要一一試 驗，同時變化的 2~4個試驗予以驗證即可。否那么工作量巨 大、給分析人員帶來巨大壓力、無休無止！ 對于降解雜質(zhì)，應(yīng)予以著重關(guān)注 第七十頁，共七十七頁。 ● 歷史來源、又是 “興旺國家套在非興旺國家身上的技 術(shù)枷鎖〞！ ● 首先測定未破壞前供試品溶液圖譜。 ● 然后進行 “酸、堿、氧化、熱、光照〞等條件的破 壞，可能會出現(xiàn)某一條件下極其穩(wěn)定，完全可以，不是 一定要破壞出雜質(zhì)！但絕不可能在任何一個條件下均穩(wěn) 定，除非“金子、銀子〞。 對于強破壞試驗的科學(xué)理解 第七十一頁，共七十七頁。 ● 破壞出的雜質(zhì)量最好為 20%~30%間〔這也是不擬定破壞 具體程序的原因所在〕，并采用 DAD檢測器檢測主成分峰純 度，純度系數(shù)應(yīng)符合規(guī)定。如不純、說明包含雜質(zhì)，講述鑒 別方法、列舉實例！ ● 同時講述 DAD檢測器的局限性和波長掃描范圍確實定應(yīng) 知曉！一般情況下均不會推翻已建立的色譜條件。如檢測主 成分峰不純、降低流動相中有機相的比例 〔引申至正相中醇類作為調(diào)節(jié)劑、微小比例的變化均會引 起較大波動的實例。講述簡便易行的配置方法，且無需過 濾、直接超聲即可使用的技巧〕。 對于強破壞試驗的科學(xué)理解 第七十二頁，共七十七頁。 作為企業(yè)的思考！ 如何在全國眾多的仿制產(chǎn)品中、脫穎而出， 獨執(zhí)牛耳？〔取國外原發(fā)廠家產(chǎn)品比較各 pH條件 下的溶出度曲線〕 市場銷售的切入點？是以價格取勝，還是以 技術(shù)取勝？〔與其他各廠家產(chǎn)品的比較〕 介紹以色列和印度的作法；扎扎實實地做好 仿制藥、做好 “普藥〞！〔國內(nèi)有廠家在進行〕 第七十三頁，共七十七頁。 寄 語 “二次開發(fā)〞、申請發(fā)改委的 “單獨定價〞，不啻 是一個很好的開展方向！〔已有企業(yè)在行動，且已 有成功案例〕 一些 “有識之士〞的企業(yè)還可學(xué)習(xí)浙江華海藥業(yè) 的成功案例，申請美國 ANDA批準(zhǔn)或獲取國外制劑加 工訂單。曲線救國、最終形成自下而上的過程！ 相信水到渠成、瓜熟蒂落的那一天一定能夠到 來、也一定能夠早日到來！ 第七十四頁，共七十七頁。 企 盼 我們共同來呼吁，希望國家相關(guān)部門盡快 提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)立高技術(shù)門檻、只有這樣 才能防止 “低水平重復(fù)〞、防止 “落后淘汰先 進〞，才能使優(yōu)秀企業(yè) “脫穎而出〞、專業(yè)人 才有用武之地！行業(yè)開展才有希望！ 第七十五頁，共七十七頁。 十分快樂這兩日與大家一起度過了難忘的時光！ 期待著與您的進一步交流！ xiemufengsina 〔謝 沐 風(fēng)〕 第七十六頁，共七十七頁。 內(nèi)容總結(jié) 〔 1〕仿制藥研究與評價的總體思路。只有制劑才能被稱作為 “藥〞，原料藥是不被列入。因為如果主藥尚無有效吸收、主體吸收，即便。☆ 同時，對于關(guān)系到有可能影響到藥物生物特性的。 “仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)〞的精神與內(nèi)涵。 “仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)〞實例。除滿足以上條件外，還應(yīng)滿足：。 (3) 該組分幾乎位于死體積出峰、在色譜柱上幾乎無保存出。進行波長掃描，確定各物質(zhì)吸收根本相同的波長予。通過最好能找到找到亦專屬性強的容量分 第七十七頁，共七十七頁。