【正文】 。此外，如果某雜質(zhì)本身也是 原料藥在體內(nèi)的主要代謝物，通常也認(rèn)為該雜質(zhì)已得到合理 控制。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)擬定原那么 第五十五頁(yè)，共七十七頁(yè)。 美國(guó)藥典和英國(guó)藥典 “鹽酸布比卡因含量測(cè)定質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)〞 —— 采用高效液相色譜法測(cè)定：精密量取 本品適量，加水稀釋制成每 1ml中含 液，精密量取 20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖； 另取鹽酸布比卡因?qū)φ掌愤m量，同法測(cè)定，按外標(biāo) 法以峰面積計(jì)算，即得。 對(duì)于生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性、批間 /批內(nèi)以及 穩(wěn)定性考核樣品 內(nèi)在質(zhì)量均一性的評(píng)價(jià) 第四十九頁(yè)，共七十七頁(yè)。 ● 用于生物等效性試驗(yàn)〔 BE試驗(yàn)〕或臨床試驗(yàn)用樣 品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)至少為 10萬(wàn)片或今后最大生產(chǎn)規(guī)模 的 1/10〔兩者可選擇小規(guī)模的〕！ ● 此處重點(diǎn)講述日本仿制藥申報(bào)技術(shù)要求細(xì)節(jié)：關(guān) 鍵三點(diǎn)的制御措施，從而 “四兩撥千斤般〞撬動(dòng)固體 制劑內(nèi)在品質(zhì)的提高！引申至東瀛的 “藥品品質(zhì)再評(píng) 價(jià)工程〞，簡(jiǎn)單講述該工程的意義與技術(shù)背景。 尤對(duì)于固體制劑而言、放大才最能表達(dá)工業(yè)藥劑 學(xué)的水平，這一點(diǎn)是我國(guó)最為薄弱關(guān)鍵。 對(duì)于規(guī)定時(shí)間內(nèi)未到達(dá)溶出量在 85%以上的溶出度試驗(yàn) 條件如何放寬？ 轉(zhuǎn)速增加至 75轉(zhuǎn)、不建議采用 100轉(zhuǎn)〔講述原因〕，或添 加外表活性劑，直至規(guī)定時(shí)間內(nèi)最終溶出量達(dá) 85%以上、 即可結(jié)束。 建議研究者可依據(jù)參比制劑溶出率的具體情況，選取溶出 率間隔相近的 4~5個(gè)〔如為緩控釋制劑可為 4~6個(gè)〕時(shí)間點(diǎn) 進(jìn)行計(jì)算。 外表活性劑參加濃度 濃度研究應(yīng)從 ％ (w/v)起點(diǎn)、按照 5級(jí)別 逐步增加，不建議采用 %以上的濃度； 溶出曲線描繪具體實(shí)施步驟 第三十四頁(yè)，共七十七頁(yè)。 介紹發(fā)達(dá)國(guó)家先進(jìn)作法 —— 美國(guó) 美國(guó) FDA藥品審評(píng)中心的仿 制藥辦公室屬下的生物等效 部為更好地促進(jìn)制藥企業(yè)的研發(fā)和科學(xué)客觀地評(píng)價(jià)仿制藥 品的內(nèi)在質(zhì)量，于 2024年 1月起，亦推出了 “固體制劑溶出 曲線數(shù)據(jù)庫(kù) ”，登載在該部門的官方網(wǎng)站上，其網(wǎng)址為 Drug Name Dosage Form USP Apparatus Speed (RPMs) Medium Volume (mL) Remended Sampling Times (minutes) Date Updated Acarbose Tablet II (Paddle) 75 Water (deaerated) 900 10, 20, 30 and 45 01/12/2024 第三十一頁(yè)，共七十七頁(yè)。 我國(guó)藥典 ——槳板法、 150轉(zhuǎn)、 鹽酸 1000ml、 60min、 65％ 第二十五頁(yè)，共七十七頁(yè)。 (3) BE試驗(yàn)成功、體內(nèi)一致，并不意味著仿制制劑臨 床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。 隨即抽取工藝放大后的樣品與原研制劑產(chǎn)品一并進(jìn)行生 物等效性試驗(yàn)。 該項(xiàng)技術(shù)愈來愈受到各方面的矚目與期待！ —— 絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定！ 第十五頁(yè)，共七十七頁(yè)。因?yàn)槿绻魉幧袩o(wú)有效吸收、主體吸收，即便 有 1~2%雜質(zhì)存在也無(wú)關(guān)痛癢了！除非一些明確 的、毒性較強(qiáng)的雜質(zhì)。 所以、該學(xué)習(xí)班十分具有意義！ 第十頁(yè)，共七十七頁(yè)。 第六頁(yè)，共七十七頁(yè)。 本人工作感悟 ●本人收集國(guó)家新藥審評(píng)中心發(fā)補(bǔ)資料予以研讀?！?1〕仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路 〔 2〕仿制藥制備工藝研究與工藝驗(yàn)證的技術(shù)要求 及評(píng)價(jià)要點(diǎn) 〔 3〕仿制藥質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的技術(shù)要求 與評(píng)價(jià)要點(diǎn)。 第四頁(yè)，共七十七頁(yè)。講述研究生期間，聆聽學(xué)校大師級(jí)老師諄諄教誨的感 悟！ ● 一定要不斷思考，注意查詢文獻(xiàn)，收集各方面信息，培 養(yǎng)自身的專業(yè)素養(yǎng)與專業(yè)敏感度，不要怕遇到問題，越是遇 到問題、將其解決，就越能不斷提高與進(jìn)步。 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的二～四類產(chǎn)品，有相當(dāng)一 局部藥品的臨床效果與進(jìn)口原研品均存在一定的或較大 的差距，即生物利用度較低。 對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析 ☆ 有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系 能夠建立起準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)的檢驗(yàn)方法固然重要， 但與主藥在體內(nèi)吸收的重要性相比就顯得無(wú)足輕重 了。亦可在評(píng)估不同來源的 同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差異性方面發(fā)揮重要作用。 仿制藥研發(fā)思路與理念 設(shè)計(jì)多處方、優(yōu)化處方，盡可能地使體外多條溶出曲線 與原研制劑產(chǎn)品一致，并注意生產(chǎn)規(guī)模。 (2) 體外不一致、體內(nèi)多數(shù)情況下不一致。 卡馬西平片四條溶出曲線 槳板法、 75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中， 5分鐘和 30分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定 ，限度分別為不得 過 60%和不得少于 70%。 第三十頁(yè)，共七十七頁(yè)。 裝置的選擇 槳板法 /50轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)籃法 100轉(zhuǎn)起板，酌情增加轉(zhuǎn)速。 溶出曲線的比較 ☆ 計(jì)算時(shí)間點(diǎn)確實(shí)定 計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)間隔無(wú)需相等，但兩制劑所取時(shí)間 點(diǎn)必須一致；且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于 3個(gè)；由于該計(jì)算結(jié)果 有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故在溶出率 85%〔調(diào)釋制 劑 80%以上〕以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)。 溶出量平均差異與相應(yīng) ?2因子臨界值表 第三十九頁(yè)，共七十七頁(yè)。 “工藝放大〞才是核心、才是關(guān)鍵！ 對(duì)原料藥、液體制劑和固體制劑分別闡述。 液體制劑工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn) 第四十五頁(yè)，共七十七頁(yè)。 值得一提的是：在質(zhì)量研究穩(wěn)定性考核中，對(duì) 于考核各時(shí)間點(diǎn)樣品內(nèi)在品質(zhì)是否有所變化亦可通 過溶出曲線的測(cè)定和比較予以知曉和確證。 “仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)〞實(shí)例 第五十二頁(yè)，共七十七頁(yè)。如無(wú)變化、那么制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中那么可不擬定有關(guān)物 質(zhì)檢查項(xiàng) 注射劑一定要擬定！即便沒有變化、為保證使用平安亦要 擬定！〕。 第二、科學(xué)文獻(xiàn)和主要代謝物法 如果已定性雜質(zhì)的水平得到科學(xué)文獻(xiàn)的充分論證，那么該 雜質(zhì)的限度就無(wú)需進(jìn)一步論證。 c. 如仿制制劑中有超過原研制劑含量的雜質(zhì)，但仍小于原研 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所要求的限度值，那么可結(jié)束研究。 f. 如為新降解產(chǎn)物、那么需進(jìn)行深入研究。 ★ 此處著重講述歸一化法與自身對(duì)照法的優(yōu)缺點(diǎn)、如 何靈活運(yùn)用該兩方法，獲得事半功倍的工作效果。 純度無(wú)需特別高、只要能夠得到準(zhǔn)確純度值即可。 雜質(zhì)對(duì)照品定位、主成分自身稀釋法。否那么工作量巨 大、給分析人員帶來巨大壓力、無(wú)休無(wú)止！ 對(duì)于降解雜質(zhì)，應(yīng)予以著重關(guān)注 第七十頁(yè)，共七十七頁(yè)。 對(duì)于強(qiáng)破壞試驗(yàn)的科學(xué)理解 第七十二頁(yè)，共七十七頁(yè)。因?yàn)槿绻魉幧袩o(wú)有效吸收、主體吸收，即便。