【正文】 、保存、回收、銷毀管理 ? 記錄憑證 111 一、定義 ? 1．文件系指一涉及生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)管理的局面標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果。 ? 2．標(biāo)準(zhǔn)系指生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)管理過(guò)程中預(yù)先制定的書(shū)面要求。 ? 3．技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)系指生產(chǎn)技術(shù)活動(dòng)中，由國(guó)家、地方、行業(yè)及企業(yè)頒布和制定的技術(shù)性規(guī)范、準(zhǔn)則、辦法、標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)程和程序等書(shū)面要求。 ? 4．管理標(biāo)準(zhǔn)系指為了行使管理職能而使管理過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化而制訂的制度、規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)、辦法等書(shū)面要求。 112 ? 5．操作（工作）標(biāo)準(zhǔn)系指以人的工作為對(duì)象，對(duì)工作范圍、職責(zé)、權(quán)限、工作方法及內(nèi)容所制訂的規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)、辦法、程序等書(shū)面要求。 ? 6．標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是一種經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法。 ? 7．記錄系指反映實(shí)際生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)中執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)情況的結(jié)果。 ? 8．文件系統(tǒng)系指貫穿藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)管理全過(guò)程，連貫有序的系統(tǒng)文件。 113 二 文件編碼 ? 每一個(gè)文件，不管是標(biāo)準(zhǔn)類文件還是記錄類文件，均應(yīng)有一個(gè)獨(dú)一無(wú)二的能夠識(shí)別其文本、類別的系統(tǒng)編碼。 ? 一、編碼原則 ? 1．系統(tǒng)性：統(tǒng)一分類和編碼，最好是按照文件系統(tǒng)來(lái)建立編碼系統(tǒng)。 ? 2．準(zhǔn)確性：文件與編碼一一對(duì)應(yīng)，做到一文一碼，一但文件撤銷，此文件編碼也隨之作廢，不得再次使用。 ? 3．可追蹤性：制訂編碼系統(tǒng)規(guī)定時(shí)，必須考慮到可隨時(shí)查詢文件的演變歷史。 ? 4．識(shí)別性：制定編碼系統(tǒng)規(guī)定時(shí)，必須考慮到其編碼能便于識(shí)別文件的文本和類別。 ? 5．穩(wěn)定性：文件編碼系統(tǒng)一但確定，不可輕易變動(dòng)。 ? 6．相關(guān)一致性：文件一但經(jīng)過(guò)修訂，必須給予修訂號(hào)，使修訂文件有新的編碼，同時(shí)對(duì)其相關(guān)文件中出現(xiàn)的該文件編碼進(jìn)行修訂。 ? 7．發(fā)展性：制訂編碼系統(tǒng)規(guī)定時(shí)，要考慮企業(yè)將來(lái)的發(fā)展及管理手段的改進(jìn)。 114 三、文件制定程序 ? 本程序適用于標(biāo)準(zhǔn)類文件的制定，記錄類文件也可以參照。 ? 1．命題及編碼 ? （ 1）任何人均可以提出制定（或修訂）文件的建議，并給予文件題目。 ? （ 2）經(jīng)主管領(lǐng)導(dǎo)審核同意制定文件并指定頒發(fā)部門(mén)、經(jīng)辦人等。 ? （ 3）進(jìn)行文件編碼及登記。 ? 2．起草及會(huì)稿 ? （ 1） 起草人原則上是文件頒發(fā)部門(mén)的人。 ? （ 2） 會(huì)稿：根據(jù)會(huì)稿人員意見(jiàn)進(jìn)行修改。 ? 3．審核 ? （ 1）審核人一般是起草人的部門(mén)領(lǐng)導(dǎo)或上一級(jí)領(lǐng)導(dǎo)。 ? （ 2）審核人負(fù)責(zé)對(duì)文件的內(nèi)容、編碼、格式、制定程序等進(jìn)行審核，必要時(shí)應(yīng)組織有關(guān)部門(mén)負(fù)責(zé)人會(huì)審。 115 ? 4．批準(zhǔn) ? （ 1）批準(zhǔn)人一般為企業(yè)的主管領(lǐng)導(dǎo)或企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)。 ? （ 2）批準(zhǔn)人對(duì)文件的內(nèi)容、編碼、格式、編訂程序等進(jìn)行復(fù)審時(shí)，應(yīng)對(duì)該文件與其他相關(guān)文件的統(tǒng)一性、各部門(mén)之間的協(xié)調(diào)、 先進(jìn)性、合理性及可 ? 操作性等進(jìn)行把關(guān)。 ? （ 3）批準(zhǔn)文件頒發(fā)、確定生效日期或執(zhí)行日期。 ? 5．印制 ? （ 1）標(biāo)準(zhǔn)類文件建議按 來(lái)打印，也可以企業(yè)自訂統(tǒng)一打印格式。 ? （ 2）起草人負(fù)責(zé)校對(duì)打字稿并簽字。 （ 3）按需要份數(shù)印制。 ? 6．分發(fā)、培訓(xùn)與執(zhí)行 ? （ 1） 按文件涉及的范圍來(lái)分發(fā)文件。 （ 2）新文件執(zhí)行前應(yīng)先進(jìn)行培訓(xùn)、學(xué)習(xí)。 ? （ 3）按文件規(guī)定的生效（或執(zhí)行）日期開(kāi)始執(zhí)行文件。 ? 7．歸檔 （ 1） 按檔案管理規(guī)定歸檔。 （ 2）完成 《 文件制定記錄表 》 116 五、編制標(biāo)準(zhǔn)類文件的基本要求 1. 合法性：符合醫(yī)藥行業(yè)有關(guān)法律，法規(guī)、法令及 GMP的要求，這是最基本的要求。 2. 可操作性：適合企業(yè)的實(shí)際情況，企業(yè)經(jīng)過(guò)努力可以達(dá)到的。 3. 4. 3. 規(guī)范性：文字用語(yǔ)要規(guī)范、簡(jiǎn)明、確切、易懂，避免用含糊的詞，編寫(xiě)順序有邏輯性。文件標(biāo)題應(yīng)能清楚地說(shuō)明文件的性質(zhì)。 5. 4. 統(tǒng)一性：表頭、術(shù)語(yǔ)、符號(hào)、代號(hào)、尺寸、打印字體，格式統(tǒng)一，文件與文件之間 相關(guān)內(nèi)容統(tǒng)一。 5. 追蹤性：可反映文件變更的各個(gè)過(guò)程。 6. 改進(jìn)性：不斷完善、健全文件系統(tǒng)，定期對(duì)文件進(jìn)行復(fù)審、修訂。 ? 不牽連性：盡量避免文件互相牽連。 117 六、修訂程序 ? 1. 動(dòng)議（或申請(qǐng)）：任何人均可以提出修訂文件的動(dòng)議（或申請(qǐng)）。 ? 2. 同意：由原文件批準(zhǔn)人評(píng)價(jià)變更文件的必要性與．可能性，若同意，則可啟動(dòng)文件 ? 修訂程序。 ? 3．修訂程序同文件制定程序，但生產(chǎn)工藝變更、主要原輔料變更，新設(shè)備的應(yīng)用等，需先進(jìn)行驗(yàn)證，重大工藝改革需先經(jīng)鑒定。 ? 4．完成 《 文件修訂記錄表 》 。 118 七、文件的復(fù)審與修訂 ? 1．應(yīng)定期審文件，一般每?jī)赡陱?fù)審文件一次，并做好記錄。 ? 2．一般情況下，生產(chǎn)工藝規(guī)程每五年修訂一次，操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程每二年修訂一次。 ? 3．文件管理部門(mén)應(yīng)負(fù)責(zé)檢查文件修訂后引起其它相關(guān)文件的變更，并及時(shí)修訂其他相關(guān)文件。 ? 4．任何文件修訂或變更，必須詳細(xì)記錄，以便追蹤檢查。 119 八、 產(chǎn)品質(zhì)量管理文件 ? （ 1） 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? （ 2） 輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? （ 3） 包裝村料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? （ 4） 印刷品標(biāo)準(zhǔn) ? （ 5） 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? （ 6） 工藝用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? （ 7） 檢驗(yàn)操作規(guī)程 ? （ 8） 產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察 ? （ 9） 批檢驗(yàn)記錄 120 第八章 生產(chǎn)管理 ? 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 1998年修訂）中第九章生產(chǎn)管理共 8條。 ? 藥品 GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）中生產(chǎn)管理共 34條。帶 *6條。 121 本章實(shí)施要點(diǎn) ? 生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)文件 ? 生產(chǎn)技術(shù)管理（示例） ? 生產(chǎn)過(guò)程管理 （示例） ? 生產(chǎn)指令的管理 ? 批號(hào)的管理（示例） ? 車間物料的管理 ? 中間（轉(zhuǎn)）站的管理 ? 物料平衡的管理 ? 清場(chǎng)管理（示例） ? 生產(chǎn)偏差處理的管理（示例） ? 物料平衡的管理 ? 生產(chǎn)偏差處理的管理 ? 零頭的管理 ? 模具的管理 ? 工藝用水的管理 122 定義： 批：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來(lái)的一定數(shù)量的藥品為一批。 原料藥的批： ① 連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 ② 間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批?；旌锨暗漠a(chǎn)品必須按同一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且有可追蹤的記錄。 123 ? 批號(hào)：批號(hào)定義：用于識(shí)別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。用以追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。 ? 批號(hào)的編制： 每批的藥品均應(yīng)編制生產(chǎn)批號(hào)。 ? 批號(hào)：正常批號(hào) 重加工批號(hào) 混合批號(hào) 124 批記錄 批生產(chǎn)記錄 是指： 一個(gè)批次的待包裝品或成品的所有生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史，以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。 討論：本公司的批記錄包括那些內(nèi)容？ 125 批記錄 ① 批記錄包括：批生產(chǎn)指令、批包裝指令、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批監(jiān)控記錄、成品檢驗(yàn)單、批審核放行單等。 ② 批記錄應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程等內(nèi)容涉及并編號(hào)，應(yīng)能體現(xiàn)出產(chǎn)品劑型的特點(diǎn)。 ③ 內(nèi)容包括： 封面 目錄 批審核放行單 成品檢驗(yàn)單 批指令 主配方 領(lǐng)料單 各崗位記錄 批監(jiān)控記錄 中間產(chǎn)品檢驗(yàn)單 批包裝指令 批包裝記錄、標(biāo)簽 （ 制劑： 加蓋批號(hào)的最小包裝、標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)貼處 ） 工藝用水記錄 潔凈區(qū)環(huán)境記錄 異常和處置記錄 126 ④ 批生產(chǎn)記錄的填寫(xiě)與審核內(nèi)容 ? １．崗位操作記錄由崗位操作人員填寫(xiě)，崗位負(fù)責(zé)人，崗位工藝員審核并簽字。 ? ２．批生產(chǎn)記錄由車間技術(shù)人員匯總，車間技術(shù)主任或車間專職工程師審核簽字，跨車間的產(chǎn)品，各車間分別填寫(xiě)，由廠生 產(chǎn)技術(shù)部門(mén)指定專人匯總審核并簽字。成品發(fā)放前，廠質(zhì)量管理部門(mén)審核批生產(chǎn)記錄并簽字。 ? ３．填寫(xiě)生產(chǎn)記錄應(yīng)符合文件填寫(xiě)記錄有關(guān)規(guī)定。 ? ４．復(fù)核生產(chǎn)記錄的注意事項(xiàng)： ? （１）必須按每批崗位操作記錄串聯(lián)復(fù)核； ? （２）必須將記錄內(nèi)容與生產(chǎn)工藝規(guī)程，崗位操作規(guī)程對(duì)照復(fù)核； ? （３）上下工序及成品記錄中的數(shù)量、質(zhì)量、批號(hào)、容器號(hào)必須一致、正確； ? （４）對(duì)生產(chǎn)記錄中不符合要求的填寫(xiě)方法，必須由填寫(xiě)人更正并簽字； ? （５）若發(fā)現(xiàn)異常情況必須查明原因，作出合理的說(shuō)明，并作詳細(xì)記錄，經(jīng)辦人 ,復(fù)核人要簽字。 127 崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 ① 崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是崗位生產(chǎn)操作的依據(jù)，重點(diǎn)體現(xiàn)本崗位的通用性操作要點(diǎn)。 ② 包括： 生產(chǎn)前準(zhǔn)備 生產(chǎn)操作 清場(chǎng) 128 示例：清場(chǎng) 的內(nèi)容和要求 清場(chǎng)的定義的目的 為了防止混淆和差錯(cuò)事故，各生產(chǎn)工序在生產(chǎn)結(jié)束，轉(zhuǎn)換品種、規(guī)格或換批號(hào)前，應(yīng)徹底清場(chǎng)及檢查作業(yè)場(chǎng)所。 清場(chǎng)內(nèi)容及要求 １．地面無(wú)積灰，無(wú)結(jié)垢，門(mén)窗，室內(nèi)照明燈、風(fēng)管、墻面、開(kāi)關(guān)箱外殼無(wú)積塵、室內(nèi)不得存放與下次生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物品（包括物料、文件和記錄）。 ２．使用的工具、容器、清潔，無(wú)異物 、無(wú)遺留物。 ３．設(shè)備內(nèi)外無(wú)生產(chǎn)遺留的藥品，無(wú)油垢。 ４．非專用設(shè)備、管道、容器、工具應(yīng)按規(guī)定拆洗或滅菌處理。 ５．凡直接接觸藥品的設(shè)備、管道、工具、容器應(yīng)每天或每批清洗或清理。同一設(shè)備連續(xù)加工同一非無(wú)菌產(chǎn)品時(shí)，其清洗周期可按生產(chǎn)工藝規(guī)程及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí)行。 ６．包裝工序調(diào)換品種時(shí)，多余的標(biāo)簽及包裝材料應(yīng)全部按規(guī)定處理。 129 生產(chǎn)過(guò)程技術(shù)管理（ 1） ? 一、生產(chǎn)準(zhǔn)備階段的技術(shù)管理 １．根據(jù)生產(chǎn)指令單，準(zhǔn)備生產(chǎn)工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及生產(chǎn)記錄文件。 ２．各工序領(lǐng)取原輔料、中間產(chǎn)品、包裝材料，記錄登并辦理交接手續(xù)。 ３．對(duì)制劑或原料藥成品質(zhì)量有影響的原輔料，在貨源、批號(hào)改變時(shí)，應(yīng)先進(jìn)行小樣試制，確證符合要求后填寫(xiě)小樣試制合格報(bào)告單，經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)審核簽署后方可投入生產(chǎn)。 130 生產(chǎn)過(guò)程技術(shù)管理（ 2） ? ４．生產(chǎn)操作開(kāi)始前，操作人員必須對(duì)工藝衛(wèi)生、設(shè)備狀況等進(jìn)行檢查，檢查內(nèi)容有： ? （１）檢查生產(chǎn)場(chǎng)所衛(wèi)生是否符合該區(qū)域衛(wèi)生要求； ? （２）更換品種及規(guī)格前要有“清場(chǎng)合格證”，未取得“清場(chǎng)合格證”不得進(jìn)行另一個(gè)品種或同品種不同規(guī)格或不同批號(hào)產(chǎn)品進(jìn)行生產(chǎn)； ? （３）設(shè)備清潔完好，有“設(shè)備清潔狀態(tài)標(biāo)志”； ? （４）計(jì)量器具與稱量范圍相符，清潔完好，有“計(jì)量檢定合格證”或“準(zhǔn)用證”，并在周檢有效期內(nèi)； 131 ? （５）正在檢修或停用的設(shè)備應(yīng)掛上“不得使用”的狀態(tài)標(biāo)志，檢修完畢應(yīng)由設(shè)備員驗(yàn)收合格并清潔干凈、符合要求，有設(shè)備完好狀態(tài)標(biāo)志才允許使用； ? （６）衡器、量具使用前應(yīng)進(jìn)行檢查、校正，對(duì)生產(chǎn)上用于測(cè)定、測(cè)試儀器、儀表，進(jìn)行必要的調(diào)試。 ? （７）所用各種物料、中間產(chǎn)品應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)核對(duì)檢驗(yàn)報(bào)告單，中間產(chǎn)品有質(zhì)管員簽字的傳遞單，仔細(xì)辨別，盛裝容器要桶蓋編號(hào)一致，并有明顯標(biāo)志。 132 生產(chǎn)過(guò)程技術(shù)管理 133 示例：生產(chǎn)過(guò)程技術(shù)管理 ? １．工序關(guān)鍵控制點(diǎn)的監(jiān)控 ? ２．定置管理及狀態(tài)標(biāo)志 管道及管道顏色：物料管道 大黃、蒸汽管道 鮮紅，常水管道 綠色，冷凍水管道 咖啡色，真空管道 白色，壓縮空氣管道 藍(lán)色，三廢排氣管道 黑色。潔凈室（區(qū)）內(nèi)管道可不涂色，但必須注明內(nèi)容物及流向，流向以箭頭“ ” 表示。 134 ? ３．包裝與貼簽管理 ? ４．中間站的管理 ? ５．備料管理 ? ６．待包裝中間產(chǎn)品的管理 ? ７．待驗(yàn)產(chǎn)品、不合格產(chǎn)品的管理 ? ８．模具、器具、篩網(wǎng)、濾器的管理 135 ? ３．包裝與貼簽管理 ? ４．中間站的管理 ? ５．備料管理 ? ６．待包裝中間產(chǎn)品的管理 ? ７．待驗(yàn)產(chǎn)品、不合格產(chǎn)品的管理 ? ８．模具、器具、篩網(wǎng)、濾器的管理 13