【文章內容簡介】 理 1． 生產(chǎn)青霉素類高致敏藥品的分裝室排出的廢氣。 2． 生產(chǎn)性激素類避孕藥的空氣凈化系統(tǒng)排放的氣體。 3． 來自病原體操作區(qū)的空氣不得再循環(huán)，來自危險度為二類以上病原體的空氣應通過除菌過濾器排放。 60 送風、回風和排風的啟閉應聯(lián)鎖。系統(tǒng)的開啟程序為先開送風機，再開回風機和排風機。系統(tǒng)關閉時聯(lián)鎖程序反之。 非連續(xù)運行的潔凈室，可根據(jù)生產(chǎn)工藝要求設置值班風機，并保持室內空氣潔凈度和正壓，防止室內結露。 1 潔凈室氣流組織和送風量應符合要求。換氣次數(shù)的確定，應根據(jù)熱平衡和風量平衡計算加以驗證。 1潔凈室的回風口宜均勻布置在潔凈室下部，有粉塵和有害物質的潔凈室，不應采用頂部回風和走廊回風。易產(chǎn)生污染的工藝設備附近應由回風口。 1 在中效和高效空氣過濾器前后，應設置測壓孔。 61 第三章：設備 1. 《 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 》 （ 1998年修訂）中第四章設備共 7條 2. 藥品 GMP認證檢查評定標準（試行）中設備共 21條，帶 *3條。 62 本章實施要點 1. 設備設計、選型 (略 ) 2. 設備安全和使用 (略 ) 3. 設備管理 4. 工藝用水設備 63 設備管理 (要點 ) ? 從設備選型、采購（或設計、加工）、調試、驗證、運行使用、檢修、維護、保養(yǎng)、調撥，到鑒定、報廢的全過程管理稱為設備管理。 ? 設備管理必須建立健全相應的設備管理制度和付諸實施的措施，以確保設備完好，符合生產(chǎn)、工藝衛(wèi)生要求、以最佳狀態(tài)運行，順利生產(chǎn)出安全、有效的藥品。 64 設備管理內容和要求 ? 一、藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有專職或兼職的設備管理部門，并負責設備的基礎管理工作、建立健全相應的設備管理制度和組織實施。 ? 二、所有設備、儀器、儀表 、衡器必須登記造冊。固定資產(chǎn)設備必須建立臺賬、卡片。主要設備要逐臺建立檔案。檔案內容包括： ? 1. 設備名稱、型號、規(guī)格、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家； 2. 設備圖紙、說明書、易損件備品清單等技術資料、裝箱單、拆箱單。 3. 安裝位置、施工圖； 4. 檢修、維護、保養(yǎng)的內容、周期和記錄、 5. 改進記錄； 6. 驗證記錄； 7. 事故記錄。 65 ? 三、對所有管線，特別是隱蔽工程，應繪制動力系統(tǒng)圖。所有管道應根據(jù)管道內物料涂統(tǒng)一色標和物料流向標志。 ? 四、制訂設備定期檢查、維修、保養(yǎng)（包括維修保養(yǎng)職責、檢查內容、保養(yǎng)方法、計劃記錄等）與具體實施計劃。 ? 定期檢查是為及時發(fā)現(xiàn)設備將要發(fā)生故障和隱患。維修、保養(yǎng)是根據(jù)檢查的極時消除設備的故障、隱患，做到無滴漏跑冒，適時添加或更換轉動部件的潤滑劑，確保設備經(jīng)常處于完好狀態(tài)，延長設備使用壽命。 ? 五、對設備、儀器的使用，應制訂標準操作程序（ SOP）及安全注意事項，操作人員須經(jīng)培訓、考核合格者可上崗操作，要做好設備運行記錄、交換班記錄。 66 ? 六、進入 100級、 10000級潔凈區(qū)內維護設備的有關人員應穿著該潔凈區(qū)規(guī)定的服裝，使用已經(jīng)消毒無菌的工具和設備。 ? 七、制訂設備清洗規(guī)程。明確洗滌方法和洗滌周期；明確關鍵設備的清洗驗證方法；記錄并保存清洗過程及清洗后檢查的有關數(shù)據(jù)。無菌設備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須保證無菌，并標明滅菌日期，必要時進行微生學的驗證。經(jīng)滅菌的設備應在三天內使用；同一設備連續(xù)加工同一無菌產(chǎn)品，換批時要清洗滅菌，同一設備連續(xù)加工同一非無菌產(chǎn)品，除換批的常規(guī)衛(wèi)生處理外，應定期按清洗規(guī)程全面清洗一次；可移動的設備宜移至清洗區(qū)清洗。需清洗的設備應設清洗狀態(tài)標志。 ? 八、制訂計量管理制度。對生產(chǎn)、檢驗用的儀器、儀表、容器、衡器等制訂校驗程序及規(guī)定，訂出定期校驗計劃，貼校驗合格證，做好校驗記錄并保存。 67 ? 九、關鍵設備如液體無菌過濾器、空氣過濾系統(tǒng)、滅菌設備、蒸鎦器等，應經(jīng)驗證合格方可使用。驗證應有記錄并保存。 ? 十、生產(chǎn)過程中應避免使用易碎；易脫屑、易長霉器具；使用篩網(wǎng)時應有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。 ? 十一、生產(chǎn)用模具的采購、驗收；保管、維護、發(fā)放及報廢應制定相應管理制度，設專人、專柜保管。 ? 十二、建立機械設備、設施、常用的備品、備件管理制度。 ? 十三、建立設備購置的開箱驗收規(guī)程。 ? 十四、建立設備事故管理制度、 ? 十五、建立設備調撥、報廢管理制度。 ? 十六、建立設備安裝、調試與驗收規(guī)程。 68 純化水系統(tǒng)的基礎要求： 一、 貯罐和輸送系統(tǒng)應選用 316L不銹鋼，內壁電拋光處理，能經(jīng)受 121℃ 消毒。 二、 首次使用前應進行清洗處理。 清洗過程：純化水預沖洗 → 1%氫氧化鈉溶液循環(huán)清洗 → 純化水沖洗 → 鈍化 → 純化水再次沖洗 → 純蒸汽消毒。 三、 輸送泵潤滑劑采用純化水本身。 四、 貯罐總送水管路上安裝過濾器。 五、 貯罐的通氣口應安裝疏水性過濾器并可以加熱消毒。 69 純化水的制備、儲存和分配： 一、 純化水的制備，應使其水質電阻率并符合 《 中華人民共和國藥典 》 有關標準。 二、 純化水儲罐和輸送管道所用材料，應無毒、耐腐蝕，宜采用不銹鋼的材料。 三、 純化水輸送管道再設計和安裝時，應避免出現(xiàn)死角、盲管，不應出現(xiàn)使水滯留和不易清潔的部位。 四、 純化水貯罐和輸送系統(tǒng)，應能定期清潔、滅菌。 70 計量器具的管理 1． 應有專人負責，確保生產(chǎn)、檢驗中使用的計量器具都經(jīng)校驗合格并在有效期內。 2． 定期保驗、校驗。 3． 保存好校驗合格證書并及時整理計量器具臺帳。 4． 生產(chǎn)、檢驗中使用的計量器具應在明顯處貼校驗合格證。 71 第四章 物料 1. 《 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 》 （ 1998年修訂）中第五章物料共 10條。 2. GMP認證檢查評定標準（試行）中物料共 30條。帶 *8條。 72 本章實施要點 ? 對物料的要求 ? 物料的代號、編號 ? 物料采購計劃 ? 物料供應商審計 ? 物料的采購 ? 入庫 ? 儲存 ? 發(fā)放 ? 退庫 73 物料的代號、編號： 生產(chǎn)中所用物料都應有適當?shù)拇枴⒕幪?。其目的是防止混淆和差錯，并為文件的可追溯性奠定基礎。 代號：所有的原料、輔料、包裝材料和成品都應有一個專一的代號。名稱與代號一一對應；質量標準與代號一一對應；規(guī)格與代號一一對應。 編號：在代號的基礎上增加一些信息。使每批進廠的物料都有一個唯一的編號伴隨其整個生產(chǎn)過程。 74 入庫 1 驗收： ① 根據(jù)訂貨單核對物料標簽內容：物料名稱、供貨單位、規(guī)格等無誤后再清點數(shù)量正確。 ② 驗收檢查包裝的外觀：完好、無破損、無蟲蛀鼠咬、無受潮發(fā)霉變質等。 ③ 以上兩條如有一條不符合，庫房管理人員有權拒收。 2 入庫：將物料放入制定區(qū)域，掛黃色待驗標記。填寫庫房總帳、庫卡。 75 請驗：進廠的原輔料應批批請驗。 收到質量管理部門下發(fā)的檢驗單： 合格：將黃色待驗標記換成綠色合格標記，并填寫物料分類賬。 不合格：將物料移至規(guī)定的不合格區(qū)掛紅色不合格標記。并及時通知采購部門與供應商聯(lián)系退貨或根據(jù)質量管理部處理單自行銷毀。 76 儲存 1儲存的基本要求： ① 物料應按其屬性分類，分庫或分區(qū)存放。 ② 物料要放在托板、貨架上，嚴禁直接接觸地面，托板底部能通風防潮。 ③ 各種物料應有明顯的狀態(tài)標記。待驗 黃色；合格 綠色；不合格 紅色；退貨 藍色。 ④ 特殊要求的物料按規(guī)定條件儲存。 ⑤ 各種庫房設施、設備、計量器具、潔具等應定置管理。 ⑥ 庫房的帳、卡、物應相符。 ⑦ 所有物料應制定儲存期，過期后及時復檢。 ⑧ 毒、麻、精、放特殊藥品需按國家有關規(guī)定雙人雙鎖管理 . 77 需分開存放的物料 ① 固體物料與液體物料應分庫存放。 ② 危險品應單獨專庫存放。 ③ 標簽、使用說明書、印有與標簽內容相同的藥品包裝物應單獨專庫或專柜存放。 ④ 中藥材凈料與未加工炮制的藥材分庫存放。 ⑤ 毒性物料、貴細藥材應單獨專庫或專柜存放。 ⑥ 空心膠囊應在陰涼庫內存放。 ⑦ 鮮活藥材應在低溫冷庫存放等。 78 發(fā)放： 1發(fā)放原則： ① 必須有質量管理部發(fā)放的合格檢驗報告單的物料，方可發(fā)放。待驗、不合格、退貨物品嚴禁發(fā)放。 ② 發(fā)放時，領料或領貨人員手續(xù)、憑證單據(jù)齊全正確。 ③ 發(fā)放時應先進先出。 ④ 發(fā)放時應先發(fā)放生產(chǎn)退回的尾料。 ⑤ 按領用量發(fā)放。 79 原輔料發(fā)放：有與生產(chǎn)潔凈級別相同的備料間，可在備料間內稱量后，雙層包裝密封，并做好標記發(fā)放。無與生產(chǎn)潔凈級別相同的備料間，應整包裝發(fā)放不得拆包。 直接接觸藥品的內包材應整包裝發(fā)放。 標簽、使用說明書、印有與標簽內容相同的藥品包裝物應計數(shù)發(fā)放。 發(fā)放做好出庫發(fā)放記錄。 80 退庫： 退庫的原輔料、直接接觸藥品的內包材需核對品名、批號、數(shù)量，應正確。再檢查包裝，包裝應為雙層包裝并密封，并做好標記。之后放回貨位并記錄。 退庫的標簽、使用說明書、印有與標簽內容相同的藥品包裝物需核對品名、數(shù)量（逐件、逐張計數(shù)），正確后放回貨位并記錄。 退庫成品經(jīng)確認為本企業(yè)產(chǎn)品，與退貨單內容相符，入庫放在退貨區(qū)。及時通知質量管理部取樣并按質量管理部通知的處理方法處理。 （供應商審計將在“質量管理”章節(jié)講述） 81 ? 舉例： 狀態(tài)標志 1. 各種在庫物料應有明顯狀態(tài)標志及貨位卡。 2. 計量器具狀態(tài)標志。 倉庫內所有計量器具均應貼有計量檢定 《 合格證 》 ，并標明有效日期。 3物料狀態(tài)標志 （ 1）待驗物料標志：黃色，其中印有“待驗”字樣。 （ 2）檢驗合格物料標志：綠色，其中印有“合格”字樣。 （ 3）不合格物料標志：紅色，其中印有“不合格”字樣。 （ 4）待銷毀物料標志：藍色（或黃綠色以外其他顏色），其中印有“銷毀”字樣。 （ 5）抽檢樣品標志：白色，其中印有“取樣證”的字樣。 （ 6）更換包裝標志：白色，其中印有 “ 換包裝 ” 的字樣。 82 示例：物料的 養(yǎng)護管理要求 1．溫、濕度 ? （ 1）調節(jié)溫濕度設施： ? 1. 冷庫：制冷機組或電冰箱、冰柜。 2. 陰涼庫：制冷機組或空調機、空調柜。 3. 普通庫：排風設施、抽濕機。 ? （ 2）溫濕度監(jiān)控及調節(jié)措施 ? 1. 每天兩次記錄庫房溫濕度。 2. 冷庫主要依靠制冷設施的開、停來控制溫、濕度。 3. 陰涼庫主要依靠調節(jié)制冷設施或空調設施的開、停來調節(jié)溫濕度。 4. 普通庫通過開關窗戶、開排風扇、開抽濕機、拖地等措施來調節(jié)濕度。 ? 2．“五防” ? （ 1）倉庫門口應設防蟲燈； ? （ 2）窗戶、排風扇應裝鐵紗網(wǎng)，預防小動物爬（飛）入庫。 ? （ 3）倉庫內應設電子貓、粘鼠膠、鼠籠等防鼠措施。 ? （ 4）倉庫內應設置防火、防盜、防水淹設施，宜采用防爆燈。 83 ? 3．巡檢與復驗 ? （ 1）根據(jù)物料的性質、特點和倉貯條件，對在庫物料進行日常及定期的檢查及養(yǎng)護；實施“預防為主”的原則。中藥材可參考“中藥材儲存安全水份范圍”來控制庫存中藥材的水份。 ? （ 2）一般情況，每季巡檢一次物料并記錄，對有變質跡象的物料申請復驗并采取養(yǎng)護措施。 ? （ 3）對貴細中藥材、貴重原料、易變質、不穩(wěn)定、接近效期、有變質跡象的物料加強巡檢，如：每周巡查一次并記錄，發(fā)現(xiàn)問題及時處理。 ? （ 4）物料按規(guī)定的使用期限貯存，無規(guī)定使用期限的物料，貯存期不超過三年。到期限前一個月的物料應申請復驗；復驗符合規(guī)定的才可繼續(xù)使用；不符合規(guī)定，則應報廢后銷毀。 （供應商審計將在“質量管理”章節(jié)講述） 84 第五章 衛(wèi)生 ? 《 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 》 （ 1998年修訂）中第六章衛(wèi)生共 9條。 ? 在藥品 GMP認證檢查評定標準（試行）中衛(wèi)生共 21條，生物制品 6條。 85 本章實施要點 ? 衛(wèi)生制度 ? 衛(wèi)生管理