【導(dǎo)讀】本指導(dǎo)原則旨在盡可能建立起一套全球性的新原料藥和新藥制劑的規(guī)范。美國、歐盟、日本注冊。“符合規(guī)定”是指原料藥和制劑按照給定的方法試驗，結(jié)果符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，它由生產(chǎn)商提出和驗證，由管理機構(gòu)批準(zhǔn)并作為批準(zhǔn)產(chǎn)品的依據(jù)。規(guī)范是確保原料藥與制劑的質(zhì)量和一致性的總方案的一部分。規(guī)范是用來進(jìn)一步論證原料藥和制劑的質(zhì)量，而不是確立所有性質(zhì)。故在規(guī)范中應(yīng)著重。檢驗?zāi)芊从乘幬锇踩?、有效的性質(zhì)。規(guī)范是質(zhì)量保證體系的重要組成部分，但不是唯一的內(nèi)容。生產(chǎn)高質(zhì)量的原料藥及制劑都是必不可少的。下應(yīng)逐項進(jìn)行考慮。情況下，建議申報者在實施這些概念前應(yīng)經(jīng)論證并經(jīng)有關(guān)當(dāng)局批準(zhǔn)。這表示試驗次數(shù)少于。標(biāo)準(zhǔn)，而不是法定標(biāo)準(zhǔn)。在歐盟，當(dāng)出廠和貨架壽命的標(biāo)準(zhǔn)不同時，管理機構(gòu)要求提供各自的標(biāo)準(zhǔn)。屬于出廠前正式批檢驗。究中已證明有穩(wěn)定的快速釋放特性，其溶出度試驗可用崩解試驗來替代。

　　

【正文】 于制備溶液或混懸液的溶媒。 規(guī)范（ Specification） ： 規(guī)范由一系列的試驗、有關(guān)分析方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)組成，這些認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)以限度值、范圍或其他描述來表示。它建立了一套新原料藥和制劑都必須遵循的 、與其用途相適應(yīng)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。“符合規(guī)范”是指原料藥和 /或制劑按照給定的分析方法試驗，其結(jié)果符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。規(guī)范是重要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，他有生產(chǎn)商提出和驗證，由管理機構(gòu)批準(zhǔn)并作為批準(zhǔn)產(chǎn)品的依據(jù)。 專屬性試驗（ Specific test） ： 根據(jù)特定的原料藥和制劑的特殊性質(zhì)或用途而設(shè)記的試驗。 特定雜質(zhì)（ Specified Impurity） ：一種未鑒定或已鑒定的雜質(zhì)，單獨列入新原料藥或新藥制劑的規(guī)范中，并設(shè)立限度，以保證新新原料藥或新藥制劑的質(zhì)量。 未鑒定雜質(zhì)（ Unidentified Impurity） ：只能通過定性分析確定的雜質(zhì)（如液相保留時間）。 常規(guī)試驗（ Universal test） ： 可適用于所有新原料藥或制劑的一類試驗，如：外觀、鑒別、含量測定、雜質(zhì)檢查 。 5 參考資料 ICH；“新原料藥中的雜質(zhì)”， 1995。 ICH；“新藥制劑中的雜質(zhì)”， 1996。 ICH；“新料和制劑的穩(wěn)定性試驗”， 1994。 ICH；“分析方法論證文本”， 1994。 ICH；“分析方法論證：方法學(xué)”， 1996。 ICH；“藥物殘留溶劑”， 1996。 ICH；規(guī)范“生物技術(shù) /生物制品的試驗方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)”， 1999。 6 附件 判斷圖 1：新原料藥中特定雜質(zhì)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的制定 （ 1） 在開發(fā)、中試和規(guī)模生產(chǎn)研究階段的所有批號 （ 2） 參考 ICH 指導(dǎo)原則“新原料藥中的雜質(zhì)” 定義：可置信上限＝批分析數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)差的三 倍 判斷圖 2：新藥制劑中降解產(chǎn)物認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的制定 使用加速和長期穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)來估算在再試驗日期時其雜質(zhì)最大增量 認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)＝ A或 B 雜質(zhì)測定的平均值 +可置信上限（表示為 A） 檢測相關(guān)批號的雜質(zhì)量 （ 1） 確定最大值： A+放置條件下 的降解物增量（表示為 B） 雜質(zhì) 是否也為降解產(chǎn)物？ A 或 B 是否大于臨界閾值？ 認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)＝界定閾值或建立新界定閾值 （ 2） 是 是 否 否 （ 1） 在開發(fā)、中試和規(guī)模生產(chǎn)研究階段的所有批次 （ 2） A和 B 參考判斷圖 1 （ 3） 參考 ICH 指導(dǎo)原則“新藥制劑中的雜質(zhì)” 生產(chǎn)中是否產(chǎn)生降解產(chǎn)物？ 從有關(guān)批次 （ 1） 中估算在生產(chǎn)中降解產(chǎn)物的最大增量（表示為 C） 認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)＝最大值 最大值是否大于界定閾值？ 根據(jù)加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗研究的數(shù)據(jù)來估算貨架壽命內(nèi)其降解產(chǎn)物的最大增量（表示為 D） 按原料藥項下的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)來確定最 大 值 （ 2） [(A或 B)+C+D] 認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)＝界定閾值或建立新界定閾值 （ 3） 或建立新貯藏條件或減少貨架壽命 否 否 是 是 判斷圖 3：原料藥粒度認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的制定 判斷圖 4：考察建立原料藥和制劑中的多晶型認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的必要性 原料藥 1. 原料藥多晶型考察 是否形成不同的晶型 停止考察 鑒定晶型： 如： X 線粉末衍射、 DSC/熱分析、顯微鏡、分光光度法 2. 見 否 是 產(chǎn)品是否為 固體或是否含不可溶解原料藥的 液體制劑 1：粒子大小是否為影響溶出度、溶解度或生物利用度的關(guān)鍵因素？ 2：粒子大小是否為影響制劑工藝的關(guān)鍵因素？ 3：粒子大小是否為影響制劑穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素？ 4：粒子大小是否為影響制劑含量均勻度的關(guān)鍵因素？ 5：粒子大小是否為影響制劑產(chǎn)品外觀 的關(guān)鍵因素？ 對液體制劑，其原料藥的粒度認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)不作要求 制定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 不必制定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 如果有一條會影響 如果都不影響 是 否 這些晶型是否有不同的性質(zhì)？ （溶解性、穩(wěn)定性、熔點） 是否 影響制劑的 安全性、性能或有效性？ 建立原料藥多晶型含量的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 2. 3. 見 停止考察或不訂標(biāo)準(zhǔn) 是 是 否 否 制劑－固體制劑或含有不溶性原料藥的液體 如果在技術(shù)上可以測定制劑中多晶型的含量，則采用下述步驟 判斷圖 5：手性新原料藥和含手性原料藥的新藥制劑的鑒別、含量測定和對映體雜質(zhì)檢查方法的制定 （ 1） 本指導(dǎo)原則中不包括天然的手性物質(zhì) （ 2） 以外在原料藥的合成中所用的原材料會引入或產(chǎn)生雜質(zhì)，如經(jīng)開發(fā)研究階段的論證，手性的質(zhì)量可通過控制相應(yīng)起始物或中間體來替代。基本用于以下情況： （ 1）存在多個手性中心（如： 3 個或更多）（ 2）對合成原料藥最終產(chǎn)品的前一步進(jìn)行控制。 （ 3） 手性含量測定或?qū)τ丑w雜質(zhì)檢查，可替代手性鑒別試驗。 （ 4） 非手性含量測定結(jié)合另一對映體的控制的方法，可替代手性含量測定。 （ 5） 原料藥中另一對映體的量可以從手性含量測定數(shù)據(jù)或由另一種獨立的方法得到。 （ 6） 如證明制劑的生產(chǎn)和最終產(chǎn)品的貯藏中不會發(fā)生消旋化，可不進(jìn)行制劑的立體特異性鑒別試驗。 在原料藥出廠和（或）認(rèn)可試驗中需要確證手性 不需要做手性的鑒別、含量和雜質(zhì)的試驗 原料藥的規(guī)范 （ 2） 中需做： － 手性鑒別 （ 3） － 手性含量測定 （ 4） － 對映體雜質(zhì) （ 5） 制劑的規(guī)范 （ 6） 中需做： －手性含量測定 （ 4） － 對映體雜質(zhì) （ 5） 新原料藥是否為手性化合物 （ 1） 并且是外消旋體 是 否 是 并且是單個對映體 制定有關(guān)性能試驗的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 3. 晶型的改變 是否影響制劑的安全性或有效性？ 在制劑穩(wěn)定性考察中監(jiān)控晶型 是 是 否否 否 如果晶型的比例改變， 制劑的性能試驗（如：溶出度）是否能 完全控制制劑的質(zhì)量？ 建 立原料藥多晶型含量的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 不須制定制劑中晶型變化的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 判斷圖 6：原料藥和賦型劑的微生物檢查 是否有科學(xué) 證明減少步驟會造成 在原料藥 /輔料中微生物量＜認(rèn)可 標(biāo)準(zhǔn)限度（未檢出常 見指示菌）？ 微生物是 否能在原料藥或賦型劑中生長 或存活？ 原料藥或賦 型劑是否無菌？ 原料藥 /賦型 劑合成 /工藝的相關(guān)步驟本身是否會減少微生物？ 按照協(xié)調(diào)后藥典的各論制定微生物限度認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 所監(jiān)控的微 生物量 /指示菌量是否都低于規(guī)定限度 定期抽檢微生物和指示菌 逐批檢驗微生物和指示菌 提供支持性數(shù)據(jù)，不需要做微生物限度檢查和不必訂認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 不需進(jìn)一步做微生物限度檢查或不必訂認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 按照協(xié)調(diào)后藥典的 各論制定微生物限度認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 提供支持性資料，不需要做微生物限度檢查和不必訂認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 是 否 否 是 否 否 是 是 是 否 判斷圖 7：制劑溶出度的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)制定 1. 哪些藥物劑型要建立釋放度認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 在 37177。 ℃生理 pH 范圍（ ～ ），原料藥是否有很好的溶解度？（劑量 /溶解度≤ 250ml?） 制定藥物釋放的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)釋藥：多時間點延遲釋藥：二個步驟，平行法或連續(xù)法 制定具有可接受溶出量下限的單點溶出度認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 制定具有可接受時間上限的崩解時限認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 是 否 是 是 否 是 否 制劑是否設(shè)計成修飾釋放？ 制劑是否快速溶出？（在 15min、 、 、 條件下溶出度＞ 80％） 崩解度與溶出度之間的相關(guān)性是否已確定？ 否 2. 合適的特定試驗條件和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（立即釋放） 嘗試建立可區(qū)別生物利用度不好的批次的試驗條件和認(rèn) 可標(biāo)準(zhǔn) 這些變化是否能被其它的方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)所控制？ 制定能區(qū)別這些變化的試驗條件和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)一般可接受單點認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 否 否 是 是 處方和工藝的變化是否影響溶出度？（在一合適范圍 ～ ，來評價溶出度） 不考慮上述影響因素采納合適的 試驗條件去適合臨床認(rèn)可的批次 是 溶出度是否明顯影響生物利用度？（如：在開發(fā)研制批次中是否有生物利用度不好的？） 否 3. 合適的認(rèn)可范圍（持續(xù)釋放） 藥物的釋放是否取決于體外試驗條件？ 使用穩(wěn)定性、臨床和生物利用度數(shù)據(jù)來制定認(rèn)可范圍 提供適當(dāng)?shù)纳锢枚荣Y料來論證認(rèn)可范圍 否 是 是 否 能否建立體外與體內(nèi)的關(guān)系？（如有必要，修改體外試驗條件） 使用體內(nèi)外相關(guān)性和生物利用度好的批次的數(shù)據(jù)來測定認(rèn)可范圍 是 是否有不同釋放速率批次的生物利用度數(shù)據(jù)？ 否 認(rèn)可的范圍是否大于標(biāo)示量的 20％ 最終確定認(rèn)可范圍 是 否 判斷圖 8：非無菌制劑的微生物檢查 藥物制劑是否含有抗微生物防腐劑防腐劑或本身是否有抗微生物能力？ 制定 防腐劑化學(xué)含量認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)和論證在低于或等于指定的防腐劑最低濃度時的有效性，或證明制劑本身抗微生物的能力。 制劑是否為干劑型？（如：固體口服制劑或干混懸劑） 是否有科學(xué)依據(jù)證明制劑有抑制微生物 生長的特性？ 不必訂微生物限度認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，也不必做該項檢查 根據(jù)協(xié)調(diào)后藥典各論制定微生物限度認(rèn)可標(biāo) 準(zhǔn) 進(jìn)行逐批微生物試驗 是否每批都符合微生物限度標(biāo)準(zhǔn)？ 定期抽驗微生物限度或提供科學(xué)依據(jù)來證明可以不進(jìn)行常規(guī)微生物檢驗 否 否 是 是 否 是 是 否