【正文】 適材料，如不銹鋼和玻璃物料混合制成的堅硬墻體被廣泛使用。 ? 具有開口的隔離器必須合理設(shè)計來確保與外部環(huán)境徹底的物理隔絕。必須使用有確認研究支持的可以達到這個目的的正壓差。隔離器與周圍環(huán)境的正壓差范圍很大，大約為~50Pa。公司建立的最小壓差必須基于系統(tǒng)設(shè)計及其出口位置。隔離器和其他直接接觸界面（如干熱通道）的空氣平衡必須確認。 ? 正壓差必須結(jié)合開口的合適設(shè)計來防止周邊房間空氣的進入。由于 氣流漩渦或壓力波造成的具體紊流會造成氣體進入，從而推動外部顆粒進入隔離器。開口處的局部 100級（ ISO5）層流保護是一個設(shè)計設(shè)施，提供了與外界環(huán)境之間的額外屏障。 －－隔離器內(nèi)部的環(huán)境必須達到 100級（ ISO5），其周邊環(huán)境的級別必須基于其接口界面（如傳遞窗口）的設(shè)計和傳送進出隔離器的次數(shù)。一個 10萬級（ ISO8） 背景的區(qū)域通常用于考察隔離器的設(shè)計和制造業(yè)的情形。無菌工藝操作的隔離器不能位于 不受控的房間 內(nèi)。 物料轉(zhuǎn)移 ? 傳遞窗口設(shè)計可以影響凈化隔離器維持完整性的能力。不同能力的不同類別設(shè)計傳遞窗口的選用可以實現(xiàn)物料進出 隔離器。 ? 在批生產(chǎn)中一般都需要多次的物料傳遞。大多數(shù)情況下，傳送是經(jīng)過制造設(shè)備直接接觸進行的，適當(dāng)維護和運行的快速傳送窗口是物料進出隔離器的有效方式。有些傳遞窗口可能有嚴格的限制，最低凈化能力（如紫外）或者設(shè)計上有潛在風(fēng)險 會將外周環(huán)境中的空氣引入隔離器，在后一種情況下可以使用局部的 HEPA的單向氣流 覆蓋入口。隔離器常包括一個出口來排出內(nèi)部產(chǎn)品，這個出口是和外周環(huán)境相連的，必須保持足夠的正壓，并連續(xù)局部監(jiān)控確保維持隔離。 凈化 ? 表面暴露 －－凈化規(guī)程必須確保所有隔離器表面全部暴露在化學(xué)試劑下。凈化劑穿透障礙或覆蓋表面的能力是有限的，例如，為了使與凈化劑接觸容易，手套裝置必須全部展開且其 手指部分 在凈化周期內(nèi)必須全部分開。采用合適的規(guī)程清潔隔離器內(nèi)表面非常重要。 ? 有效性 －－凈化方法必須使其內(nèi)表面無活微生物。多次可汽化凈化劑用于達到凈化目的，工藝過程開發(fā)和確認研究必須包括完整凈化周期能力的測定。這些 試劑的特征一般預(yù)行排除由可靠統(tǒng)計方法測定的 至死率 ?？梢允褂枚可镏甘緞┓胖迷诓煌锲泛筒煌恢茫êw最難達到的位置）來做挑戰(zhàn)性試驗。凈化周期必須顯示額外殺滅的合適限度來確保 凈化方法的耐用性。一般說 ,log4～ log6級別的降低是可以接受的。必須解釋選用的生物指示劑孢子效價其放置的位置。例如4個對數(shù)級別的降低對于傳送低生物載量物質(zhì)，或是包裹好的與周邊潔凈室環(huán)境短暫接觸的無菌耗材都是適用的。 ? 確認凈化劑的濃度均勻性分布必須作為研究評詁的一部分， 化學(xué)指示劑 也可以被用作為定性工具來證明凈化劑已經(jīng)達到了指定的位置。 ?頻率 －－隔離器內(nèi)部設(shè)計和內(nèi)容物必須方便其 周期性凈化 。當(dāng)其在凈化周期內(nèi)被使用了多天，所采用的凈化頻率必須合理解釋。這個在驗證研究中建立的頻率，當(dāng)生產(chǎn)數(shù)據(jù)表明隔離器環(huán)境中微生物質(zhì)量惡化的時候必須 重新評詁 和 增加頻率 。 ? 隔離器完整性泄漏一般導(dǎo)致新的凈化。完整性可以由于 斷電 、閥門損壞、正壓不足、手套及接縫的破損 或其他的泄漏所影響。對完整性損壞必須調(diào)查。如果證明環(huán)境被危害，所有可能由于泄漏影響的產(chǎn)品都必須 報廢 。 －－ 為了確保產(chǎn)品接觸的表面從 一開始每步 都是無菌 的，整個無菌工藝生產(chǎn)線必須全部滅菌。另個在隔離器中使用的工藝設(shè)備和輔助設(shè)施必須選擇能 耐受蒸汽 （或其他等效方法）消毒的。使用熱法滅菌（如 SIP）的物料可以采用以上方法消毒。待消毒的產(chǎn)品表面的凈化方法必須至少使用合適的 生物指示劑證明可以降低 log6個 級別。 －－ 必須建立環(huán)境監(jiān)控程序來確保日常隔離器中的空氣、表面和手套（上裝）可接受的微生物質(zhì)量和顆粒度水平。必須使用接觸平皿取樣來去除表面上的營養(yǎng)培養(yǎng)基。每班次必須周期性監(jiān)控空氣質(zhì)量。例如，建議在出口監(jiān)控顆粒度來檢測任何不正常的結(jié)果。環(huán)境監(jiān)控使用的培養(yǎng)基不能暴露在凈化周期殘留物接觸下，可為這樣會抑制微生物的生長。 －－ 雖然在隔離器操作中一般考慮潔凈室的更衣，但依然不能忽視人工操作因素的污染風(fēng)險。隔離工藝一般包括周期性（或頻繁）使用一副手套或是更多手套來無菌操作，將物料傳送出入隔離器。必須意識到凈化中最難接觸到的是手套、袖子和上裝，以及手套完整性缺陷的發(fā)現(xiàn)不及時。傳統(tǒng)的無菌操作的警戒依然非常關(guān)鍵，要認識到隔離器手套的污染將導(dǎo)致產(chǎn)品的非無菌現(xiàn)象，因此必須采取一絲不茍的無菌技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（ ），包括操作 中合適的使用無菌工具。 附錄 的無菌工藝 ★ 本附錄的目的是為本指南提供補充信息，規(guī)范那些 CBER（ 生物制品審評和研究中心 ）或 CDER（ 藥品研究和評價中心 ）監(jiān)管的產(chǎn)品在制造工藝早期階段的無菌工藝，或那些由于不能進行成品除菌的情況下對整個制造工藝中都要求無菌的工藝。本附件的適用范圍是發(fā)生在成品灌裝和封口前的無菌工藝活動。 A、從早期制造步驟開始的無菌工藝 ?一些產(chǎn)品在制成成品之前的一些或所有制造步驟中都使用了無菌工藝，而另一些產(chǎn)品，它們在某點之后就不能再進行無菌過濾了。在這樣的情況下，產(chǎn)品必須在無菌過濾后所有步驟中都保持無菌；而另一些產(chǎn)品最終不能無菌過濾時，其處方中的每個組分都必須分別無菌處理后再進行無菌混合。例如，含有氧化鋁佐劑的無菌制劑配方，它們在混合后可吸附組方中的明礬而達不到無菌過濾目的。 （ 又如本公司正在研發(fā)的重組人胰島素注射劑的配制工藝中的總混后物料 …. ） ?當(dāng)產(chǎn)品在早期階段就被無菌處理時，產(chǎn)品組分或其他添加劑都必須在進入制造工藝前消毒處理好。所有的運輸、傳送和儲存階段都必須小心控制，確保維持產(chǎn)品的無菌性非常重要。在大批量的一些藥品或產(chǎn)品案例都必須已經(jīng)試驗無菌。 ? 產(chǎn)品的暴露工序或是與產(chǎn)品接觸面的操作（如無菌加連接）必須在 100級（ ISO5）單向氣流 的環(huán)境下進行。 100級區(qū)域的周邊環(huán)境必須達到 1萬級（ ISO7）或更好 的要求。操作中必須進行微生物和顆粒度的監(jiān)測。 操作結(jié)束后清場前 必須進行 表面微生物 檢測。操作 運行的同時 必須進行 人員的監(jiān)控 。 ? 包括進行灌裝和封口在內(nèi)的操作步驟必須進行工藝模擬研究，這樣的研究必須在 設(shè)計中 考慮所有的情況、產(chǎn)品的操作方法和有可能影響到產(chǎn)品無菌性的干擾行為。從工藝早期步驟開始的模擬工藝，必須可以證明其工藝控制對于在制造中保護產(chǎn)品是充分的。這些研究必須涵蓋所有的產(chǎn)品操作步驟、添加操作和設(shè)計產(chǎn)品接觸面暴露在環(huán)境下的情況。研究還必須包括最差的情況，例如 最大 的 運行暴露時間 、 最多的操作人員數(shù)量 等等。不過如果制造過程中的操作不能充分代表的情況下，不需要在模擬工藝模擬全部的制造時間內(nèi)的所有操作。 ? 在模擬工藝中包括無菌原料藥或產(chǎn)品的儲存和在不同制造區(qū)域之間的轉(zhuǎn)運非常重要。例如，必須確保大宗轉(zhuǎn)運容器在指定時間內(nèi)的完整性。無菌原料藥儲罐或其他容器的轉(zhuǎn)運必須作為培養(yǎng)基灌裝試驗的一部分進行模擬。（參考 無菌工藝和滅菌方法 的驗證章節(jié)第 A部分操作）。 配方階段的工藝模擬研究至少 每年 進行兩次。 B、細胞治療產(chǎn)品和細胞衍生物產(chǎn)品的無菌工藝 ? 細胞治療和一些細胞衍生物（如溶菌產(chǎn)物和半純化提取物）等代表了一類產(chǎn)品，這些 產(chǎn)品不能進行無菌過濾，必須在全部制造過程中進行無菌操作。在可能的情況下，可以在制造過程中使用密閉系統(tǒng)。細胞治療產(chǎn)品的每個步驟都比較短，特別是在成熟期、最終產(chǎn)品配方階段和成品放行階段。這些產(chǎn)品往往在成品無菌測試結(jié)果出來前就已經(jīng)被制造商或是管理當(dāng)局放行用于別人治療。對于在產(chǎn)品使用前無法獲得最終無菌測試的情況，必須考慮使用額外的控制和測試手段。如：可以在制造的中間體階段（成熟期之前產(chǎn)品的最后操作中）進行額外的滅菌測試。一些可以表征微生物污染的測試，如顯微鏡檢查、革蘭氏染色（如細菌和真菌染色）及內(nèi)毒素測試都必須在產(chǎn)品放行前進行并達到可接受的標(biāo)準(zhǔn)。 膠塞的清洗滅菌－－先前的 Ｇ rade“Ａ Ｇ rade“ Ａ Ｇ rade“Ｂ” Ｇ rade“ Ｃ ” 膠塞的清洗滅菌－－現(xiàn)在的 Ｇ rade“ Ｃ ” Ｇ rade“Ｂ” 保證關(guān)鍵控制點 Critical Point的確保 ＜ CGMP動向的事例＞ ? 靜夜四無鄰，荒居舊業(yè)貧。 , March 4, 2023 ? 雨中黃葉樹，燈下白頭人。 06:24:2806:24:2806:243/4/2023 6:24:28 AM ? 1以我獨沈久，愧君相見頻。 :24:2806:24Mar234Mar23 ? 1故人江海別，幾度隔山川。 06:24:2806:24:2806:24Saturday, March 4, 2023 ? 1乍見翻疑夢，相悲各問年。 :24:2806:24:28March 4, 2023 ? 1他鄉(xiāng)生白發(fā)，舊國見青山。 2023年 3月 4日星期六 上午 6時 24分 28秒 06:24: ? 1比不了得就不比，得不到的就不要。 。 2023年 3月 上午 6時 24分 :24March 4, 2023 ? 1行動出成果，工作出財富。 2023年 3月 4日星期六 6時 24分 28秒 06:24:284 March 2023 ? 1做前，能夠環(huán)視四周；做時，你只能或者最好沿著以腳為起點的射線向前。 上午 6時 24分 28秒 上午 6時 24分 06:24: ? 沒有失敗，只有暫時停止成功！。 , March 4, 2023 ? 很多事情努力了未必有結(jié)果，但是不努力卻什么改變也沒有。 06:24:2806:24:2806:243/4/2023 6:24:28 AM ? 1成功就是日復(fù)一日那一點點小小努力的積累。 :24:2806:24Mar234Mar23 ? 1世間成事，不求其絕對圓滿，留一份不足，可得無限完美。 06:24:2806:24:2806:24Saturday, March 4, 2023 ? 1不知香積寺，數(shù)里入云峰。 :24:2806:24:28March 4, 2023 ? 1意志堅強的人能把世界放在手中像泥塊一樣任意揉捏。 2023年 3月 4日星期六 上午 6時 24分 28秒 06:24: ? 1楚塞三湘接，荊門九派通。 。 2023年 3月 上午 6時 24分 :24March 4, 2023 ? 1少年十五二十時，步行奪得胡馬騎。 2023年 3月 4日星期六 6時 24分 28秒 06:24:284 March 2023 ? 1空山新雨后，天氣晚來秋。 上午 6時 24分 28秒 上午 6時 24分 06:24: ? 楊柳散和風(fēng)，青山澹吾慮。 , March 4, 2023 ? 閱讀一切好書如同和過去最杰出的人談話。 06:24:2806:24:2806:243/4/2023 6:24:28 AM ? 1越是沒有本領(lǐng)的就越加自命不凡。 :24:2806:24Mar234Mar23 ? 1越是無能的人，越喜歡挑剔別人的錯兒。 06:24:2806:24:2806:24Saturday, March 4, 2023 ? 1知人者智，自知者明。勝人者有力，自勝者強。 :24:2806:24:28March 4, 2023 ? 1意志堅強的人能把世界放在手中像泥塊一樣任意揉捏。 2023年 3月 4日星期六 上午 6時 24分 28秒 06:24: ? 1最具挑戰(zhàn)性的挑戰(zhàn)莫過于提升自我。 2023年 3月 上午 6時 24分 :24March 4, 2023 ? 1業(yè)余生活要有意義，不要越軌。 2023年 3月 4日星期六 6時 24分 28秒 06:24:284 March 2023 ? 1一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。 上午 6時 24分 28秒 上午 6時 24分 06:24: MOMODA POWERPOINT Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. 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