【正文】 胃腸道副作用小，對肝、胃及造血系統(tǒng)無明顯副作用。臨床上廣泛倍，胃腸道副作用小，對肝、胃及造血系統(tǒng)無明顯副作用。臨床上廣泛用于類風濕關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎等，一般病人耐受性良好，治療期間用于類風濕關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎等，一般病人耐受性良好，治療期間血液常規(guī)及生化值均未見異常。血液常規(guī)及生化值均未見異常。布洛芬布洛芬 lbuprofen2(4異丁基苯基異丁基苯基 )丙酸丙酸（（ RS）） 2(4Isobutylphenyl)propionic acid布洛芬的合成布洛芬的合成布洛芬的代謝布洛芬的代謝萘萘普普生生　　naproxen化學名：（＋）化學名：（＋） a甲基甲基 6甲氧基甲氧基 2萘乙酸萘乙酸 （（ aS）） 6methoxyamethyl 2naphthaleneacetic acid 萘普生的代謝萘普生的代謝萘普生的合成萘普生的合成三、芳基烷酸類三、芳基烷酸類1,2苯并噻嗪類苯并噻嗪類 昔康類藥物（昔康類藥物（ oxicams），其結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，），其結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明， R1為甲基時，活性最為甲基時，活性最強，而強，而 R則可以是芳核或芳雜環(huán)。此類藥物多顯酸性，其則可以是芳核或芳雜環(huán)。此類藥物多顯酸性，其 pKa值在值在 4～ 6之間。芳雜之間。芳雜環(huán)取代時的酸性大于芳香核衍生物。這些使得酸性更強，且更有利于電荷分散而穩(wěn)環(huán)取代時的酸性大于芳香核衍生物。這些使得酸性更強，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定定 1,2苯并噻嗪類苯并噻嗪類 1,2苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類（苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類（ Oxicams），），是一類結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。該類藥物是是一類結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。該類藥物是 20世紀世紀70年代，年代， Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類抗炎藥。本類藥物雖無結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類抗炎藥。本類藥物雖無羧基，但亦有酸性，羧基，但亦有酸性， pKa在在 4~6之間。該類藥物的副反應的發(fā)之間。該類藥物的副反應的發(fā)生率較高，但意外的是，一般非甾抗炎藥的胃腸道刺激的反應生率較高，但意外的是，一般非甾抗炎藥的胃腸道刺激的反應較小。后來發(fā)現(xiàn)，該類藥物對較小。后來發(fā)現(xiàn)，該類藥物對 COX2的抑制作用比的抑制作用比 COX1的作的作用強，有一定的選擇性。用強，有一定的選擇性。吡羅昔康吡羅昔康 舒多昔康舒多昔康 美洛昔康美洛昔康 1,2苯并噻嗪類苯并噻嗪類 代表藥物有吡羅昔康代表藥物有吡羅昔康 (Piroxicam )、舒多昔康、舒多昔康 (Sudoxicam )、美洛昔康（美洛昔康（ Meloxicam）、噻吩昔康（）、噻吩昔康（ Tenoxicam）和伊索昔康（）和伊索昔康（Isoxicam），均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強、毒性小的長效藥物。美洛昔康），均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強、毒性小的長效藥物。美洛昔康對環(huán)氧合酶對環(huán)氧合酶 2（（ COX2）的選擇性較高，因而致潰瘍的副作用小。）的選擇性較高，因而致潰瘍的副作用小。安吡昔康（安吡昔康（ Ampiroxicam）是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸）是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。這類藥物的半道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。這類藥物的半衰期都比較長，吡羅昔康可達衰期都比較長，吡羅昔康可達 36~45h。噻吩昔康噻吩昔康 伊索昔康伊索昔康 安吡昔康安吡昔康1,2苯并噻嗪類苯并噻嗪類吡羅昔康吡羅昔康 Piroxicam2甲基甲基 4羥基羥基 N(2吡啶基吡啶基 )2H1,2苯并噻嗪苯并噻嗪 3甲酰胺甲酰胺 1,1二氧化物；二氧化物；4Hydroxy2methylN2pyridinyl2H1,2benzothiazine3carboxamide1,1 dioxide。又名炎痛喜康。又名炎痛喜康。A B吡羅昔康具有酸吡羅昔康具有酸性，性， pKa為為 ，其他昔康類藥，其他昔康類藥物的物的 pKa值大都值大都在在 4～～ 6之間，原之間，原因是昔康類藥物因是昔康類藥物分子中存在著互分子中存在著互變異構(gòu)，使形式變異構(gòu)，使形式B 較穩(wěn)定，也有較穩(wěn)定，也有人解釋為有一插人解釋為有一插烯的羧酸。烯的羧酸。吡羅昔康的合成吡羅昔康的合成吡羅昔康的代謝吡羅昔康的代謝選擇性選擇性 COX2抑制劑抑制劑 COX1和和 COX2的活性位點區(qū)域存在結(jié)構(gòu)差別。的活性位點區(qū)域存在結(jié)構(gòu)差別。 Hawkey對對 COX空間結(jié)構(gòu)空間結(jié)構(gòu)有一個簡明的概括：有一個簡明的概括： COX1與與 COX2活性部位都是由末端帶有發(fā)夾狀彎曲的活性部位都是由末端帶有發(fā)夾狀彎曲的狹長疏水通道組成，狹長疏水通道組成， COX1與與 COX2都在通道一側(cè)的都在通道一側(cè)的 120位有一個極性較大位有一個極性較大、可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸（、可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸（ Arg）殘基；在通道另一側(cè)的）殘基；在通道另一側(cè)的 523位，位， COX1有一個異亮氨酸殘基（有一個異亮氨酸殘基（ Ile），）， COX2則為纈氨酸殘基（則為纈氨酸殘基（ Val）。）。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁邊留下空隙，稱為側(cè)袋，它由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁邊留下空隙，稱為側(cè)袋，它可與藥物建立共價鍵結(jié)合，這種結(jié)合能力是許多藥物對可與藥物建立共價鍵結(jié)合，這種結(jié)合能力是許多藥物對 COX2選擇性的基選擇性的基礎(chǔ)。礎(chǔ)。 COX2的通道開口不僅要比的通道開口不僅要比 COX1稍寬一些，而且在側(cè)袋底部的稍寬一些，而且在側(cè)袋底部的 513位位是是 Arg；而；而 COX1的的 513位是位是 His，所以，所以 COX2通道的末段比通道的末段比 COX1更具有柔性更具有柔性。 COX2抑制劑大多帶一個含有以磺?；蚧酋０坊鶠閭?cè)鏈的苯環(huán)剛性結(jié)抑制劑大多帶一個含有以磺酰基或磺酰胺基為側(cè)鏈的苯環(huán)剛性結(jié)構(gòu)，由于分子較大且?guī)в袆傂詡?cè)鏈，故只能進入口徑稍大、后段略有柔性構(gòu)，由于分子較大且?guī)в袆傂詡?cè)鏈，故只能進入口徑稍大、后段略有柔性的的 COX2通道，與通道，與 Arg120形成氫鍵；其帶有特殊基團的側(cè)鏈能伸入形成氫鍵；其帶有特殊基團的側(cè)鏈能伸入 Val 523旁的側(cè)袋內(nèi)形成共價鍵結(jié)合，對旁的側(cè)袋內(nèi)形成共價鍵結(jié)合，對 COX2產(chǎn)生抑制作用。產(chǎn)生抑制作用。 選擇性選擇性 COX2抑制劑抑制劑COX1 COX2 2．二芳基雜環(huán)類．二芳基雜環(huán)類 COX2選擇性抑制劑選擇性抑制劑 選擇性選擇性 COX2抑制劑抑制劑在在 90年代初發(fā)現(xiàn)了具有選擇性抑制年代初發(fā)現(xiàn)了具有選擇性抑制 COX2的兩個先導化合物的兩個先導化合物 Ns398和和 Dup697。經(jīng)。經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到 塞來昔布（塞來昔布（ celecoxib）和）和 羅非昔布（羅非昔布（ rofecoxib）。）。選擇性選擇性 COX2抑制劑抑制劑塞利西布塞利西布 Celebrex塞利西布為一典型的塞利西布為一典型的 COX2抑制抑制劑，為根據(jù)其劑，為根據(jù)其 COX酶的特征運用酶的特征運用現(xiàn)代藥物設計的方法所設計的新現(xiàn)代藥物設計的方法所設計的新藥。非甾體抗炎藥物作用的靶點藥。非甾體抗炎藥物作用的靶點為為 COX抑制劑，傳統(tǒng)的非甾體抗抑制劑，傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥是通過抑制存在包括在胃腸炎藥是通過抑制存在包括在胃腸道和腎臟等部位的道和腎臟等部位的 COX異構(gòu)酶減異構(gòu)酶減少生理上的前列腺素的形成來產(chǎn)少生理上的前列腺素的形成來產(chǎn)生其生物活性。因此，它不可避生其生物活性。因此，它不可避免產(chǎn)生對胃腸道和腎臟的毒性免產(chǎn)生對胃腸道和腎臟的毒性 。選擇性選擇性 COX2抑制劑抑制劑 塞利西布代謝塞利西布代謝選擇性選擇性 COX2抑制劑抑制劑 塞利西布合成塞利西布合成Celebrex的構(gòu)效關(guān)系的構(gòu)效關(guān)系Celebrex的合成COX1和 COX2的結(jié)構(gòu)COX1和 COX2的結(jié)