【正文】 非甾體抗炎藥物作用的靶點(diǎn)為為 COX抑制劑，傳統(tǒng)的非甾體抗抑制劑，傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥是通過抑制存在包括在胃腸炎藥是通過抑制存在包括在胃腸道和腎臟等部位的道和腎臟等部位的 COX異構(gòu)酶減異構(gòu)酶減少生理上的前列腺素的形成來產(chǎn)少生理上的前列腺素的形成來產(chǎn)生其生物活性。 COX2抑制劑大多帶一個(gè)含有以磺?；蚧酋０坊鶠閭?cè)鏈的苯環(huán)剛性結(jié)抑制劑大多帶一個(gè)含有以磺?；蚧酋０坊鶠閭?cè)鏈的苯環(huán)剛性結(jié)構(gòu)，由于分子較大且?guī)в袆傂詡?cè)鏈，故只能進(jìn)入口徑稍大、后段略有柔性構(gòu)，由于分子較大且?guī)в袆傂詡?cè)鏈，故只能進(jìn)入口徑稍大、后段略有柔性的的 COX2通道，與通道，與 Arg120形成氫鍵；其帶有特殊基團(tuán)的側(cè)鏈能伸入形成氫鍵；其帶有特殊基團(tuán)的側(cè)鏈能伸入 Val 523旁的側(cè)袋內(nèi)形成共價(jià)鍵結(jié)合，對(duì)旁的側(cè)袋內(nèi)形成共價(jià)鍵結(jié)合，對(duì) COX2產(chǎn)生抑制作用。烯的羧酸。）的選擇性較高，因而致潰瘍的副作用小。該類藥物的副反應(yīng)的發(fā)之間。芳雜之間。此類藥物仍以消旋混合物的形式用于臨床。這是因?yàn)殚g位的取代基可以使對(duì)位的疏水基團(tuán)（尤其是苯環(huán)）產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)，與芳基丙酸的芳環(huán)處于非共平面狀態(tài)，這有利于與是苯環(huán)）產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)，與芳基丙酸的芳環(huán)處于非共平面狀態(tài)，這有利于與受體或酶的結(jié)合。后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在乙酸基的 α碳碳原子上引入甲基，得到原子上引入甲基，得到 4異丁基異丁基 α甲基苯乙酸，即布洛芬甲基苯乙酸，即布洛芬 ,不但消炎鎮(zhèn)痛作不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低。 Fenbufen也是也是 COX的抑制劑的抑制劑，為長(zhǎng)效抗炎藥。 Nabumetone在體內(nèi)對(duì)在體內(nèi)對(duì) COX2有選擇性抑制作用，不影響血小有選擇性抑制作用，不影響血小板聚集且腎功能不受損害。雙氯滅痛的合成雙氯滅痛的合成本品的作用機(jī)制比較特別，除抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的本品的作用機(jī)制比較特別，除抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，還能抑制脂氧合酶，減少白三烯生物合成和血小板的生成外，還能抑制脂氧合酶，減少白三烯的生成，尤其是抑制的生成，尤其是抑制 LTB4，這種雙重的抑制作用可以避免由，這種雙重的抑制作用可以避免由于單純抑制環(huán)氧合酶而導(dǎo)致脂氧合酶活性突增而引起的不良反于單純抑制環(huán)氧合酶而導(dǎo)致脂氧合酶活性突增而引起的不良反應(yīng)。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的辛的 6倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的 40倍。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚。正比，若將羧基改為其他基團(tuán)，則抗炎活性消失。舒林酸是一個(gè)前體藥物，需要在體內(nèi)經(jīng)效果略強(qiáng)于吲哚美辛。具有副作用較輕林酸自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)，故起效慢，作用持久。 N苯甲酰基對(duì)位取代基的活性取代順序?yàn)楸郊柞；鶎?duì)位取代基的活性取代順序?yàn)?Cl， F， CH3SCH3SO， SHCF3 。 5位的甲氧基可用其他烷氧基、位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙?；⒎热〈?，這些取代的化合物均比未取代的化合物或二甲氨基、乙?；?、氟等取代，這些取代的化合物均比未取代的化合物或 5氯化合物活性強(qiáng)。 對(duì)對(duì) indomethacin的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)， 3位側(cè)鏈的羧基是抗炎活性所必位側(cè)鏈的羧基是抗炎活性所必需的。苯甲酸也可置換成 3吡啶甲酸（吡啶甲酸（煙酸），這類藥物的通用名的詞干中用一個(gè)煙酸），這類藥物的通用名的詞干中用一個(gè) “尼尼 ”字。由于鄰位取代基 R1的存在，使的存在，使 N芳核離開鄰氨基苯甲酸的平面芳核離開鄰氨基苯甲酸的平面。為了降低 3,5吡唑二酮類化合物的酸性，將４ 位氫用琥珀酸酯類結(jié)構(gòu)取代得到琥布宗在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為保泰松而產(chǎn)生作用，對(duì)胃腸道的刺激作用僅為保泰松的 1/10。此外，對(duì)肝、腎及血象都有不良影響，還會(huì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)。為了增強(qiáng)這類藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多 3吡唑酮類化合物，吡唑酮類化合物，其中異丙安替比林（其中異丙安替比林（ Isopropylantipyrine）的鎮(zhèn)痛效果好，）的鎮(zhèn)痛效果好，毒性較低，主要用作解熱鎮(zhèn)痛復(fù)方的組分。但該藥物可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺，曾廣泛用于臨床。）。此時(shí)，可服用解毒藥，導(dǎo)致肝壞死。水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的結(jié)構(gòu)，不易水解。我國(guó)在 1983年廢棄了該品的單方，于年廢棄了該品的單方，于 2022年年 6月又停止了含有月又停止了含有 Phenacetin的復(fù)方制劑的使用的復(fù)方制劑的使用 。苯胺在體內(nèi)代謝得對(duì)氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性仍較大。本品對(duì)血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（ TXA2）的合成。 利用水楊酸和阿司匹林中羧基的酸性，將它們制成鹽的形式，如阿司利用水楊酸和阿司匹林中羧基的酸性，將它們制成鹽的形式，如阿司匹林鋁匹林鋁 ,水楊酸膽堿，賴氨匹林水楊酸膽堿，賴氨匹林 )等。將二分子水楊酸進(jìn)行分子間酯化，腸道幾乎無刺激性，但抗炎作用也基本消失。的刺激仍比較大，因此，對(duì)水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點(diǎn)。引起的絞痛無效。苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥 水楊酸類 解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥 吡唑酮類 解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥一、水楊酸類一、水楊酸類 植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在 15世紀(jì)就有記載世紀(jì)就有記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。一、水楊酸類一、水楊酸類 1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。將二分子水楊酸進(jìn)行分子間酯化，得到雙水楊酸酯得到雙水楊酸酯 ,口服后在胃中不分解，而在腸道的堿性條件下逐漸分解成兩分子口服后在胃中不分解，而在腸道的堿性條件下逐漸分解成兩分子水楊酸，因而幾乎無胃腸道的副作用。水楊酸膽堿的解熱鎮(zhèn)痛作用比阿司匹等。而 TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。以后試驗(yàn)了體內(nèi)代謝得對(duì)氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性仍較大。二、苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥二、苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥 對(duì)氨基酚的衍生物是對(duì)乙酰氨基酚（對(duì)氨基酚的衍生物是對(duì)乙酰氨基酚（ Paracetamol），其作用與），其作用與Phenacetin類似，上市時(shí)間也相差無幾，但直到類似，上市時(shí)間也相差無幾，但直到 1949年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)Paracetamol是是 Phenacetin的活性代謝物后，才得到廣泛的使用。水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的 pH值有關(guān)。此時(shí)，可服用解毒藥 N乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（ NAcetylcysteine）來對(duì)抗。 Antipyrine在在 1884年應(yīng)用于臨床。但該藥物可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等，后退出了臨床，我國(guó)已于乏癥等，后退出了臨床，我國(guó)已于 1982年予以淘汰年予以淘汰 。毒性較低，主要用作解熱鎮(zhèn)痛復(fù)方的組分。1961年在保泰松的體內(nèi)代謝物中發(fā)現(xiàn)了羥布宗（年在保泰松的體內(nèi)代謝物中發(fā)現(xiàn)了羥布宗（Oxyphenbutazone,又名羥基保泰松）又名羥基保泰松） 同樣具有抗炎抗風(fēng)濕作用，且毒副作用較小。在結(jié)構(gòu)修飾中，采用拼合原理將治療胃潰瘍的藥物昔法酯中的有效基團(tuán)異戊烯基引入到保泰松的結(jié)構(gòu)中，得到非普拉宗可明顯減少對(duì)胃腸道的刺激及其他副作用。因此，該類藥物兩個(gè)疏水性芳核具有非共平面的排列。字。羧基若用醛、醇、酯或?；〈?，則活性降低。氯化合物活性強(qiáng)。1. 吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物舒林酸舒林酸 齊多美辛齊多美辛Sulindac zidometacin 利用電子等排原理，將吲哚環(huán)上的利用電子等排原理，將吲哚環(huán)上的 —— N—— 換成換成 —— CH—— 得到茚類衍生物，得到茚類衍生物，找到了舒林酸（找到了舒林酸（ sulindac）。具有副作用較輕、耐受性好、長(zhǎng)期服用不易引起腎壞死等特點(diǎn)。舒林酸是一個(gè)前體藥物，需要在體內(nèi)經(jīng)肝代謝后，甲基亞砜基團(tuán)還原為甲硫基后才能產(chǎn)生生物活性。 2位甲基取代比芳基取代的活性強(qiáng)。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。 依托度酸（依托度酸（ Etodolac）含有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其）含有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其鎮(zhèn)痛消炎作用與鎮(zhèn)痛消炎作用與 Aspirin相當(dāng)。解熱作用為吲哚美辛的倍。此外，本品還能抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸應(yīng)。用于板聚集且腎功能不受損害。其抗炎作用介于，為長(zhǎng)效抗炎藥。用于臨床上治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性、骨關(guān)節(jié)用增強(qiáng)，且毒性也有所降低。如氟比洛芬（受體或酶的結(jié)合。 三、芳基烷酸類三、