【正文】 意書及知情同意資料。（5）受試者的篩選和入選記錄。（6）試驗(yàn)用藥記錄。（7）緊急情況下使用的接盲密碼信封。（8）與申辦者，監(jiān)查員的聯(lián)系文件。（9）研究人員名單及履歷表。（10）試驗(yàn)原始資料。（11）CRF表。（12）藥品接受、分發(fā)、清點(diǎn)、回收及銷毀記錄等。1安全保存：（1） 保證地點(diǎn)具有三防設(shè)施。（2） 保證有關(guān)人員在需要時(shí)能夠及時(shí)接觸。（3） 控制可接觸人員的數(shù)量。（4） 不同臨床試驗(yàn)的資料應(yīng)當(dāng)放開保存。（5） 患者身份表和知情同意書只在研究者處保管，不可丟失。（6） 受試者的病例如集中醫(yī)院檔案保存，應(yīng)明示為臨床試驗(yàn)檔案避免因與普通病例混淆而被提前銷毀。（7） 原始資料應(yīng)避免郵寄、防止遺失。（8） 電子版本最好保持備份，存在紙質(zhì)備份或需要時(shí)能夠得到。1保存時(shí)間： 我國(guó)GCP： 研究者：臨床試驗(yàn)結(jié)束后5年。 申辦者：試驗(yàn)藥物獲準(zhǔn)上市后5年。ICH GCP： 研究者：臨床試驗(yàn)結(jié)束后2年。 申辦者：臨床藥物獲準(zhǔn)上市后2年。國(guó)外公司： 至少保存到15年，甚至終生保存。 研究者銷毀資料需申辦者同意。二十八、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)：受試者得到了很好的保護(hù)，風(fēng)險(xiǎn)降到了最低；達(dá)到了預(yù)期的試驗(yàn)?zāi)康模坏玫搅藴?zhǔn)確可靠的數(shù)據(jù)；得到了試驗(yàn)藥物充分的信息；按計(jì)劃的進(jìn)展和時(shí)間完成了試驗(yàn)；將試驗(yàn)費(fèi)用降到了最低；試驗(yàn)的過(guò)程符合GCP及其他現(xiàn)行法規(guī)；試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果被官方認(rèn)可。臨床新藥研究的若干統(tǒng)計(jì)問(wèn)題 臨床研究的設(shè)計(jì)（一） 專業(yè)原則（統(tǒng)計(jì)前提）一、醫(yī)學(xué)論理學(xué) 起步－發(fā)展－重視，SOP二、研究基礎(chǔ) 研究者手冊(cè)、文獻(xiàn)資料、毒性、療效、ADR三、目的明確 方案合理，療效提高，提高，ADR減少四、一致性檢驗(yàn) 統(tǒng)一檢驗(yàn)，量表評(píng)分、同一SOP五、專業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 　診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)（是）、排除標(biāo)準(zhǔn)（否）、推出標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)、終止標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)。六、三種對(duì)象集：意愿用藥集：包括用藥后感到無(wú)效及難受而中途退出者。符合方案集：是完成全部臨床研究過(guò)程的病人。安全分析集：凡用過(guò)一次藥都在內(nèi)，出現(xiàn)ADR均應(yīng)統(tǒng)計(jì)。 PP分析、ITT分析及SS分析一、 格病例分析（PP）對(duì)完成治療方案，且依從性好的病例分析，分析不良反應(yīng)時(shí)所有出現(xiàn)反應(yīng)的病例應(yīng)予統(tǒng)計(jì)、分析病菌敏感率時(shí)所有檢測(cè)的菌株應(yīng)予統(tǒng)計(jì)。二、 意向性分析（ITT）對(duì)意愿用藥者的分析，更接近于上市實(shí)際情況，包括合格病例及已接受治療又退出的病例，退出病例的最后一次數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為最終數(shù)據(jù)，不包括剔除的病例（誤診、誤納、未用藥、無(wú)記錄）三、 安全集分析（SS）只要用過(guò)一次藥，不論有無(wú)檢測(cè)記錄，出現(xiàn)不良反應(yīng)均應(yīng)統(tǒng)計(jì)，計(jì)算分母是安全集臨床研究的全面記錄篩選人數(shù)：入選檢查前的人數(shù)入選人數(shù)：入選檢查后的人數(shù)剔除人數(shù)：誤診、誤納、應(yīng)排除過(guò)敏、未服藥、未檢測(cè)、不應(yīng)或無(wú)法統(tǒng)計(jì)。退出人數(shù)：中輟、脫落。合格病例人數(shù)試驗(yàn)全面中止：出現(xiàn)嚴(yán)重ADR、無(wú)效、申辦人中止、SFDA中止。納入標(biāo)準(zhǔn)：寫明年齡、性別、診斷、病情、病程或病期、特殊檢驗(yàn)的要求、已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)（拒納標(biāo)準(zhǔn)）：并非納入標(biāo)準(zhǔn)的反義語(yǔ)，重要臟器功能異常者，應(yīng)一一明確規(guī)定異常范圍。特定疾病或病史（精神病、艾滋病、器官移植、胃出血）治療前若干時(shí)間接受了新藥研究或特定治療或藥物過(guò)敏體質(zhì)或?qū)煞N藥物食物有過(guò)敏者，懷孕或哺乳期、月經(jīng)期婦女。剔除標(biāo)準(zhǔn)：誤診、未用藥，無(wú)檢查記錄。退出標(biāo)準(zhǔn)：病人自退又稱脫落、病人自退、自感效差、自感難耐受、失訪、不說(shuō)明原因、醫(yī)師令退、依從性差、ADR、泄盲、轉(zhuǎn)科治療、加雜癥。1全面中止標(biāo)準(zhǔn)：申辦者、研究者或SFDA提出全面暫停。P＞P＞“不是結(jié)論的結(jié)論”，統(tǒng)計(jì)上說(shuō)，它是差異性檢驗(yàn)的結(jié)論－無(wú)統(tǒng)計(jì)意義。而不是“無(wú)顯著差異”，更不是“兩藥效應(yīng)相近”，專業(yè)上說(shuō)，它不是結(jié)論，可能例數(shù)過(guò)少或誤差過(guò)大。既不能說(shuō)兩藥有差別，也不能說(shuō)兩藥無(wú)差別。P＞。只有等效性檢驗(yàn)合格，才能說(shuō)兩藥基本等效。臨床研究的四種檢驗(yàn)差異性檢驗(yàn)（雙側(cè)）：T＞R或R＞T。即以前常用的ｔ檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)等。ｔ試驗(yàn)組、K對(duì)照組等效性檢驗(yàn)（雙向單側(cè)）：T在R177。δ范圍內(nèi)非劣性檢驗(yàn)（單向單側(cè)）：T＞R－δ優(yōu)效性檢驗(yàn)（單向單側(cè)）：T＞R＋δ（陽(yáng)性藥）　　T＞A＋Δ（安慰劑　A＞δ）（二）統(tǒng)計(jì)原則一、重復(fù)：藥品注冊(cè)管理辦法有復(fù)制例數(shù)的規(guī)定。①例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求（α＝,β＝）非劣性試驗(yàn)：N＝P（1－P）/δ2(計(jì)數(shù))　　　N=(S/δ)2（計(jì)量）等效性試驗(yàn)：N＝P（1－P）/δ2(計(jì)數(shù)) 　　　N=(S/δ)2（計(jì)量）② 時(shí)不得少于規(guī)定的最低例數(shù)：例數(shù)足以（90為%概率）發(fā)現(xiàn)1%%的不良反應(yīng)每中心試驗(yàn)組例數(shù)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)分析要求。③ 藥天然藥臨床研究試驗(yàn)組的最低例數(shù)要求。④ 7類：境外未上市者：Ⅰ期20－30例。Ⅱ期100例Ⅲ期300例Ⅳ期2000例。避孕藥：Ⅱ期100對(duì)3個(gè)月，Ⅲ期1000例12個(gè)月。境外上市者：人體藥代學(xué)及臨床100對(duì)，多適應(yīng)癥者，每個(gè)主要適應(yīng)癥對(duì)比。⑤ 3類：中藥材化用品，每種制劑100對(duì)。⑥ 10類：臨床100對(duì)或生物等效性試驗(yàn)18－24例，緩釋控制制劑作人體藥代學(xué)及臨床100對(duì)。⑦ 11類：臨床100對(duì)二、化學(xué)藥臨床研究試驗(yàn)組的最低例數(shù)要求①2類：Ⅰ期20－30例。Ⅱ期100例Ⅲ期300例Ⅳ期2000例。避孕藥：Ⅱ期100對(duì)3個(gè)月，Ⅲ期1000例12個(gè)月。②4類：人體藥代學(xué)及臨床100對(duì)，每個(gè)主要適應(yīng)癥對(duì)比。③5類：生物等效性試驗(yàn)18－24例，或臨床100對(duì)，速釋、緩釋、控釋制劑人體藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比及臨床100對(duì)，水針、粉針、輸液互換、成分、劑量未變者可免臨床。④、6類：口服生物等效性試驗(yàn)18－24例，或溶出度，釋放度試驗(yàn)，非口服固體制劑，輔料及工藝未變者可免臨床。二、對(duì)照對(duì)照組的選擇：同類、同型、同用法、理由、咨詢、同時(shí)、同地、同條件，注意可比性，安慰劑為對(duì)照有利于更好的判定藥效，減少心理干擾，安慰劑用已知有效公認(rèn)的藥物，腫瘤不能用安慰劑，延誤治療時(shí)機(jī)。比例：Ⅱ期臨床：多為1：1對(duì)照。 Ⅲ期臨床：可用2：1或3：1，不用開放組。 Ⅳ期臨床：一般不用對(duì)照。對(duì)照設(shè)計(jì)類型：常用多中心，隨機(jī)，雙盲，平行設(shè)計(jì)。（1） 平行設(shè)計(jì)：同步進(jìn)行，分層分段情況及理由，可成段調(diào)節(jié)開放設(shè)計(jì)（無(wú)對(duì)照設(shè)計(jì)）。Ⅳ期可不設(shè)對(duì)照，Ⅱ期、Ⅲ期不用開放組，2：1，3：1也比開放組好。如不設(shè)對(duì)照說(shuō)明理由。（2） 交叉設(shè)計(jì)（3） 析因設(shè)計(jì)：22析因設(shè)計(jì)－O、A、B、A＋B（4） 配對(duì)設(shè)計(jì)：用于同一病人自身兩處用藥，因不能作安全性評(píng)價(jià)，故少用。（5） 對(duì)應(yīng)設(shè)計(jì)：按病種對(duì)應(yīng)，說(shuō)明對(duì)應(yīng)條件理由。（6） 階段設(shè)計(jì)（成組序貫試驗(yàn)）：研究分階段進(jìn)行，進(jìn)行期中統(tǒng)計(jì)分析。（7） 可變劑量設(shè)計(jì)：將可變劑量作為整體方案。（8） 加藥設(shè)計(jì)：與有效藥聯(lián)用分析藥效及ADR。（9） 撤藥設(shè)計(jì)：區(qū)分治標(biāo)性，還是治本性。（10） 分支交叉設(shè)計(jì)：完全用安慰劑者，20人占10%，可作補(bǔ)償處理。三、隨機(jī)隨機(jī)是使干擾因素受到隨機(jī)安排，可重復(fù)，4－6人最好。分層分段均衡：次要因素分段隨機(jī)，以主要因素進(jìn)行分層，不宜過(guò)多。對(duì)應(yīng)均衡隨機(jī)：按病種一一對(duì)應(yīng)，隨機(jī)分配到各組，適用于抗癌輔助藥，病種多且影響療效者。四、盲法設(shè)盲工作：由申辦者在統(tǒng)計(jì)學(xué)家指導(dǎo)下進(jìn)行非盲設(shè)計(jì)說(shuō)明理由，仍應(yīng)按盲法操作。盲態(tài)檢查：隨機(jī)編碼，病人按碼用藥。解盲：非盲設(shè)計(jì)、說(shuō)明不設(shè)盲的理由。分裝三袋法：標(biāo)簽上不寫藥名或A、B。注射劑、中藥有異味、異形片劑、膠囊、針劑可不盲，按盲法處理。臨床試驗(yàn)的一般安排?。ㄒ唬?臨床研究前，統(tǒng)計(jì)人員參與全過(guò)程研究者手冊(cè)，臨床研究方案病例記錄表（CRF）、流程表、填寫說(shuō)明、逐日登表、AE表、知情同意書、負(fù)責(zé)人確認(rèn)簽名表、CRF上不應(yīng)有病人姓名，框中打鉤，少寫，便于統(tǒng)計(jì)，剔除者與退出者應(yīng)保留CRF。統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書統(tǒng)計(jì)分析樣表、總表、各中心分表。隨機(jī)分組表，設(shè)盲，盲態(tài)檢查，分裝藥（二） 臨床研究：按序號(hào)收納病人，逐日觀測(cè)記錄。（三） 臨床研究后，CRF第二聯(lián)的收集數(shù)據(jù)管理一級(jí)解盲二級(jí)解盲臨床研究的統(tǒng)計(jì)方法（一） 統(tǒng)計(jì)方法的選用統(tǒng)計(jì)方法的種類甚多，也在不斷發(fā)展，宜采用經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)方法。統(tǒng)計(jì)方法的計(jì)算并不復(fù)雜，但應(yīng)注意選用得當(dāng)。統(tǒng)計(jì)方法用選錯(cuò)誤時(shí)，使用任何優(yōu)秀軟件也難以得到正確的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，最好使用dos軟件?；痉椒ǎ簍檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)、方差分析、CMH檢驗(yàn)常用方法：⑴計(jì)量資料⑵計(jì)數(shù)資料⑶等級(jí)資料（二） 計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)卡方法應(yīng)注意的，常用卡方22檢驗(yàn)增分率及減分率變化率＝（藥前－藥后）/藥前100%減分率＝（藥前－藥后）/（藥前－最低分）100%增分率＝（藥前－藥后）/（藥前－最高分）10（三）計(jì)量數(shù)據(jù)ｆ檢驗(yàn)的注意事項(xiàng)離群數(shù)據(jù)，按專業(yè)決定取舍，并非一定舍去。方差不齊，用校正的t值法不定值數(shù)據(jù)，用非參。偏態(tài)數(shù)據(jù)，最好用數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，也可用非參。時(shí)間資料時(shí)序性資料① 離群值處理之例正缺用Grubbs法，SD② 方差不齊之例正缺用方差齊性檢驗(yàn)，檢法按（n1≥10，n2≥10）表③ 不定值之例（盡量不用）。如肝功能等。盡量不用不定值。④ 偏差之例，正缺用d檢驗(yàn)或w檢驗(yàn)。⑤ 時(shí)間性資料之例，起效時(shí)間，持續(xù)時(shí)間等常有變差或不定值。⑥ 持續(xù)性資料之例，又療前和療后的相對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)，用變化值或變化率進(jìn)行組間t檢驗(yàn)，不用前后配對(duì)，不用實(shí)測(cè)值⑦ 多時(shí)序資料之例，有療前及療后多時(shí)段數(shù)據(jù)，用t分析(四)等級(jí)資料等級(jí)劃分以四級(jí)較為合適，痊愈（監(jiān)控），有效，進(jìn)步，無(wú)效資料類型，雙向無(wú)序，單項(xiàng)有序，雙向有序卡方簡(jiǎn)單等級(jí)劃分有偏態(tài)應(yīng)注意　（五）多中心資料及跨年度資料　多中心資料有地域、氣溫、飲食、體質(zhì)等因素，跨年度資料有氣溫、病原毒力、免疫力等因素，計(jì)量資料用方差分析。計(jì)數(shù)資料用CMH法。（六）等效性分析計(jì)量資料的等效性分析。以已知的有效藥為對(duì)照應(yīng)采用等效性檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的等效性分析。雙向單側(cè)U檢驗(yàn)，臨床有效率等效標(biāo)準(zhǔn)可取177。10－15%，新藥有效率向下應(yīng)高于標(biāo)準(zhǔn)藥有效率減10＝15%，向上應(yīng)低于標(biāo)準(zhǔn)藥有效率加10＝15%。（七）描述性統(tǒng)計(jì)分析與推斷性統(tǒng)計(jì)分析描述性統(tǒng)計(jì)分析，不良反應(yīng)應(yīng)詳細(xì)描述。推斷性統(tǒng)計(jì)分析。由樣本情況推斷總體情況。（八）報(bào)批資料的規(guī)范性報(bào)批資料。不同于論文，表為主，圖為輔。數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。說(shuō)明轉(zhuǎn)換理由。取舍方式。四舍五入。逢五取偶。有效數(shù)字，前零無(wú)用，后零有效，2至4位，不宜過(guò)多。（3位）=321mg(3位) (3位)≠（2位）要補(bǔ)零對(duì)齊。計(jì)數(shù)資料（百分率）三至四位。計(jì)量資料（均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差）統(tǒng)計(jì)表達(dá)，報(bào)告中每一結(jié)論，用括號(hào)寫，近年推薦報(bào)告具體P值，在Excel中可用下法：　　　　=tdist(t,df,tail)=tdist(t值，總例數(shù)－2,2) =chidist(chi^2,df)=chidist（卡方值，1）注：P＞，不久將難以通過(guò)審批。臨床統(tǒng)計(jì)人員的任務(wù)臨床統(tǒng)計(jì)人員應(yīng)參加臨床研究的全過(guò)程，研究前，提出例數(shù)估算，設(shè)計(jì)方案，設(shè)盲分組等意見，計(jì)劃確定后，寫出統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書，經(jīng)認(rèn)同定初稿，進(jìn)行編制表冊(cè)，設(shè)盲編號(hào)，分裝藥袋等前期工作。資料完整后，進(jìn)行總數(shù)據(jù)分析，修改確認(rèn)統(tǒng)計(jì)計(jì)劃，一級(jí)解盲后，進(jìn)行總體及各中心的統(tǒng)計(jì)分析，提交統(tǒng)計(jì)報(bào)告書及統(tǒng)計(jì)結(jié)論，供臨床研究總結(jié)之用。（一）、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書數(shù)據(jù)管理，數(shù)據(jù)錄入，錄入疑問(wèn)表，數(shù)據(jù)缺失值的處理。數(shù)據(jù)集。全分析集（ITT），符合方案集（PP），安全集。療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，綜合指標(biāo)，主要指標(biāo)，次要指標(biāo)，影響療效因素分析。分析內(nèi)容，病例分布，可比性，依從性，有效性及作用特點(diǎn)，影響因素，安全性。統(tǒng)計(jì)方法，描述性，推斷性。統(tǒng)計(jì)軟件，公認(rèn)性，合法性，版本，登記號(hào)。統(tǒng)計(jì)報(bào)告表格，也僅提供表題目錄。（二）統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告書病例分配情況分析（1）各中心病例分布表，報(bào)告各中心A組與B組的計(jì)劃病例數(shù)，納入病例數(shù)，可評(píng)價(jià)病例數(shù)，剔除病例數(shù)，退出病例數(shù)，退出率。（2）退出原因分析表。根據(jù)退出原因，分類報(bào)告兩組的退出病例數(shù)。及各中心的所占比例。可比性分析。報(bào)告兩組的顯著性檢驗(yàn)及確切P值，確定可比性。（1）人口學(xué)特征。性別、年齡、體重、身高、職業(yè)等。（2）治療前影響療效因素。（3）生命體征分析表，體溫、血壓、脈率、呼吸等。（4）實(shí)驗(yàn)室和儀器檢查，肝腎功，ECG。（5）疾病情況分析表，病種、病型、病期、病程、病情等。依從性分析。按時(shí)按量服藥。未用他藥。依從例數(shù)及依從率。有效性分析（PP，ITT）（1）綜合療效分析表（全局性指標(biāo)），四級(jí)評(píng)定，痊愈（臨控）、顯交、進(jìn)步、無(wú)效。（2）主要檢測(cè)指標(biāo)分析表。定量指標(biāo)的血糖或血壓的下降率或下降值。（3）病原體陰轉(zhuǎn)率的分析。（4）次要指標(biāo)分析表。療效影響因素分析。年齡、性別、病情、病程、合并用藥、處理情況、并發(fā)疾病，跨年度研究。安全性分析（SS分析）（1）不良反應(yīng)發(fā)生情況表，不良事件ADE不同于ADR。（2）不良反應(yīng)發(fā)生率分析表。分析兩組的ADR發(fā)生率（ADR人數(shù)/