【正文】 、乙胺丁醇、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、肝素鈣、依諾肝素、達肝素鈉、氯丙嗪、奧氮平血清谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（y—GT）升高苯妥英鈉、苯巴比妥、乙醇1．肝功能不全患者的用藥原則(1)明確診斷，合理選藥。(2)避免或減少使用對肝臟毒性較大的藥物。(3)注意藥物相互作用，特別應(yīng)避免肝毒性的藥物合用。(4)對肝功能不全而腎功能正常的患者可選用對肝功能毒性小，并且從腎臟排泄的藥物。(5)開始用藥時宜小劑量，必要時進行血藥濃度監(jiān)測，做到給藥方案個體化。(6)定期檢查肝功能，及時調(diào)整治療方案。2．肝功能不全患者抗茵藥物的選擇(1)可按常量應(yīng)用的藥物：青霉素、頭孢唑啉、頭孢他啶、氨基糖苷類、萬古霉素類和多黏菌素類、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類。(2)對嚴重肝病者需減量使用的藥物(對一般肝病者可按常量應(yīng)用)：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、羧芐西林、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、紅霉素、克林霉素、甲硝唑、氟羅沙星、氟胞嘧啶、伊曲康唑等。(3)肝病者減量用藥：林可霉素、培氟沙星、異煙肼(異煙肼在肝炎活動期避免使用)。(4)肝病者避免使用的藥物：紅霉素酯化物、四環(huán)素類、氯霉素、利福平類、兩性霉素B、酮康唑、咪康唑、特比萘芬、磺胺類。(二)腎功能不全的患者用藥腎臟是藥物排泄的主要器官，也是藥物代謝的器官之一，極易受到某些藥物的作用而出現(xiàn)毒性反應(yīng)。腎毒性的表現(xiàn)有輕度的腎小球、腎小管損傷，腎衰竭，臨床可見蛋白尿、管型尿、血肌酐，尿素氮值升高，嚴重時可引起少尿、無尿或腎衰竭?；前匪幊鹧蛲猓€可發(fā)生結(jié)晶尿。腎功能受損時，藥物吸收、分布、代謝、排泄以及機體對藥物的敏感性均可能發(fā)生改變。1．腎功能不全時藥動學和藥效學特點(1)吸收：腎功能不全患者腎單位數(shù)量減少、腎小管酸中毒。如維生素D羥化不足，可導(dǎo)致腸道鈣吸收減少。慢性尿毒癥患者常伴有胃腸功能紊亂，如腹瀉、嘔吐，這些均減少藥物的吸收。(2)分布：腎功能損害能改變藥物與血漿蛋白的結(jié)合率。一般而言，酸性藥物血漿蛋白結(jié)合率下降。如苯妥英鈉、呋塞米，而堿性藥物血漿蛋白結(jié)合率不變(普萘洛爾、筒箭毒堿)或減低(地西泮、嗎啡)。其作用機制為：①血漿蛋白含量下降；②酸性代謝產(chǎn)物蓄積，競爭血清蛋白，使藥物蛋白結(jié)合率下降；③血漿蛋白結(jié)構(gòu)或構(gòu)型改變，導(dǎo)致藥物與蛋白結(jié)合點減少或親和力下降。腎功能不全，血漿蛋白結(jié)合率改變，藥物分布容積也可改變。大多數(shù)藥物表現(xiàn)為分布容積增加，某些蛋白結(jié)合率低的藥物，如慶大霉素、異煙肼等分布容積無改變。例外的是，地高辛分布容積減少。腎功能不全所致藥物蛋白結(jié)合率及分布容積改變的臨床意義很難預(yù)測。一方面，藥物蛋白結(jié)合率下降，游離血藥濃度增高，作用增強，毒性增加，但另一方面，分布容積增加，消除加快，半衰期縮短。(3)代謝腎臟含有多種藥物代謝酶，氧化、還原、水解及結(jié)合反應(yīng)在腎臟均可發(fā)生，所以有腎臟疾病時，經(jīng)腎臟代謝的藥物生物轉(zhuǎn)化障礙。如尿毒癥患者維生素D3的第二次羥化障礙。由于腎功能受損，藥物的代謝也可能發(fā)生改變。如藥物的氧化反應(yīng)加速，還原和水緦反應(yīng)減慢，對藥物的結(jié)合反應(yīng)影響不大。腎功能損害患者對苯妥英鈉、苯巴比妥和普萘洛爾的排泄均較正常人快。(4)排泄：腎功能損害時，主要經(jīng)腎臟排泄的藥物消除減慢，血漿半衰期延長。因藥物在體內(nèi)蓄積作用加強，甚至產(chǎn)生毒性反應(yīng)，其作用機制如下。①腎小球濾過減少。如地高辛、普魯卡因胺、氨基糖苷類抗感染藥物都主要經(jīng)腎小球濾過麗排出體外。急性腎小球腎炎及嚴重腎缺血患者，腎小球濾過率下降，上述藥物排泄減慢。②腎小管分泌減少。尿毒癥患者體內(nèi)蓄積的內(nèi)源性有機酸可與弱酸性藥物在轉(zhuǎn)運上發(fā)生競爭使藥物經(jīng)腎小管分泌減少。輕、中度腎衰竭時，這種競爭所致的有機酸排出減少可能比功能性腎單位減少更重要。③腎小管重吸收增加。腎功能不全患者體內(nèi)酸性產(chǎn)物增加，尿液pH下降，弱酸性藥物離子化減少，重吸收增加。④腎血流量減少。某些疾病，如休克、心力衰竭、嚴重燒傷均可致腎血流量減少。由于腎血流量減少，腎小球濾過、腎小管分泌、重吸收功能均可能發(fā)生障礙，從而導(dǎo)致腎藥物排泄減少。某些藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物仍有藥理活性，甚至毒性，腎功能受損時，這些代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生不良反應(yīng)。其中最典型的是普魯卡因胺，其代謝產(chǎn)物N一乙酰卡尼(NAPA)85％經(jīng)腎排泄。腎功能不全患者半衰期從正常人的6小時延長到45小時。美托洛爾腎排泄其代謝產(chǎn)物去甲基美托洛爾僅為5％～10%，當腎功能不全時其半衰期為正常受試者的4～6倍。在腎功能不全時，抗生素不能及時排出，在血和組織內(nèi)發(fā)生積蓄，更易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。(5)腎功能不全者機體對藥物的敏感性改變：鎮(zhèn)靜、催眠藥對慢性尿毒癥患者的中樞抑制作用明顯增強，腎功能不全患者對甲基多巴的降壓作用更敏感。但進一步研究發(fā)現(xiàn)這些現(xiàn)象的產(chǎn)生是由于腎功能損害導(dǎo)致血一腦屏障功能受損，進入中樞神經(jīng)的藥量增加所致，而不是真正的機體敏感性改變。尿毒癥患者常伴有電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂。如低血鉀可降低心臟傳導(dǎo)性，因而增加洋地黃類、奎尼丁、普魯卡因胺等藥物的心臟傳導(dǎo)抑制作用；酸血癥和腎小管酸中毒可對抗兒茶酚胺的升壓作用。這些現(xiàn)象是敏感性發(fā)生改變的典型例子。無論是藥物分帶的改變，還是機體敏感性的改變，腎功能損害時機體對藥物的反應(yīng)性均可能發(fā)生改變。因此，臨床應(yīng)用時應(yīng)予以考慮。2．腎功能不全患者用藥原則(1)明確診斷，合理選藥。(2)避免或減少使用對腎臟毒性大的藥物。(3)注意藥物相互作用，特別應(yīng)避免與有腎毒性的藥物合用。(4)腎功能不全而肝功能正常者可選用具有雙通道排泄的藥物。(5)必要時進行血藥濃度監(jiān)測，設(shè)計個體化給藥方案。(6)定期檢查腎功能，依據(jù)腎小球濾過率、肌酐清除率及時調(diào)整治療方案和藥物劑量。3．腎功能不全患者抗菌藥物的選擇(1)可按正常劑量略減劑量使用的抗菌藥物：阿莫西林、氨芐西林、美洛西林、哌拉西林、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、紅霉素、螺旋霉素、吉他霉素、氯霉素、磷霉素、多西環(huán)素、林可霉素類、利福霉素類、環(huán)丙沙星、甲硝唑、酮康唑、異煙肼、乙胺丁醇。(2)可按正常劑量減半使用的抗菌藥物：青霉素、阿洛西林、羧芐西林、頭孢噻吩、頭孢氯芐、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢吡肟、拉氧頭孢、氨曲南、亞胺培南、氧氟沙星、磺胺甲噫唑、甲氧芐啶。(3)避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時在血藥濃度監(jiān)測下并顯著減量使用的藥物：慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、鏈霉素、萬古霉素、兩性霉素B、替考拉寧、氟尿嘧啶。(4)禁用的藥物：四環(huán)素類(多西環(huán)素除外)、呋喃妥因、萘啶酸、特比萘芬等。四環(huán)素、土霉素的應(yīng)用可加重氮質(zhì)血癥，硝基呋喃類和萘啶酸可在體內(nèi)明顯積聚，產(chǎn)生對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。故均不宜應(yīng)用，可選用其他抗菌活性相仿、毒性低的藥物替代。腎病患者慎用的藥物，見總表7?？偙? 腎病患者慎用的藥物損害類別影響藥物腎小球功能障礙非甾體抗炎藥、硝普鈉、四環(huán)素類抗生素、普萘洛爾、利血平、甲基多巴、卡托普利、硝苯地平、兩性霉素B、環(huán)孢素腎小管功能障礙鋰制劑、格列本脲、四環(huán)素類、秋水仙堿、利福平腎小球腎炎及腎病綜合癥金制劑、鋰制劑、鉍制劑、青霉胺、卡托普利、非甾體抗炎藥、利福平、甲巰瞇唑、華法林、干擾素、磺胺類急性腎衰竭泌尿系統(tǒng)阻塞血管阻塞腎間質(zhì)及腎小管損害鎮(zhèn)靜催眠藥、阿片制藥、抗抑郁藥、甲基多巴、解熱鎮(zhèn)痛藥、嗎啡及海洛因等鎮(zhèn)痛劑、抗凝藥、磺胺類、甲氨蝶呤、巴比妥類、乙醇、利福平及對比劑等噻嗪類利尿藥、磺胺類、糖皮質(zhì)激素、青霉素、丙硫氧嘧啶等頭孢噻吩及青霉素類、四環(huán)素類、氨基糖苷類抗生素、利福平、磺胺類、環(huán)孢素、對比劑、右旋糖酐40腎前尿毒癥鋰鹽、強利尿藥、四環(huán)素類急性腎小管壞死氨基糖苷類抗生素、魚精蛋白、地爾硫卓、氫化可的松、卡托普利(低鉀及血容量降低可加重毒性)、甲氨蝶呤、絲裂霉素及重金屬鹽類。能增大上述各藥毒性的有呋塞米、克林霉素、頭孢菌素類及對比劑滲透性腎病甘露醇、右旋糖酐甘油及大量葡萄糖腎小管損壞頭孢菌素、絲裂霉素、口服避孕藥、甲硝唑(兒童)、磺胺類、噻嗪類利尿藥、別嘌醇、卡馬西平、苯妥英鈉及生物制品等急性腎小球腎炎利福平、依那普利等間質(zhì)性腎炎頭孢菌素、青霉素類、慶大霉素、對氨水楊酸、利福平、異煙肼、乙胺丁醇、多黏菌素B、黏菌素、呋喃妥因、多西環(huán)素、磺胺類、氫氯噻嗪、呋塞米、布洛芬、吲哚美辛、阿司匹林、甲氯芬那酸、西咪替丁、環(huán)孢素、干擾素、別嘌醇、卡托普利、普萘洛爾、甲基多巴、苯妥英鈉、苯巴比妥。苯茚二酮等腎結(jié)石維生素D、維生素A及過量抗酸藥(如磷酸鈣及三硅酸鎂等)、非甾體抗炎藥、大量維生素C(4～6 g／d)、磺胺類及甲氧蝶呤尿潴留嗎啡、阿片、哌替啶、可待因、羅通定、吲跺美辛、腎上腺素、麻黃堿、阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿、溴丙胺太林、異丙嗪、苯海拉明、氯苯那明、賽庚定、氯丙嗪、奮乃靜、多塞平、苯海索、普萘洛爾、拉貝洛爾、尼群地平、硝苯地平、硝酸甘油、氟桂利嗪、氨茶堿、呋塞米、甲基多巴、異煙肼、西咪替丁、鎮(zhèn)靜催眠藥等血尿頭孢菌素、多肽抗生素、甲硝唑、氨基糖苷類、青霉素類、磺胺類、抗結(jié)核藥、西咪替丁、雷尼替丁、卡托普利、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗凝藥、阿普唑侖等尿失禁氯丙嗪、甲基多巴、哌唑嗪影響腎功能試驗甲氧芐啶、西咪替丁引起腎損害的常用藥物抗菌藥物(如青霉素類、磺胺類、利福平、氨基糖苷類、四環(huán)素類、萬古霉素、氟喹諾酮類等)、抗腫瘤藥(如環(huán)磷酰胺、長春新堿、氟尿嘧啶、喜樹堿、巰嘌呤、絲裂霉素、柔紅霉素等)、生物制品、非甾體抗炎藥、鈣通道阻滯藥、維生素A和維生素D、右旋糖酐甘油、環(huán)孢素等4．腎功能不全患者的藥物劑量調(diào)整 腎功能可分為正常、輕度損傷、中度損傷、較重損傷、嚴重損傷等5種狀況，腎功能不全者應(yīng)按’腎功能損害的程度調(diào)整用藥劑量，并按藥物成分由腎臟的排泄率(腎小球濾過率)來選擇藥物和劑量。一般認為，肌酐清除率是測定腎功能的可靠方法，且與藥物在血漿中的消除半衰期成反比關(guān)系，當肌酐清除率低于正常的25％時，則應(yīng)調(diào)整藥物治療劑量。腎功能不全或低下時，藥物的血漿半衰期和劑量調(diào)整，詳見總表8。總表8肝、腎功能不全者和低下時藥物的血漿半衰期和劑量調(diào)整類別藥物血漿半衰期（小時）腎衰竭者，不同腎小球濾過率（ml）時劑量的調(diào)整（表內(nèi)數(shù)字為正常人劑量的%）肝功能低下時劑量的調(diào)整正常人腎衰竭者肝病患者每分鐘＞/50每分鐘10~50每分鐘＜10抗菌藥物阿米卡星2~386同卡那霉素慶大霉素36075%~100%35%~75%25%~35%頭孢克洛~1~50%~100%25%~33%頭孢西丁~18~33每8小時1次每8~12小時1次每24~48小時1次頭孢拉定50%25%氯霉素2~4~712減量克林霉素2~4~57~14中度及重度者需減量青霉素6~20每12小時1次每12~18小時1次多黏菌素B~63675%~100%50%~75%25%~30%多西環(huán)素15~2425稍減量萬古霉素4~8200~240每24~72小時1次每75~240小時1次每240小時1次咪康唑20~2424嚴重者需減量甲硝唑16~148~15每12~24小時1次嚴重者需減量呋喃妥因1不用不用慎用磺胺甲噁唑9~1110~50每12小時1次每18小時1次每18~24小時1次嚴重者需減量甲氧芐啶8~1624~46每8~12小時1次每12~24小時1次抗結(jié)核藥乙胺丁醇＞1050%每24小時1次或100%每36小時1次25%每24小時1次或100%每18小時1次異煙肼66%~100%中度及重度者需減量利福平~5延長有蓄積性鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚2每4小時1次每4小時1次每4小時1次不用阿司匹林2~9每4小時1次每4~6小時1次不用不用可待因每3~4小時1次每3~4小時1次每3~4小時1次稍減量嗎啡每3~4小時1次每3~4小時1次每3~4小時1次稍減量哌替啶37每3~4小時1次每3~4小時1次每3~4小時1次稍減量鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮29~90105~164每8小時1次每8小時1次每8小時1次減量抗感血壓藥甲基多巴2~36不用利血平46~165可能減量利尿藥呋塞米~1延長可能減量氫氯噻嗪24可能無效可能無效螺內(nèi)酯16延長減量不用不用氯苯蝶啶2不用不用減量抗心律失常藥及強心苷藥地高辛30~4084~100減少50%減少50%~75%利多卡因~~5負荷量照舊，滴入速率減慢一半普萘洛爾42~延長明顯減量維拉帕米3~7慎用慎用慎用抗