【正文】 飲用水應(yīng)符合國家飲用水標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)自制飲用水系統(tǒng)要查系統(tǒng)驗證報告，并檢查水質(zhì)定期測試的結(jié)果； 純化水及注射用水系統(tǒng)要檢查安裝確認（IQ ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ ）記錄，特別要檢查驗證期間純化水使用回路的微生物監(jiān)控結(jié)果，貯罐呼吸過濾器的完好性； 驗證完成后是否有系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控計劃，應(yīng)有制水工藝流程圖，包括各功能段設(shè)置、使用管路（回路）、取樣點位置及編號、各段水質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)、警戒限度及糾偏限度、監(jiān)控頻率； 純化水系統(tǒng)要查防污染措施，如何對貯罐及管路進行清潔及消毒，采用的方法、頻率和實際效果； 檢查年度總結(jié)報告（如運行超過一年），看系統(tǒng)運行是否穩(wěn)定可靠，看偏差原因及糾正措施，要查系統(tǒng)出現(xiàn)偏差時，是否對受影響的批做過增補試驗，并從結(jié)果評價偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響； 《中國藥典》2000 版對純化水無微生物要求，但我國GMP 規(guī)范（1998 年修訂）要求工藝用水不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)，我國飲用水微生物標(biāo)準(zhǔn)為細菌總數(shù)＜100 個菌/ml；總大腸菌群＜3個/L。因此，應(yīng)采取措施對純化水系統(tǒng)微生物污染加以控制。因此，原料藥生產(chǎn)廠對純化水系統(tǒng)的微生物控制切不可掉以輕心。 3. 生產(chǎn)工藝驗證。 ，符合設(shè)定要求。 。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)，如為將能量消耗或所用設(shè)備減到最少而控制的變量，無需包括在工藝驗證中。 （有代表性）驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定，特別要看這三批產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差及處理意見。 ，看是否符合 GMP 可追溯性的要求，是否存在某物料無標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的偏差。 ，該批產(chǎn)品用水的檢驗結(jié)果。 如系無菌原料藥，還應(yīng)注意檢查以下驗證的內(nèi)容和結(jié)果： ◇器具、設(shè)備（灌裝器具、接受容器）滅菌程序驗證的驗證報告。 ◇容器干熱滅菌驗證數(shù)據(jù)。 ◇生產(chǎn)人員無菌工作服的清潔、滅菌記錄。 ◇無菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控數(shù)據(jù)。 原料供貨商可作為原料的項目來看待，主藥供貨商變更時，應(yīng)按變更管理規(guī)程進行驗證或必要的試驗。必要時，查進貨驗收記錄。 抽查工藝規(guī)程，看工藝改變時，有無變更的驗證依據(jù)和記錄。 4. 清潔驗證 ，且用同一程序進行清潔，則需選擇有代表性的中間體或原料藥做清潔驗證。應(yīng)根據(jù)溶解性、清洗難度，以及由活性、毒性和穩(wěn)定性計算出的殘留量作為清潔驗證的合格標(biāo)準(zhǔn)。 ，可能經(jīng)一段時間后才產(chǎn)生有害的降解產(chǎn)物，因此，應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r間間隔監(jiān)測清潔驗證的效果，以確定清潔后清潔狀態(tài)可以保持的最長時間。 。目測能檢測到用取樣和/或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴(yán)重污染，清潔驗證的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括“目測合格”。 清潔驗證合格標(biāo)準(zhǔn)的制訂原則。 ◇FDA 不打算為清潔驗證設(shè)立一個通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。那是不切實際的。因為藥品生產(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和能被驗證的。 ◇企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備實際情況，制定科學(xué)合理的，能實現(xiàn)并通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗的限度標(biāo)準(zhǔn)。合格標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自己確定。 ◇化學(xué)原料藥清潔驗證，參見《原料藥GMP 檢查指南》和《藥品生產(chǎn)驗證指南》（2003 年）。 （產(chǎn)品驗證）階段進行，應(yīng)檢查： ◇選擇的清潔參照物及理由； ◇取樣點位置； ◇清潔達到的標(biāo)準(zhǔn)； ◇取樣的方法； ◇是否只取最終淋洗水樣（直接簡單淋洗水樣的代表性比較差，通常需要將用最終清潔的水循環(huán)一段時間，或采用攪拌方法使水樣有較好的代表性），進行檢驗，證明達到清潔標(biāo)準(zhǔn)。 ，規(guī)程中是否規(guī)定清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長時間），同品種不同批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規(guī)定和記錄。 ，應(yīng)進行方法驗證。 *5703 關(guān)鍵設(shè)備及無菌藥品的驗證內(nèi)容是否包括滅菌設(shè)備、藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)。檢查直接影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)備（包括重要檢驗儀器）的驗證情況，應(yīng)注意試驗的依據(jù)和原理的正確性。 （IQ ）和運行確認（OQ）方案，可供參考，但需企業(yè)驗證主管部門認可，按驗證管理規(guī)程經(jīng)質(zhì)量保證部門（QA）批準(zhǔn)后實施。 （IQ ）、運行確認（OQ），因此檢查的范圍應(yīng)是安裝確認（IQ ）和運行確認（OQ）。 。 （IQ ）和運行確認（OQ）資料，看設(shè)備能力指標(biāo)是否達到供貨商技術(shù)資料或設(shè)計單位的標(biāo)準(zhǔn)。 ，進行工藝驗證，檢查方法可參考5702 條。 5801 生產(chǎn)一定周期后是否進行再驗證。按以下各點，檢查企業(yè)再驗證實施情況： 。 ，如：高效過濾器的檢漏試驗，通常一年一次；無菌分裝或無菌灌裝線的培養(yǎng)基灌裝試驗，通常一年一次，標(biāo)準(zhǔn)參見《藥品生產(chǎn)驗證指南》（2003 ）有關(guān)章節(jié)。 與驗證相關(guān)的儀表和儀器，應(yīng)按國家有關(guān)規(guī)定定期校準(zhǔn)。 2. 對驗證其他形式的說明 可以按產(chǎn)品（可計量指標(biāo)）、生產(chǎn)環(huán)境、水系統(tǒng)、投訴、不合格批號原因等進行調(diào)查，查什么系統(tǒng)已發(fā)生變化，應(yīng)進行大檢修或做適當(dāng)調(diào)整，然后針對具體情況制訂驗證計劃進行再驗證，這即是變更性再驗證。 ，進行趨勢分析，如正常生產(chǎn)中收集的數(shù)據(jù)穩(wěn)定，說明已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移，生產(chǎn)運行始終處在良好的受控狀態(tài)，此條件下，沒有必要進行系統(tǒng)的再驗證。其實際意義與回顧性驗證相似。 、所生產(chǎn)批次有限，或使用經(jīng)過驗證的工藝，但設(shè)備已有某種變更，無法從連續(xù)生產(chǎn)中得到數(shù)據(jù)時，可開展同步驗證。同步驗證所得的原料藥，應(yīng)進行適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性考察，符合要求后方可放行銷售。此外，應(yīng)對留樣的穩(wěn)定性繼續(xù)進行考察，確保產(chǎn)品質(zhì)量。 5901 驗證工作完成后是否寫出驗證報告，由驗證工作負責(zé)人審核、批準(zhǔn)。 ，是否同時完成相應(yīng)的驗證報告。 ，是否有一份驗證小結(jié)。特別要注意偏差、處理和評估意見。 ，是否有一個項目的總結(jié)報告。 6001 驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形式歸檔保存，驗證文件是否包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準(zhǔn)人等。 。完整的驗證文件應(yīng)包括以下內(nèi)容： 驗證方案： ◇驗證的目的和實施的前提條件； ◇驗證采用的方法和程序； ◇取樣方法和檢測方法、合格標(biāo)準(zhǔn)； ◇生產(chǎn)過程所使用的檢測設(shè)備的校準(zhǔn)； ◇驗證原始檢測數(shù)據(jù)記錄、結(jié)果； ◇批準(zhǔn)項目，必要時可注明再驗證的周期； ◇驗證報告。 驗證結(jié)果的總結(jié)報告、驗證結(jié)論等。 ：查驗證文件是否有編號系統(tǒng)，保證驗證的各種資料可互相查證。 。 （QA）按文件要求歸檔。 七、文 件 【檢查核心】 實施GMP 必須有良好的文件系統(tǒng)。文件系統(tǒng)能夠避免信息由口頭交流所可能引起的差錯，并保證批生產(chǎn)和質(zhì)量控制全過程的記錄具有可追溯性。企業(yè)必須有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)方法、指令、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及各種記錄。 【檢查條款及方法】 6101 企業(yè)是否有生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理的各項制度和記錄。 6102 企業(yè)是否有廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄。 6103 企業(yè)是否有不合格藥品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理等制度和記錄。 6104 企業(yè)是否有環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員等衛(wèi)生管理制度和記錄。 6105 企業(yè)是否有對人員進行本規(guī)范和專業(yè)技術(shù)等培訓(xùn)的制度和記錄。 。 。 6201 企業(yè)是否制定產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件，包括：工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等，其內(nèi)容是否符合規(guī)定。 。工藝規(guī)程的內(nèi)容是否齊全，能否作為該品種生產(chǎn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。工藝規(guī)程的內(nèi)容與該品種的生產(chǎn)質(zhì)量實際要求是否相符合。工藝規(guī)程（Master Formula）的內(nèi)容通常包括： 品名以及代號； （可附穩(wěn)定性考察總結(jié)，證明有效期制訂有據(jù)可查）； 、規(guī)格和批量； 所用原輔料清單（闡明每一原料的名稱、代號和用量，對加工過程中可能消失的物料應(yīng)作說明）； 最終物料平衡限度，必要時，歡迎說明中間產(chǎn)品的物料平衡限度； ； 關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備（如設(shè)備的清洗、組裝、校驗、滅菌等）方法和相應(yīng)的方法編號； （如物料的核對、預(yù)處理，加入物料的順序，混合時間，溫度等）； ； ，包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件； 、避光等特別注意事項。 ，內(nèi)容是否具體，可操作并符合生產(chǎn)實際。內(nèi)容通常包括： ； 、復(fù)查； ； ； 設(shè)備維修、清洗； ； 。 ，是否具有可追溯性，填寫的內(nèi)容與所制定的工藝規(guī)程以及相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是否相符合，內(nèi)容通常包括： 、生產(chǎn)批號、批次量、生產(chǎn)日期； 、復(fù)核者的簽名； 、生產(chǎn)操作、介質(zhì)、清場等記錄； ； ； ； 、調(diào)查、評估等內(nèi)容。 6301 企業(yè)是否制定產(chǎn)品質(zhì)量管理文件，包括：藥品的申請和審批文件；物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢驗操作規(guī)程；產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察；批檢驗記錄等。其內(nèi)容是否符合規(guī)定。 按要求檢查相關(guān)的管理文件。 6401 是否建立文件的起草、修訂、審查、批準(zhǔn)、撤銷、印制及保管的管理制度。 。 、修訂、審核、批準(zhǔn)、頒發(fā)、分發(fā)、復(fù)印、過期文件收回、歸檔等規(guī)定。 、編號管理文件。 6402 分發(fā)、使用的文件是否為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本。已撤銷和過時的文件除留檔備查外，是否在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。 。 。 。 。 6501 文件的制定是否符合規(guī)定。 。 、類別的系統(tǒng)編碼和日期。 、易懂。 。 、審查和批準(zhǔn)的責(zé)任是否明確，并有責(zé)任人簽名。 八、生產(chǎn) 管 理 【檢查核心】 生產(chǎn)必須嚴(yán)格遵循第七章所述的各種文件，以確保生產(chǎn)藥品的質(zhì)量。 【檢查條款及方法】 *6601 生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂是否按規(guī)定程序辦理。 。 ，能否作為藥品生產(chǎn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；內(nèi)容與該品種的生產(chǎn)質(zhì)量的實際要求是否相符合。 ，是否按制訂時的程序辦理修訂審批手續(xù)； ，內(nèi)容是否具體，可操作并符合生產(chǎn)實際； ：文件編制不符合工藝規(guī)程的基本要求，文件重復(fù)過多，形不成系統(tǒng)，文件內(nèi)容缺乏可操作性，如缺乏溫度、流量、壓力、濃度、攪拌速度、時間、淋洗次數(shù)等控制參數(shù)； ，是否按規(guī)定程序辦理審批手續(xù)。 6701 產(chǎn)品是否進行物料平衡檢查。物料平衡計算結(jié)果超出規(guī)定范圍時，是否進行調(diào)查，在得出合理解釋、確認無潛在質(zhì)量事故后，再按正常產(chǎn)品處理。 。 。 ，偏差情況的處理、分析和結(jié)論。 。 ，有無質(zhì)量管理部門或車間主管人員的審核。 6702 中藥制劑生產(chǎn)中所需貴細、毒性藥材和中藥飲片是否按規(guī)定監(jiān)控投料，并有記錄。 參見《中藥制劑GMP 檢查指南》。 6801 批生產(chǎn)記錄是否及時填寫、字跡清晰、內(nèi)容真實、數(shù)據(jù)完整，并由操作人及復(fù)核人簽名。 ，應(yīng)當(dāng)檢查版本是否正確，并建立發(fā)放記錄。 。 、調(diào)查、評估的內(nèi)容。 。 、可靠，數(shù)據(jù)是否完整。 ，字跡清晰。 、復(fù)核人簽名。 。 *6802 批生產(chǎn)記錄是否保持清潔、無撕毀和任意涂改現(xiàn)象。批生產(chǎn)記錄填寫錯誤時，是否按規(guī)定更改。批生產(chǎn)記錄是否按批號歸檔，保存至藥品有效期后一年。 。 。 6803 原料藥的生產(chǎn)記錄是否具有可追蹤性，其批生產(chǎn)記錄至少從粗品的精制工序開始。參見《原料藥GMP 檢查指南》。 *6901 藥品是否按規(guī)定劃分生產(chǎn)批次，并編制生產(chǎn)批號。 （SOP），確保每批中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品都有特定的批號。 （SOP）是否能確保同一批號不會重復(fù)出現(xiàn)。 （如記錄在工作日志中），批號記錄的內(nèi)容應(yīng)包括給定批號的日期、產(chǎn)品名稱和批量。 7001 生產(chǎn)前是否確認無上次生產(chǎn)遺留物。 。 ，并現(xiàn)場抽查。 7002 是否有防止塵埃產(chǎn)生和擴散的有效措施。是否采取了適當(dāng)?shù)募夹g(shù)手段或管理措施來防止交叉污染，例如： （如青霉素、活性疫苗、活菌制劑以及某些生物制品或采用階段式生產(chǎn)方式），生產(chǎn)一階段后隨即進行清潔。 、壓差及空氣凈化手段。 。 ，操作人員穿戴防護服。 。 “全封閉生產(chǎn)系統(tǒng)”。 。 、設(shè)備的清潔狀態(tài)。 *7003 不同品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作是否在同一操作間同時進行。