【正文】 藥品，所涉及的臨床研究也必須遵守IND法規(guī)條款。如果預(yù)期上市的OTC藥品不屬于新藥、抗生素、或生物技術(shù)藥類，但必須進(jìn)行臨床試驗(yàn)來(lái)獲得數(shù)據(jù)，以支持差異NDA申請(qǐng)(要求FDA對(duì)OTC藥品專論進(jìn)行修正)，在這種情況下，其臨床試驗(yàn)也必須遵守IND法規(guī)。對(duì)于詳細(xì)的臨床試驗(yàn)概念和法規(guī)要求，請(qǐng)參閱本書(shū)第二章調(diào)研性新藥(IND)。然而，如果是為測(cè)試OTC藥品的市場(chǎng)接受性而作的臨床試驗(yàn)，卻不屬于IND法規(guī)范疇之內(nèi)。因此，這種情況下的臨床試驗(yàn)也就不受IND法規(guī)管理。但是試驗(yàn)必須符合以下條件：a) 該OTC藥品不屬于藥品申請(qǐng)(NDA)或生物制品執(zhí)照(BLA)類；b) 該OTC可以合法在美國(guó)銷售(收編在末版OTC專論中，或在OTC藥品法規(guī)政策范圍內(nèi))；c) 臨床試驗(yàn)結(jié)果不打算作為嚴(yán)格控制下的試驗(yàn)向FDA報(bào)告：d) 不企圖將試驗(yàn)結(jié)果用于該OTC藥品的重新作為新藥申請(qǐng)(NDA)的部分；e) 臨床試驗(yàn)不涉及給藥途徑、劑量、參事患者群體、或其他可以導(dǎo)致藥品風(fēng)險(xiǎn)性增大的因素；f) 試驗(yàn)遵守知情同意和倫理審查；g) 試驗(yàn)遵守藥品促銷法規(guī)條款。如果以上條件不能夠滿足的話，其臨床試驗(yàn)就必須按IND法規(guī)執(zhí)行，即申報(bào)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)。昂貴的臨床試驗(yàn)費(fèi)用，以及額外的申報(bào)費(fèi)使NDA或差異NDA申請(qǐng)途徑不具吸引力。除非是重大突破，在經(jīng)濟(jì)效益上值得，企業(yè)一般不采用此途徑。OTC藥的審核OTC藥品的審核工作由FDA(CDER)的第四醫(yī)藥評(píng)價(jià)處(ODE IV)下屬的非處方藥科(Division of OTC DrugProducts)負(fù)責(zé)。主要責(zé)任在于協(xié)調(diào)、審核和管理OTC審核項(xiàng)目的執(zhí)行。OTC藥管理有專門的顧問(wèn)機(jī)構(gòu)非處方藥顧問(wèn)委員會(huì)幫助FDA完成解決有關(guān)OTC的事宜。雖然臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)和新藥申請(qǐng)(NDA)是由CDER的醫(yī)藥評(píng)價(jià)處審閱，但倘若是從處方藥(Rx)轉(zhuǎn)OTC的申請(qǐng)，OTC科也同時(shí)參與評(píng)審。隨著OTC藥品品種和數(shù)量的增大，F(xiàn)DA將再一次提級(jí)改組OTC藥審閱機(jī)構(gòu)。醫(yī)藥標(biāo)簽科(Division of Labeling)和FDA法規(guī)遵守辦公廳(Office of Compliance)下的非處方藥法規(guī)遵守科(NonPrescription Drug Compliance)負(fù)責(zé)監(jiān)視OTC藥品狀況并協(xié)調(diào)和評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。OTC藥審核程序包括三個(gè)階段，每一階段完成的結(jié)果都必須公布在《聯(lián)邦公報(bào)》上，列如建立了OTC藥品治療類的專論，或列入了否定性專論(NegativeMonographs)，或稱非專論(Nonmonographs)。①審核一期第一階段的審核一般由顧問(wèn)委員會(huì)來(lái)完成。委員會(huì)審閱各種非處方藥成分，確保是否屬于公認(rèn)安全有效可以作為自選用藥類。委員會(huì)還負(fù)責(zé)OTC藥的標(biāo)簽內(nèi)容，包括治療病癥、劑量指示、以及對(duì)副作用和防止誤用的警告等。 表17：OTC藥品申報(bào)/審核內(nèi)容A、OTC藥品標(biāo)簽說(shuō)明B、藥物成分含量敘述C、動(dòng)物安全性試驗(yàn)資料(藥物成分、所有藥物成分混合體、成品制劑)II. 部分對(duì)照試驗(yàn)或非對(duì)照試驗(yàn)D、人類安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)資料(藥物成分、所有藥物成分混合體、成品制劑)II. 部分對(duì)照試驗(yàn)或非對(duì)照試驗(yàn)III. 病例報(bào)告。鑒別那些預(yù)計(jì)的或常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)效果IV. 與藥物安全性相關(guān)的市場(chǎng)經(jīng)驗(yàn)V. 醫(yī)學(xué)和科學(xué)文獻(xiàn)資料E、藥效數(shù)據(jù)資料(藥物成分、所有藥物成分混合體、成品制劑)II. 部分對(duì)照試驗(yàn)或非對(duì)照試驗(yàn)III. 病例報(bào)告。鑒別那些預(yù)計(jì)的或常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)效果IV. 與藥物安全性相關(guān)的市場(chǎng)經(jīng)驗(yàn)V. 醫(yī)學(xué)和科學(xué)文獻(xiàn)資料F、概要綜述：作出該藥品為安全有效數(shù)據(jù)的理由根據(jù)。如果沒(méi)有對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，解釋該項(xiàng)數(shù)據(jù)為何沒(méi)有將其考慮為必要試驗(yàn)的理論根據(jù)G、已發(fā)表的USP藥物專論。如果沒(méi)有USP專論，提供所建議的USP專論標(biāo)準(zhǔn)。提供信息證明發(fā)表的USP專論或所建議的USP專論標(biāo)準(zhǔn)與如下(a)和(b)項(xiàng)所列一致：(a)用于制劑的安全性和有效性研究中所有各活性藥物成分；(b)市場(chǎng)上“在足夠廣泛的范圍內(nèi)使用了足夠長(zhǎng)的時(shí)間”的OTC藥物成分相同。如果USP專論(或所建議的USP專論)標(biāo)準(zhǔn)與以上(a)和(b)項(xiàng)有所差異，須有所解釋顧問(wèn)委員會(huì)常定期或不定期召集會(huì)議。議事一般是為所申請(qǐng)OTC藥的安全性或有效性有特殊質(zhì)疑、或某處方藥申請(qǐng)轉(zhuǎn)類為OTC資格需要慎重探討。OTC顧問(wèn)委員會(huì)通常還與FDA內(nèi)其他對(duì)使用該OTC藥有專長(zhǎng)的專科顧問(wèn)委員會(huì)成員一同會(huì)晤商討所關(guān)注的問(wèn)題(見(jiàn)表37)。②審核二期OTC藥品審核的第二階段是由FDA評(píng)審科室來(lái)完成?；陬檰?wèn)委員會(huì)的報(bào)告建議、公眾反饋意見(jiàn)、以及最新收集到的數(shù)據(jù)資料，F(xiàn)DA評(píng)審OTC藥品治療類別的藥性成分。并將所申報(bào)的OTC藥按如下專論準(zhǔn)據(jù)進(jìn)行初步歸類：一類：公認(rèn)安全并對(duì)所稱適應(yīng)癥確有效益、以及沒(méi)有標(biāo)簽說(shuō)明的誤差。這類藥物將被收編于OTC專論系統(tǒng)。二類：不被認(rèn)為是安全有效、或適應(yīng)癥不妥。這類藥物將列入否定性專論中。如果制造商將此類OTC藥品上市，必須按新藥申請(qǐng)途徑收集臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。三類：無(wú)足夠數(shù)據(jù)以定類別。此類OTC允許制造商有再次機(jī)會(huì)證明產(chǎn)品成分的安全性和有效性，或再配方，或適當(dāng)更改產(chǎn)品標(biāo)簽。③審核三期發(fā)表末版專論是整個(gè)審核過(guò)程的最后階段。OTC專論肯定了此類OTC藥品為公認(rèn)安全、有效和標(biāo)簽無(wú)誤，并確定了藥品和標(biāo)簽的標(biāo)準(zhǔn)條件。其他制造商的同種產(chǎn)品上市從此不用再經(jīng)審批。專論的形式類似于食譜，列出藥品的所有各項(xiàng)藥物成分和組成、規(guī)格、適應(yīng)癥以及標(biāo)簽說(shuō)明。美國(guó)OTC藥品管理的法規(guī)從建立、發(fā)展、不斷更新完善，到現(xiàn)在已經(jīng)持續(xù)了一個(gè)世紀(jì)。從1906年第一個(gè)醫(yī)藥法規(guī)時(shí)期的全OTC藥品開(kāi)放市場(chǎng)，到今天的OTC專論系統(tǒng)和NDA申請(qǐng)雙途徑，整個(gè)OTC藥品的管理涉及公民請(qǐng)?jiān)?、TEA申請(qǐng)，差異NDA申請(qǐng)、RxOTC轉(zhuǎn)換申請(qǐng)、以及直接的NDA和ANDA申請(qǐng)，顯示了FDA在為創(chuàng)新性O(shè)TC藥品快速走向市場(chǎng)開(kāi)辟的有效途徑。企業(yè)必須吃透這些途徑存在的意義以及各項(xiàng)申請(qǐng)的利弊和條件限制，并根據(jù)自己產(chǎn)品的具體情況制定相應(yīng)的市場(chǎng)策略。故理解OTC專論途徑和NDA途徑的主要區(qū)別，以及意識(shí)到OTC專論的潛在復(fù)雜性在企業(yè)戰(zhàn)略計(jì)劃上十分關(guān)鍵。圖16：OTC審批流程圖(專論途徑)注：FR《聯(lián)邦公報(bào)》；CFR《聯(lián)邦管理法》美國(guó)藥品注冊(cè)技術(shù)(第五講) 藥物主文件 DMF簡(jiǎn)介藥物主文件，即Drug Master File (DMF)，是呈交FDA的存檔待審資料，資料內(nèi)容包括有關(guān)在制造、加工、包裝、儲(chǔ)存、批發(fā)人用藥品活動(dòng)中所使用的生產(chǎn)設(shè)施、工藝流程、質(zhì)量控制及其所用原料、包裝材料等詳細(xì)信息。DMF作為一種參閱性資料在FDA中心檔案室(Central Document Room，CDR)存檔，用于一種或多種臨床研究申請(qǐng)(IND)、創(chuàng)新藥申請(qǐng)(NDA)、簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)(ANDA)、出口申請(qǐng)、以及上述各種申請(qǐng)的修正和補(bǔ)充。DMF還可以作為其他DMF的參閱性文件，但作為這種用途的情況不是很多。DMF持有者向FDA呈交DMF主要目的是支持用戶向FDA提交的各種藥品申請(qǐng)，而同時(shí)又不愿將其化學(xué)和生產(chǎn)流程的保密資料抄報(bào)用戶。FDA對(duì)呈交的DMF資料進(jìn)行存檔處理，以備審查。這樣，DMF持有者只需向用戶提供授權(quán)書(shū)，授權(quán)FDA在評(píng)審用戶的藥品申請(qǐng)時(shí)，對(duì)所涉及的DMF進(jìn)行全面考查。DMF的另一特點(diǎn)是在FDA中心檔案室存檔的DMF可以支持所有使用該產(chǎn)品的用戶，DMF持有者無(wú)須向每一用戶重復(fù)提供資料。2012出臺(tái)的《仿制藥收費(fèi)法案》，要求在2012年10月1日后首次被仿制藥引用的二類原料藥DMF，需要繳納DMF費(fèi)，F(xiàn)DA對(duì)付費(fèi)后的DMF作完整性審查(Completeness Assessment)，此審查只檢查資料的完整性，不審核具體內(nèi)容，通過(guò)完整性審查后的DMF會(huì)被收錄在可被引用列表中，并且FDA只會(huì)審評(píng)引用此列表中DMF的ANDA申請(qǐng)。 FDA只對(duì)DMF做形式審查事實(shí)上FDA既不審批已備案的DMF資料，也不對(duì)DMF資料發(fā)表同意或不同意的觀點(diǎn)。DMF資料上交后僅是編號(hào)備案。因此，在收到FDA接收DMF通知后，不要誤認(rèn)為呈交的DMF通過(guò)了FDA審批。只有當(dāng)DMF的用戶向FDA申報(bào)制劑藥品申請(qǐng)(IND、NDA、ANDA)及其修正或補(bǔ)充后，F(xiàn)DA才開(kāi)始審查有關(guān)的DMF資料，即審查這些資料是否符合FDA的安全性及其他要求。因?yàn)镈MF審查是由其用戶的藥品申報(bào)而引起關(guān)聯(lián)性審查，即在授權(quán)下因申報(bào)IND、NDA、ANDA而接受審查，因此DMF資料本身不存在批準(zhǔn)與不批準(zhǔn)的問(wèn)題。FDA在審查中如發(fā)現(xiàn)DMF存在問(wèn)題，F(xiàn)DA會(huì)向DMF持有者發(fā)函，指出欠缺之處，并同時(shí)通知藥品申報(bào)者所參閱的DMF有欠缺。但FDA并不告知DMF的用戶有關(guān)DMF欠缺的詳細(xì)情況。對(duì)DMF的欠缺，F(xiàn)DA也僅僅是向DMF持有者指出而已，并不催促其改正。只要DMF存在問(wèn)題，F(xiàn)DA是不會(huì)批準(zhǔn)任何與其有關(guān)的藥品申請(qǐng)的。因此，藥品申報(bào)者為商業(yè)利益所迫，必然會(huì)積極地催促DMF持有者盡快改正欠缺，回復(fù)FDA。DMF持有者在改正欠缺并回復(fù)FDA后，還應(yīng)立即通知用戶已回復(fù)了FDA之事實(shí)，并注明回復(fù)日期。最常用的DMF是藥物原料和制劑包裝材料類。有些非藥性成分如新穎的輔料也可以申報(bào)DMF在FDA備案。一般來(lái)說(shuō)已在美國(guó)藥典/國(guó)家處方集上的通用輔料的化學(xué)生產(chǎn)資料，F(xiàn)DA不再進(jìn)行評(píng)審。此外，如果是非處方藥(OTC)制劑，并已經(jīng)被收錄在FDA的OTC專論(OTC Monographs)管理系統(tǒng)內(nèi)；只要OTC完全按照OTC專論標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)和標(biāo)簽，制造商無(wú)須向FDA申請(qǐng)便可以直接將OTC藥產(chǎn)品銷往市場(chǎng)，(當(dāng)然，OTC產(chǎn)品必須符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)、取得美國(guó)國(guó)家藥品登記號(hào)(NDC)、以及進(jìn)出口有關(guān)的法規(guī)要求)，因此所涉及的藥物及包裝材料也不會(huì)涉及DMF的審查。例如，胃藥雷尼替丁(Ranitidin)作為處方藥上市要經(jīng)過(guò)FDA審批，因此FDA要審查所用雷尼替丁的原料藥DMF，以及所有包裝資料的DMF。而抗組胺藥馬來(lái)酸吡拉明(Pyrilamine Maleate)作為OTC藥上市則無(wú)須申報(bào)，原料藥和包裝材料的DMF亦無(wú)須評(píng)審。因此，對(duì)OTC制造商來(lái)說(shuō)原料藥和包裝材料是否有DMF在FDA存檔備案便不似處方藥那樣至關(guān)重要。FDA法規(guī)并不要求DMF的申報(bào)事實(shí)上FDA并沒(méi)有任何法規(guī)要求企業(yè)一定要申報(bào)DMF。DMF持有者完全可以不向FDA申報(bào)，而把有關(guān)化學(xué)生產(chǎn)資料(CMC)遞交用戶作為其藥品申報(bào)資料的一部分申報(bào)FDA。但這種方式不僅要為每一用戶提供同樣的資料，更重要的是無(wú)法保護(hù)獨(dú)特的生產(chǎn)機(jī)密，并且也不能減免《仿制藥收費(fèi)法案》中所要求的DMF費(fèi)。在DMF用戶的藥品申報(bào)資料中(IND，NDA，ANDA申請(qǐng)及其補(bǔ)充和修正材料)，F(xiàn)DA不要求申報(bào)者必須包含那些已經(jīng)以DMF形式在FDA備了案的重復(fù)資料信息；由DMF持有者呈交一份授權(quán)書(shū)，允許FDA審查有關(guān)的DMF即可。在這方面上FDA比多數(shù)西方國(guó)家的藥品管理權(quán)威機(jī)構(gòu)顯得更合理和更有效率。在加拿大和其他歐洲西方國(guó)家，盡管DMF資料已經(jīng)備案，藥品審批部門仍然要求藥品申報(bào)資料中含有所參照DMF的非機(jī)密部分(Open Part)資料。這樣，DMF持有者還必須向每一用戶提供刪除了機(jī)密部分的DMF資料。由于DMF持有者為用戶提供資料的詳細(xì)程度很難定義，對(duì)機(jī)密部分的解釋也有所不同，常常是藥品審批部門所要求的信息沒(méi)有包含在給用戶提供的資料中。由于審批部門向藥品申報(bào)者索要，隨即申報(bào)者向DMF持有者索要。而DMF持有者因怕生產(chǎn)機(jī)密流失不愿意提供詳細(xì)內(nèi)容，企業(yè)有時(shí)要花費(fèi)許多時(shí)間和精力解釋，因此有時(shí)會(huì)對(duì)藥品審批時(shí)間上有所延誤。FDA的藥品法規(guī)管理雖然最嚴(yán)格，但也相對(duì)科學(xué)合理。這是因?yàn)镕DA在制定政策中盡量考慮不增加企業(yè)的負(fù)擔(dān)。很多情況下創(chuàng)新藥申請(qǐng)的申報(bào)者自己擁有原料藥DMF的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，它在NDA中包括了全部的原料信息，因此不用申報(bào)二類(原料藥)DMF。但包裝材料和輔助內(nèi)容廣泛復(fù)雜，一般屬其他公司所有，又很難包括在NDA里，所以一般都以DMF形式申報(bào)存檔。 DMF類別DMF根據(jù)內(nèi)容劃分為五類，各類DMF的要求在性質(zhì)上有所不同。每次申報(bào)的DMF必須只含有單一類別的DMF資料及其支持?jǐn)?shù)據(jù)，不可混合。一類DMF成品制劑企業(yè)一類DMF是制劑藥廠信息，包括地點(diǎn)、廠房設(shè)施、操作規(guī)程、包裝、測(cè)試以及雇員素質(zhì)培訓(xùn)等詳細(xì)情況。這類DMF的持有者一般是藥品制劑生產(chǎn)者自身，即新藥申請(qǐng)(NDA)、簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)(ANDA)、以及修正(Amendments)和補(bǔ)充(Supplements)申請(qǐng)的持有者。由于向FDA申報(bào)和不斷更新DMF資料給企業(yè)帶來(lái)了一定的負(fù)擔(dān)，這類資料雖然對(duì)FDA進(jìn)行藥品批準(zhǔn)前現(xiàn)場(chǎng)檢察(PAI)和兩年一度的例行GMP檢察很有實(shí)際意義，檢察員可以根據(jù)所報(bào)DMF資料進(jìn)行有的放矢的現(xiàn)場(chǎng)核準(zhǔn)，但這些資料并不對(duì)FDA藥品評(píng)審員有直接的幫助。因此，在1993年被提議取消一類DMF后，經(jīng)過(guò)與企業(yè)的反復(fù)商討，F(xiàn)DA在1995年7月3日發(fā)布了通知，正式取消一類DMF。二類DMF原料藥物二類DMF包括原料藥物、原料藥中間體、以及在制備中所用的材料、制劑、化學(xué)原料、合成工序、以及中間和最終產(chǎn)品質(zhì)量控制等內(nèi)容。這類DMF持有者也許和制劑生產(chǎn)者有組織機(jī)構(gòu)關(guān)系，如縱向聯(lián)合的跨國(guó)公司擁有自己的原料藥生產(chǎn)企業(yè)，但更多情況下是原料藥物生產(chǎn)企業(yè)為自己的產(chǎn)品向FDA申報(bào)DMF。三類DMF包裝材料三類DMF包括內(nèi)容廣泛的包裝容器中各部件材料。內(nèi)容之廣，品種之多，部件之復(fù)雜以及生產(chǎn)過(guò)程差異之大等等，使藥品申報(bào)者在申報(bào)中不可能包括包裝材料，因此在FDA存檔備案的DMF成為最佳選擇。三類DMF持有者一般和藥品申報(bào)者毫無(wú)關(guān)系，他們是獨(dú)立的包裝材料生產(chǎn)商。例如藥品包裝用的塑料瓶包裝系統(tǒng)，塑料瓶制造商本身提交塑料瓶DMF，塑料材料本身由其他的供應(yīng)商提供，形成了另一個(gè)DMF；塑料瓶所配的塑料蓋又也許是另一個(gè)廠家的DMF，塑料蓋內(nèi)層的襯墊也各有各的DMF，通常屬于不同的公司所有。如果塑料瓶或蓋是有色的，所使用的色劑也有其生產(chǎn)商申報(bào)的DMF。四類DMF藥用輔料類四類DMF包括輔料、色素、香精、調(diào)味料及其他添加劑等非藥性成分。五類DMF其他五類DMF包