【正文】 囊泡中 ⑶釋放　　胞裂外排（神經(jīng)沖動(dòng)到末梢，Ca++進(jìn)入后膜）　　　　　　　⑷滅活　　主要被神經(jīng)突觸部位的膽堿酯酶（ＡchE）水解。?、蓴z取　　血液的膽堿被攝取進(jìn)入神經(jīng)末梢重新合成Ach。去甲腎上腺素的生物合成代謝⑴合成　　場(chǎng)所：囊泡外，酪氨酸羥化酶　多巴　　多巴胺　　　　　　　　囊泡內(nèi)，多巴胺　　去甲腎上腺素⑵貯存　　貯存于囊泡中免遭囊泡外MA0破壞。⑶釋放　　膽裂外排。⑷攝取　　75%－95%的去甲腎上腺素可被再攝取進(jìn)入囊泡貯存，是終止其生理效應(yīng)的主要方式。⑸滅活 在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，囊泡內(nèi)部分經(jīng)MAＯ在突觸間隙部分經(jīng)COMT 破壞攝取1　　　　突觸前膜將其攝取入神經(jīng)末梢內(nèi)而使作用消失，是一種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，被攝入的去腎上腺素可進(jìn)一步被攝取進(jìn)入囊泡，貯存起來(lái)以供下次的釋放。（攝取―貯存型）攝取2　　　　非神經(jīng)組織如心臟、平滑肌等也能攝取去甲腎上腺素，此種攝取之后，即被細(xì)胞內(nèi)的COMT和MA0所破壞。（攝取―代謝型）（二）傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體　　受體的命名常根據(jù)能與之選擇性地相結(jié)合的遞質(zhì)或藥物而定?！　　　　∧憠A受體　　　　　能選擇性地與Ach結(jié)合的受體?！　　　　　　　　　　　　　受體　　對(duì)以毒蕈堿（Muscarine）為代表的擬膽堿藥較為敏感，位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器官，興奮時(shí)，心肌（M2）下降 ，胃腸平滑肌上升 （M3），腺體分泌上升 （M3），瞳孔縮小，血液擴(kuò)張。　　　　　　　　　　　　　　毒蕈堿　　　是從毒蕈中分離出來(lái)的生物堿，它沒(méi)有治療用途，主要在實(shí)驗(yàn)室作藥理學(xué)的研究工具，該化學(xué)品難以提純，許多世紀(jì)以前就知道食蕈可致中毒?！　　　　　　　　　　　　　受體　　　位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜和骨骼肌細(xì)胞膜的膽堿受體對(duì)煙堿（Nicotine）比較敏感?！　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　〗桓小⒏苯桓猩窠?jīng)節(jié)　N1神經(jīng)節(jié)興奮　　　　　　　　　　　　　　　　　　興奮　　腎上腺髓質(zhì)　　　　 N1腎上腺素分泌　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　骨骼肌　　　　　　 N2收縮煙堿：煙草葉中提出的生物堿，能與神經(jīng)節(jié)、骨骼肌上的膽堿受體產(chǎn)生作用。有劇毒，急性中毒死亡之快與氰化物相似，故無(wú)臨床價(jià)值。近來(lái)發(fā)現(xiàn) 外周或中樞膽堿能神經(jīng)元實(shí)觸前膜上都存在有M和N受體。 M受體興奮 抑制Ach的釋放前膜上 反饋性調(diào)節(jié) N受體興奮 促進(jìn)Ach的釋放 腎上腺素受體 能選擇性與去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合的受體。 α受體 α1　皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管——收縮 虹膜輻射肌——瞳孔散大 腺體——汗腺分泌　　 α2 　　　　　　　興奮時(shí)抑制遞質(zhì)的釋放　 　突觸前膜　　 反饋性調(diào)節(jié) β　　　　　　　　興奮時(shí)促進(jìn)遞質(zhì)的釋放β受體 β1 心臟—興奮時(shí)傳導(dǎo)，心率加快，收縮 β2 支氣管平滑肌—松弛　　　　　　　　　　　　　　β３　脂肪細(xì)胞 骨骼肌、冠狀血管—擴(kuò)張 β2 脂肪分解、糖元分解大多數(shù)器官都接受兩類神經(jīng)的雙重支配，在同一器官上，這兩種神經(jīng)產(chǎn)生的效應(yīng)是相互拮抗的，但在中樞神經(jīng)的調(diào)節(jié)下，又是統(tǒng)一的，協(xié)調(diào)的。但對(duì)于受雙重支配的器官來(lái)說(shuō)，必然有一方面是主要的，另一方面是次要的。心臟、血管——腎上腺素能N占優(yōu)勢(shì)胃腸平滑肌、膀胱平滑肌——膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)在兩類神經(jīng)同時(shí)興奮或抑制時(shí)，一般表現(xiàn)為優(yōu)勢(shì)支配增強(qiáng)或減弱的結(jié)果。但在心率的變化比較復(fù)雜。因?yàn)楦]房結(jié)以膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)，而此時(shí)腎上腺素髓質(zhì)又分泌大量的腎上腺素作用于心臟，瞬時(shí)心率變化要由綜合作用結(jié)果而定。受體按偶聯(lián)和結(jié)構(gòu)的分類 G－蛋白偶聯(lián)受體 腎上腺素受體 通過(guò)激活酶系統(tǒng)引起效應(yīng) M膽堿受體 配體門控通道型受體－N膽堿受體－通過(guò)改變膜對(duì)離子通透性　　引起效應(yīng)。 近年由于單克隆抗體和DNA重組等技術(shù)的應(yīng)用，許多受體的一級(jí)結(jié)構(gòu)得以闡明。一、 傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類腎上腺髓質(zhì)　　　　　　　　　　　　　　N1 α植 交感N 　　　　　 β 　　　平滑肌物 神 　中 　　M 　汗腺、骨骼經(jīng)　　　　　副交感N　　　　　　　　　　　　　　　　　　　肌、血管　　　　　　　　　　　　　　　　 　　N1 M　　心臟、腺體運(yùn)動(dòng)神 　樞經(jīng) 運(yùn)動(dòng)N　　　　　　　　　　　　　　　　N2　　　骨骼肌　　　　　　　　　　　　　　　　　 P44　 . 三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)產(chǎn)生的生化過(guò)程受體―效應(yīng)偶聯(lián) 指神經(jīng)遞質(zhì)或激動(dòng)藥與受體結(jié)合后，觸發(fā)一系列瀑布式的生化過(guò)程，通過(guò)一級(jí)一級(jí)地放大，最終導(dǎo)致效應(yīng)的過(guò)程。（一） 受體與離子通道的偶聯(lián)Ach－N受體　　 　　導(dǎo)致突觸后膜對(duì)Na+，K+通道性（門控通道受體） 植物N節(jié)興奮（N1） 突觸后膜去極化 骨骼肌興奮（N2）（二） 受體與酶的偶聯(lián)NA－β受體　　 腺苷酸環(huán)化酶（AC）（G蛋白偶聯(lián)受體）　　 ATP CAMP磷酸二酯酶 5’AMP 使細(xì)胞內(nèi)Ca++↑ CAMP依賴性蛋白激酶（A－Kinase）產(chǎn)生一系列生化過(guò)程引起　　　心臟興奮 平滑肌松馳 血管擴(kuò)張 AchM受體 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC） 磷酸二酯酶 ATP CGMP 5’－GMP 心臟抑制平滑肌收縮 CGMP依賴性蛋白激酶 四、 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能多數(shù)器官都接受交感和副交感兩大類傳出神經(jīng)的雙重支配 心臟興奮去甲腎上腺（NA）的神經(jīng)興奮 皮膚粘膜，內(nèi)臟血管收縮。BP↑ 支氣管，胃腸平滑肌抑制 瞳孔擴(kuò)大膽堿能（Ach）神經(jīng)興奮節(jié)后纖維興奮時(shí)基本表現(xiàn)與上述相反。 　節(jié)前纖維興奮時(shí)　神經(jīng)節(jié)興奮 　腎上腺髓質(zhì)分泌↑人體內(nèi)的生理調(diào)節(jié)是在對(duì)立統(tǒng)一規(guī)律下進(jìn)行的，在同一器官上，膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)的作用大多是互相對(duì)抗的，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)下，它們的功能既是對(duì)立的，又是統(tǒng)一的。五、 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用（一） 直接作用于受體類似Ach樣作用—擬膽堿藥興奮受體（激動(dòng)藥）產(chǎn)生 類似NA樣作用—擬腎上腺素藥藥物＋受體 與Ach相反的作用——抗膽堿藥阻斷受體（拮抗藥）產(chǎn)生 與NA相反的作用——抗腎上腺素藥這類藥物品種很多，又較常用，由于膽堿受體分為M和N兩型，腎上腺素受體也有α和β兩型，因此，選擇性地作用于不同型受體的激動(dòng)藥和阻斷藥也具有相應(yīng)的分類（P48表5－2）（二） 影響遞質(zhì) 影響遞質(zhì)的生物合成直接影響遞質(zhì)生物合成的藥物較少，且無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值，僅為藥理學(xué)的工具藥。例如：密膽堿、三乙基膽堿—抑制Ach的合成?！　　ˇ粒谆野彼帷种芅A的合成。抗帕金森病藥—左旋多巴：為多巴胺的合成提供原料可用于震顫麻痹以補(bǔ)充中樞介質(zhì)多巴胺的不足?！　　　　　　　?．影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化　　　　　　　　　　　　　　　AchE Ach 　　　　　　　　　膽堿＋乙酸M受體　　　　　腺體分泌　　　　　　　　胃腸平滑肌收縮　　　　　　新斯的明3影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存．　　　　　　　氨甲酰膽堿　促進(jìn)Ach釋放—間接擬膽堿（作用）藥影響釋放　　　麻黃堿　　促進(jìn)NA釋放　　間接可以腎上腺素（作用）藥　　　　　　　溴芐胺　　抑制NA釋放影響攝取、貯存　　利血平　　　抑制囊泡再攝取NA　　　　　　　　　　　　　　　大劑量時(shí)破壞囊泡貯存功能影響合成　　　　　利血平　　　抑制DA向囊泡內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)使NA合成下降六．傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類　　見(jiàn)P148表5－2第六章 膽堿受體激動(dòng)藥第一節(jié) M、N膽堿受體激動(dòng)藥乙酰膽堿　　本品化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水易分解，作用十分廣泛，在體內(nèi)可被AchE迅速破壞，故作為藥理學(xué)研究的工具藥，無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值?！　∮行闹参锾岢龅纳飰A也具有擬膽堿作用，如毒蕈堿，毛果蕓香堿和檳榔堿等，它們的結(jié)構(gòu)與Ach 差別較大，相似之處在于Ach具有季胺基因。毛果蕓香堿，檳榔堿則具有叔胺基因。藥理作用　　M樣作用　　　　　　　　　　　　　　　　　縮短心房不應(yīng)期 —收縮力 　　　　　　　　　　　　　　　　　心率減慢，減慢傳導(dǎo)，減弱收縮力 　　　　　　　　　　　　　　　　 血管舒張（血壓 ） M 　　　　　　　直接興奮M受體　　　　支氣管、胃腸平滑肌興奮　　　　　　　　　　　　　　　　　　瞳孔括約收縮（縮瞳）（降低眼壓）　　　　　　　　　　　　　　　　　　睫狀肌收縮（晶狀體變厚，導(dǎo)致近視）　　　　　　　　　　　　　　　　　　腺體分泌上升目前認(rèn)為Ach舒張作用是由于Ach M3 NO N樣作用（EDRF內(nèi)皮依賴性舒張因子）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　胃腸、膀胱平滑肌收縮　　　　　　　　全部神經(jīng)節(jié)（N1）興奮　　　　腺體分泌上升直接興奮N受體?。ㄟ^(guò)大劑量Ach很多使　　　　　心肌收縮力上升神經(jīng)節(jié)從興奮轉(zhuǎn)入抑制）　　　小血管收縮上升興奮N2　　　　　　　　　　　骨骼肌興奮　　　　　　　　　　　　　　氨甲酰膽堿　　　　　　　　CH3　　　　　　　　CH3　　　　N　　CH2CHOCONH2　　　　　　　　CH3　　　　　　　　　CH3本品化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用均與Ach相似，即能直接激動(dòng)M、N受體，也可以促進(jìn)膽堿神經(jīng)末梢釋放Ach而間接發(fā)揮作用?？捎檬中g(shù)后腹脹氣，尿潴留，副作用多，加以阿托品對(duì)它的解毒效果差，故目前主要局部滴眼用于治療青光眼，引起縮瞳以降低眼壓。第二節(jié) M膽堿受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿藥理作用　　特點(diǎn)：直接興奮M受體，產(chǎn)生M樣作用　　　腺體分泌上升平滑肌興奮心臟抑制1． 對(duì)眼的作用⑴縮瞳：瞳孔括約肌上M受體興奮，使其收縮，而縮小瞳孔 （瞳孔擴(kuò)大肌α受體興奮時(shí)，瞳孔放大） ⑵降低眼壓：瞳孔縮小　　虹膜向中心拉緊　　根部變薄　　前房角間隙擴(kuò)大　　房水回流↑　　眼內(nèi)壓↓⑶調(diào)節(jié)痙攣：睫狀肌收縮　　懸韌帶松馳　　　晶狀體變凸屈光度　　　遠(yuǎn)物體平行光落在視網(wǎng)膜前,導(dǎo)致看遠(yuǎn)物模糊，看近物清楚。2．腺體　本品吸收后興奮受體使汗腺、唾液分泌明顯增加。臨床應(yīng)用　吸收作用主要用于抗膽堿藥（阿托品）等中毒的搶救。臨床主要局部用于治療青光眼。（作用溫和、短暫）1． 治療青光眼（作用迅速、溫和、滴眼時(shí)壓迫內(nèi)眥，以防吸收）青光眼的臨床表現(xiàn)：眼壓過(guò)高，頭痛、視力減退、失明。作用：閉角型（急慢性充血青光眼）　　眼前房狹窄（睫狀肌收縮，擴(kuò)大眼前房角間隙，使房水回流上升）　　　開(kāi)角型（慢性單純性青光眼）　　靜脈竇變性、硬化（擴(kuò)張鞏膜靜脈竇固用于血管、收縮睫狀肌，使房水回流上升）2． 虹膜炎　　　　與擴(kuò)瞳藥交替使用，可防止虹膜與晶狀體粘連。3． 治療阿托品中毒　　　　競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗阿托品中毒時(shí)出現(xiàn)的M受體阻斷作用。　　　　　　　　　　　氨甲酰甲膽堿　　本品對(duì)胃腸、膀胱平滑肌選擇性最高，不易被AchE破壞，對(duì)心血管幾無(wú)作用，故較為安全，主要以口服或舌下給藥，也可皮下注射，用于術(shù)后腹氣脹，尿潴留。第三節(jié) N膽堿受體激動(dòng)藥煙堿是N膽堿受體激動(dòng)藥的代表 N1可興奮 N2?。ㄐ┝颗d奮，大劑量阻斷）無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值。 　中樞第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥第一節(jié) 膽堿酯酶真性膽堿酯酶：主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，特別是運(yùn)動(dòng)終板聚集較多，對(duì)生理濃度的Ach作用最強(qiáng)，特異性也較高。膽堿酯酶　假性膽堿酯酶：廣泛存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，血漿、肝腎、腸中，對(duì)Ach的特異性較低，可水解其他膽堿酯類，如琥珀膽堿。本節(jié)略，自學(xué)。第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥一般都是酯類，也能與AchE結(jié)合，但它們與酶的親和力比Ach大得多，而且結(jié)合較牢固，水解較慢，使AchE失去活性，膽堿能神經(jīng)末梢釋放的Ach大量堆積表現(xiàn)M及N樣作用?！　　　　　　　　　∫啄嫘钥鼓憠A酯酶藥（新斯的明，毒扁豆堿）抗膽堿酯酶藥持久性抗膽堿酯酶藥（有機(jī)磷酸酯類）一、 易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明人工合成品，在胃腸道易被破壞，季胺化合物，口服吸收少，（口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上），不易透過(guò)血腦屏障（中樞毒性?。┎灰淄高^(guò)角膜進(jìn)入眼前房（對(duì)眼作用弱）作用機(jī)制　　　Ach＋AchE　　　　　乙酰膽堿　酶復(fù)合物　　膽堿＋乙酸＋AchE　　　　　　　新斯的明＋AchE　　　新斯的明　酶復(fù)合物　　?。撸?羥三甲銨＋二甲胺基甲酰化酶　　　3羥三甲銨＋AchE＋二甲胺基甲酸（水解速度慢）藥理作用　　　強(qiáng)大的骨骼肌興奮作用　　機(jī)理： ①抑制AchE，使AchE堆積?！　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　、谥苯优d奮N2受體?！　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　、鄞龠M(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach2．對(duì)胃腸道、膀胱平滑肌有較強(qiáng)的興奮作用。對(duì)心血管、腺體、眼及支氣管平滑肌作用較弱。3．對(duì)心臟的作用。抑制AchE，使Ach上升，M受體興