【正文】 藥效降低甚至消失稱(chēng)快速耐受性。長(zhǎng)期連續(xù)使用某種藥物，停藥后發(fā)生主觀不適或出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷癥狀稱(chēng)依賴(lài)性。前者是精神依賴(lài)，又稱(chēng)習(xí)慣性。后者是物質(zhì)依賴(lài)，停藥會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的生理機(jī)能紊亂，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害，又稱(chēng)成癮性。無(wú)病情需要而大量長(zhǎng)期應(yīng)用藥物稱(chēng)藥物濫用。麻醉藥品的濫用不僅對(duì)用藥者危害大，對(duì)社會(huì)危害也極大。二．合理用藥原則合理用藥應(yīng)達(dá)到既能充分發(fā)揮藥物療效，又要避免或減少不良反應(yīng)。據(jù)此提出幾條原則： ，針對(duì)適應(yīng)癥選藥。、對(duì)癥治療并舉。5對(duì)病人始終負(fù)責(zé)，密切觀察用藥后的反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整劑量或更換藥物。第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第一節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類(lèi)第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要影響作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體的功能，即通過(guò)影響遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝等環(huán)節(jié)或直接與受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)。一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)(一)化學(xué)傳遞學(xué)說(shuō)發(fā)展(二)傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)(三)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、貯存 NA生物的合成主要在神經(jīng)末梢。酪氨酸進(jìn)入神經(jīng)元后，經(jīng)羥化酶催化生成多巴，再經(jīng)脫羧酶催化生成多巴胺，進(jìn)入囊泡由多巴胺β羥化酶催化，合成為NA，并與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，貯存于此。在整個(gè)合成過(guò)程中酪氨酸羥化酶是作為一種限速酶。ACh的合成主要在膽堿能神經(jīng)末梢。與其合成有關(guān)的酶膽堿乙?；负鸵阴］o酶A。膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙?；复呋潞铣葾Ch。進(jìn)而轉(zhuǎn)運(yùn)至囊泡與ATP和囊泡蛋白并存。(四)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放胞裂外排量子化釋放其他釋放機(jī)制 共同傳遞(五)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的消失Ach作用的消失主要通過(guò)被突觸間隙的乙酰膽堿酶（AchE）所分解，每一分子的AchE在一分鐘內(nèi)能完成水解105分子的Ach，其中水解產(chǎn)物膽堿可被攝入神經(jīng)末梢，作為Ach再合成原料。NA的失活主要依賴(lài)于神經(jīng)末梢的攝取，即為攝取1。釋放量的NA約有75－90%被這種方式所攝取。攝取進(jìn)入神經(jīng)末梢突觸的NA可進(jìn)一步轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入囊泡中貯存，即為囊泡攝取。部分未進(jìn)入囊泡的NA可被胞質(zhì)液中線粒體膜上的單胺氧化酶（MAO）破壞。許多非神經(jīng)組織如心肌、血管、腸道平滑肌也可攝取NA即為攝取2。這種攝取方式對(duì)NA的攝取量較大，但其親合力則遠(yuǎn)低于攝取1。且被攝取2攝入組織的NA并不貯存而很快被細(xì)胞內(nèi)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和MAO所破壞，因此可認(rèn)為，攝取1為貯存型攝取，攝取2為代謝型攝取。二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體（一）受體命名 能與Ach結(jié)合的受體稱(chēng)為乙酰膽堿受體?？煞譃槎巨A型膽堿受體（M膽堿受體）和煙堿型膽堿受體（N膽堿受體）。可與NA、AD結(jié)合的受體稱(chēng)腎上腺素受體，可分為α腎上腺素受體（α受體）和β腎上腺素受體（β受體）。（二）受體分型膽堿受體亞型 五種亞型：MMMMM5。N膽堿受體亞型 Nm受體、Nn受體。腎上腺素受體分型 α受體亞型主要為αα2兩種亞型，其中αα2受體已被克隆出六種亞型基因，而β受體進(jìn)一步分為βββ3三種亞型。（三）受體功能及其分子機(jī)制M膽堿受體 鳥(niǎo)核苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（G蛋白）耦聯(lián)的超級(jí)家族受體N膽堿受體 配體門(mén)控離子通道型受體腎上腺素受體 G蛋白耦聯(lián)受體，第三節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能機(jī)體的多數(shù)器官都接受上述兩類(lèi)神經(jīng)的雙重支配，而產(chǎn)生效應(yīng)往往相互拮抗，同時(shí)興奮時(shí)，占優(yōu)勢(shì)的神經(jīng)效應(yīng)通常會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)。如竇房結(jié)，當(dāng)腎上腺素能神經(jīng)興奮時(shí)，引起心率加快；但膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)則引起心率減慢，是以后者效應(yīng)為優(yōu)勢(shì)的。故兩類(lèi)神經(jīng)興奮時(shí)，常表現(xiàn)為心率減慢，作用部位及功能見(jiàn)表1。表1 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要受體功能生理指征腎上腺素受體興奮膽堿受體興奮 類(lèi)型效應(yīng)效應(yīng) 心臟心率 收縮力 傳導(dǎo)自律性β1 β1 β1 β1 ++ ++ ++ +++ M 受體 +++ + +++平滑肌動(dòng)脈靜脈α1，α2 β1,β2 收縮舒張無(wú)作用 無(wú)作用氣管支氣管β2 舒張+ 收縮++ 胃壁腸壁括約肌α1α2β2 α1α2β2β2 α1 舒張+ 舒張+ 收縮+ 收縮+++ 收縮+++ 舒張+ 膽囊膽道β2 舒張+ 收縮+ 膀胱逼尿肌 三角肌與括約肌β2 α1 舒張+ 收縮++ 收縮+++ 舒張++ 瞳孔開(kāi)大肌 瞳孔擴(kuò)約肌 睫狀有肌α1舒張(遠(yuǎn))+ 無(wú)作用 收縮(瞳)+++ 收縮(近)+++ 腺體汗腺分泌α1 +(手心)（交）+++ 唾液腺分泌α1 β K+和H2O 淀粉酶+ K+和H2O +++ 支氣管 腺體α1 β2 減少 增加分泌+++ 代 謝肝臟糖代謝 骨骼肌糖代謝 脂肪代謝α1β2 β2 α1β2 β3 糖原分解、異生 肝糖原分解+ 脂肪分解+++ 無(wú)作用 無(wú)作用 無(wú)作用 第四節(jié) ENS藥物的作用形式和分類(lèi)一、基本作用形式：直接作用于受體影響遞質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存、釋放與失活二、藥物的分類(lèi)第六章膽堿受體激動(dòng)藥 第一節(jié) M膽堿受體激動(dòng)藥一、膽堿酯類(lèi) 乙酰膽堿ACh為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。其性質(zhì)不穩(wěn)定，極易被體內(nèi)AChE水解，故毒性較小。因作用廣泛，選擇性差，主要用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。【藥理作用與機(jī)制】（1）血管舒張：靜脈注射小劑量本藥可使全身血管舒張而造成血壓短暫下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要機(jī)制是由于激動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞 M3亞型，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴(lài)性舒張因子（EDRF）即一氧化氮（NO）釋放，從而引起鄰近平滑肌細(xì)胞松弛。（2）減慢心率：亦稱(chēng)負(fù)性頻率作用。ACh能使竇房結(jié)舒張期自動(dòng)除極延緩、復(fù)極化電流增加，從而延長(zhǎng)動(dòng)作電位達(dá)閾值的時(shí)間，導(dǎo)致心率減慢。（3）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)：即為負(fù)性傳導(dǎo)作用。ACh可延長(zhǎng)房室結(jié)和浦肯野纖維的不應(yīng)期，使其傳導(dǎo)減慢。（4）減弱心肌收縮力：即為負(fù)性肌力作用。心室的膽堿能神經(jīng)支配較少，因此，盡管ACh對(duì)心室肌有一定抑制作用，但它對(duì)心房收縮的抑制作用大于心室。ACh除了對(duì)心室肌的直接抑制作用以外，還能間接通過(guò)減弱支配心室的交感神經(jīng)活動(dòng)，抑制心室收縮力。這是由于迷走神經(jīng)末梢與交感神經(jīng)末梢緊密相鄰，迷走神經(jīng)末梢所釋放的ACh可激動(dòng)交感神經(jīng)末梢突觸前膜M膽堿受體，抑制交感神經(jīng)末梢NA釋放，從而使心室收縮力減弱。（5）縮短心房不應(yīng)期：ACh不影響心房肌的傳導(dǎo)速度，但可使心房不應(yīng)期及動(dòng)作電位時(shí)程縮短（即為迷走神經(jīng)作用）。 ACh可明顯興奮胃腸道，增加其收縮幅度和張力，也可增加胃腸平滑肌蠕動(dòng)，并可促進(jìn)胃腸分泌，產(chǎn)生惡心、曖氣、嘔吐、腹痛及排便等癥狀。 ACh可增強(qiáng)泌尿道平滑肌的蠕動(dòng)和膀胱逼尿肌的收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加，降低膀胱容積，同時(shí)舒張膀胱三角區(qū)和外括約肌，導(dǎo)致膀胱排空。 ACh可增加多種腺體的分泌、收縮支氣管、興奮頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓的化學(xué)感受器。當(dāng)ACh局部滴眼時(shí)，可致瞳孔收縮，調(diào)節(jié)于近視。此外，ACh尚可作用于自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體，使交感、副交感神經(jīng)節(jié)興奮，肌肉收縮。由于ACh不易進(jìn)人中樞，故盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)有膽堿受體存在，外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用。醋甲膽堿醋甲膽堿作用時(shí)間較長(zhǎng)，主要用于口腔粘膜干燥癥，偶用于支氣管高敏性的診斷?？ò湍憠A卡巴膽堿不易被膽堿酯酶水解，作用時(shí)間較長(zhǎng)。但選擇性差、作用廣泛、副作用較多，且阿托品對(duì)它的解毒效果差，故較少全身給藥，目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。貝膽堿貝膽堿不易被膽堿酯酶水解?？捎糜谛g(shù)后腹氣脹、胃張力缺乏癥及胃滯留癥等的治療。也可用于手術(shù)后尿潴留及口腔粘膜干燥癥的治療。二、生物堿類(lèi)毛果蕓香堿毛果蕓香堿（pilocarpine，匹魯卡品），是從南美洲小灌木毛果蕓香屬植物中提出的生物堿?！舅幚碜饔门c機(jī)制】能直接作用于副交感神經(jīng)（包括支配汗腺交感神經(jīng)）節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器官的M膽堿受體，尤其對(duì)眼和腺體作用較明顯。（1）縮瞳：本藥可激動(dòng)瞳孔括約肌的M膽堿受體，表現(xiàn)為瞳孔縮小。（2）降低限內(nèi)壓：毛果蕓香堿通過(guò)縮瞳作用可使虹膜向中心拉動(dòng)，虹膜根部變薄，從而使處于虹膜周?chē)那胺拷情g隙擴(kuò)大，房水易于經(jīng)濾簾進(jìn)人鞏膜靜脈竇，使眼內(nèi)壓下降。（3）調(diào)節(jié)痙攣：毛果蕓香堿激動(dòng)睫狀肌M受體使環(huán)狀肌纖維向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶放松，晶狀體由于本身彈性變凸，屈光度增加，此時(shí)只適合于視近物，而難以看清遠(yuǎn)物。毛果蕓香堿的這種作用稱(chēng)為調(diào)節(jié)痙攣。（10～15mg皮下注射）可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺體如淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道腺體分泌亦增加。 除興奮眼內(nèi)瞳孔括約肌和睫狀肌外，本藥還能興奮腸道平滑肌、支氣管平滑肌、子宮、膀胱及膽道平滑肌。【臨床應(yīng)用】青光眼 【不良反應(yīng)］毛果蕓香堿過(guò)量可出現(xiàn)M膽堿受體過(guò)度興奮癥狀，可用足量阿托品對(duì)抗，并采用對(duì)癥療法和支持療法。第二節(jié) N膽堿受體激動(dòng)藥煙堿，亦稱(chēng)尼古丁，由煙葉中提取，可興奮自主神經(jīng)節(jié)NN受體和神經(jīng)肌肉接頭的NM膽堿受體。由于煙堿作用廣泛、復(fù)雜，故無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值，僅具有毒理學(xué)意義。第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶可分為乙酰膽堿酯酶（AChE）和假性膽堿酯酶兩類(lèi)，前類(lèi)亦稱(chēng)真性膽堿酯酶，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，后一類(lèi)膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿特異性較低。下面所提及的主要是乙酰膽堿酯酶（AChE）。AChE通過(guò)下列三個(gè)步驟水解ACh：①ACh分子中帶正電荷的季銨陽(yáng)離子頭，以靜電引力與AChE的陰離子部位相結(jié)合，同時(shí)ACh分子中的羰基碳與AChE酯解部位的絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵結(jié)合，形成ACh與AChE的復(fù)合物；②ACh與AChE復(fù)合物裂解為膽堿和乙?；疉ChE；③乙?；疉ChE迅速水解，分離出乙酸，使酶的活性恢復(fù)?？鼓憠A酯酶藥與ACh一樣也能與 AChE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑制，從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。一、易逆性抗AChE藥 【藥理作用與機(jī)制】，并可收縮瞳孔括約肌和睫狀肌，而引起縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣，使視力調(diào)節(jié)在近視狀態(tài)。由于上述作用可促使眼房水回流，從而使眼內(nèi)壓下降。新斯的明可促進(jìn)胃的收縮及增加胃酸分泌，其作用主要為阻礙了ACh水解所致。此外，新斯的明尚可促進(jìn)小腸、大腸（尤其是結(jié)腸）的活動(dòng)，促進(jìn)腸內(nèi)容排出。，但亦有一定的直接興奮作用。一般認(rèn)為抗AChE藥可逆轉(zhuǎn)由競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷劑引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸及胰腺等均受膽堿能節(jié)后纖維支配，故低劑量的抗AChE藥即可增敏神經(jīng)沖動(dòng)所致的腺體分泌作用。這類(lèi)藥物尚可引起細(xì)支氣管和輸尿管平滑肌纖維收縮。【臨床應(yīng)用】抗AChE藥主要用于治療重癥肌無(wú)力、腹氣脹和尿潴留、青光眼和解救競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過(guò)量中毒。新斯的明【藥理作用與機(jī)制】新斯的明（neostigmine）可抑制AChE活性而發(fā)揮完全擬膽堿作用，即可激動(dòng)MN膽堿受體。此外尚能直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的NM受體。其作用特點(diǎn)為對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對(duì)骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強(qiáng)?！倔w內(nèi)過(guò)程］為季鉸類(lèi)化合物，其溴化物口服后吸收少而不規(guī)則，新斯的明既可被血漿中的AChE水解，亦可在肝臟代謝。不易進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)?！九R床應(yīng)用】重癥肌無(wú)力、腹氣脹及術(shù)后尿潴留、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、對(duì)抗競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過(guò)量等?！静涣挤磻?yīng)】與膽堿能神經(jīng)過(guò)度興奮癥狀相似，包括進(jìn)行性流涎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。過(guò)量時(shí)可導(dǎo)致膽堿能危象，表現(xiàn)為大量出汗、尿便失禁、瞳孔縮小、睫狀肌痙攣、前額疼痛和心律失常。還可出現(xiàn)胸悶和喘鳴。中毒死亡原因是呼吸衰竭或心臟停搏。禁用于機(jī)械性腸或泌尿道梗阻病人。吡斯的明吡斯的明的作用類(lèi)似于新斯的明，起效緩慢，作用時(shí)間較長(zhǎng)。主要用于治療重癥肌無(wú)力，亦可用于治療麻痹性腸梗阻和術(shù)后尿潴留。不良反應(yīng)與新斯的明相似，但M膽堿受體效應(yīng)較弱。毒扁豆堿毒扁豆堿作用與新斯的明相似，但無(wú)直接激動(dòng)受體作用。其結(jié)構(gòu)為叔胺類(lèi)化合物，可進(jìn)入中樞。眼內(nèi)局部應(yīng)用時(shí)，其作用類(lèi)似于毛果蕓香堿，但較強(qiáng)而持久，表現(xiàn)為瞳孔縮小，眼內(nèi)壓下降。吸收后外周作用與新斯的明相似，表現(xiàn)為M、N膽堿受體激動(dòng)作用，進(jìn)人中樞后亦可抑制中樞 AChE活性而產(chǎn)生作用。臨床主要用于治療青光眼。與毛果蕓香堿相比，本藥奏效較快，刺激性亦較強(qiáng)，長(zhǎng)期給藥時(shí)，患者不易耐受，可先用本藥滴眼數(shù)次后，改用毛果蕓香堿維持療效。本藥滴眼后可致睫狀肌收縮而引起調(diào)節(jié)痙攣，并可出現(xiàn)頭痛。滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥，以免藥液流人鼻腔后吸收中毒。本藥全身毒性反應(yīng)較新斯的明嚴(yán)重，大劑量給藥時(shí)可致呼吸麻痹。依酚氯銨依酚氯銨抗 AChE作用明顯減弱，但對(duì)骨骼肌仍有較強(qiáng)作用，本藥顯效較快，但維持時(shí)間較短，用藥后可立即改善癥狀，使肌肉收縮力增強(qiáng)，但維持時(shí)間很短，5～15分鐘后作用消失，故不宜作為治療用藥。臨床上常用于診斷重癥肌無(wú)力，尚可用于鑒別在重癥肌無(wú)力的治療過(guò)程中癥狀未被控制是由于抗AChE藥過(guò)量或不足。安貝氯銨安貝氯銨作用類(lèi)似于新斯的明，但較持久，主要用于重癥肌無(wú)力治療，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。加蘭他敏加蘭他敏作用與新斯的明類(lèi)似，可用于重癥肌無(wú)力、脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥等治療，也可用于治療競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過(guò)量中毒。地美溴按地美溴銨為一種作用時(shí)間較長(zhǎng)的易逆性抗膽堿酯酶藥，主要用于青光眼治療，適用于治療無(wú)晶狀體畸形的開(kāi)角型青光眼及對(duì)其他藥物無(wú)效的青光眼病人。他克林他克林能易逆性抑制中樞膽堿酯酶活性，能較長(zhǎng)時(shí)間滯留在中樞，主要用于阿爾茨海默病的治療。肝毒性為本藥最常見(jiàn)和最重要的副作用。二、難逆性抗AChE藥——有機(jī)磷酸酯類(lèi)（一）中毒機(jī)制有機(jī)磷酸酯類(lèi)作用機(jī)制為可與AChE牢固結(jié)合，形成難以水解的磷?；疉chE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內(nèi)ACh大量積聚而引起一系列中毒癥狀。若不及時(shí)搶救，AChE可在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)就“老化”。此時(shí)即使用AChE復(fù)活藥，也難以恢復(fù)酶的活性，必須等待新生的AChE出現(xiàn)，才可水解Ach，此過(guò)程可能需要幾周時(shí)間。（二）中毒表現(xiàn) (三）中毒防治 （1）消除毒物：發(fā)現(xiàn)中毒時(shí)，應(yīng)立即把患者移出現(xiàn)場(chǎng)。對(duì)由皮膚吸收者，應(yīng)用溫水和肥皂清洗皮膚。經(jīng)口中毒者，應(yīng)首先抽出胃液和毒物，并用微溫的2％碳酸氫鈉溶液或1％鹽水反復(fù)洗胃，直至洗出液中無(wú)農(nóng)藥味，然后給予硫酸鎂導(dǎo)瀉。敵百蟲(chóng)口服中毒時(shí)不用堿性溶液洗胃，因其