【正文】 研究的技術要求》及本技術要求附件一《有關安全性試驗項目及要求》的有關規(guī)定進行。七、臨床按《中藥新藥臨床研究的技術要求》中的有關規(guī)定進行。八、理化性質研究（一）注射劑的理化性質研究系指對處方中的各組份和最終成品進行與質量有關的物理性質和化學性質方面的研究，包含文獻資料和試驗研究二方面的內容。因注射劑給藥途徑的特殊性，所以必須注意各有關方面的因素，從多個環(huán)節(jié)全面綜合考慮，尤其應對未測定部份進行深入研究，并提供研究資料。（二）為保證臨床用藥安全有效，要求注射劑的主要成分必須基本清楚，多個主要成分之間的比例應相對穩(wěn)定。九、質量標準（一）質量標準的制訂必須在處方組份固定、理化性質研究基本明確、工藝穩(wěn)定的基礎上進行。根據(jù)試驗研究的結果，以方法成熟、靈敏度高、準確性及重現(xiàn)性好、專屬性強為原則來確定必要的檢測項目，制訂質量標準。（二）為保證質量穩(wěn)定，對注射劑的組份、半成品、成品均須制訂質量控制項目。凈藥材應明確品種、規(guī)定產(chǎn)地，必要時應制訂符合該注射劑專用的質量要求。（三）制訂質量標準的樣品應為中試產(chǎn)品。對所制訂的項目及指標均應提供實驗數(shù)據(jù)和檢測方法的研究資料。有關制訂質量標準的內容及項目要求見本技術要求附件二。（四）質量標準中所需的對照品，按《中藥新藥質量標準用對照品研究的技術要求》提供有關資料和數(shù)據(jù)。十、穩(wěn)定性按《中藥新藥質量穩(wěn)定性研究的技術要求》中的有關規(guī)定進行。 附件一：有關安全性試驗項目及要求1．刺激性試驗（1）肌肉刺激性試驗方法：取體重2公斤以上健康的家兔2只，雌者應無孕，分別在其左右兩腿股四頭肌內以無菌操作法各注入供試品1毫升，注射后48小時處死動物，解剖取出勝四頭肌，縱向切開，觀察注射局部刺激反應（必要時應做病理檢查）并按下表換算相應的反應級。反應級刺激反應0無明顯變化1輕度充血，2中度充血，3重度充血，伴有肌肉變性4出現(xiàn)壞死。有褐色變性5出現(xiàn)廣泛性壞死然后算出4塊股四頭肌反應級的總和。如各股四頭肌反應級的最高與最低組之差大于2時，應另取2只家兔重新試驗。在初試或重試的2只家兔4塊股四頭肌反應級之和小于10時，則認為供試品的局部刺激試驗符合規(guī)定；但連續(xù)注射在一周以上者，其總和應小于6。（2）血管刺激性試驗（靜脈注射劑需檢查項目）方法：每日給家兔靜脈注射一定量供試品（按臨床用藥量折算），連續(xù)三次后，解剖動物血管作病理切片觀察，應無組織變性或壞死等顯著刺激反應。（1）全身主動性過敏試驗（2）被動皮膚過敏試驗（3）根據(jù)藥物的作用特點選擇其他過敏反應的試驗方法3．溶血試驗（1）2％細胞混懸液的制備：取兔或羊血數(shù)毫升、放入盛有玻璃珠的三角瓶中振搖10分鐘，或用玻璃棒攪動血液，除去纖維蛋白原、使成脫纖血液，加約10倍量的生理鹽水，搖勻，離心，除去上清液，沉淀的紅細胞再用生理鹽水如法洗滌2～3次，至上清液不顯紅色為止。將所得紅血球用生理鹽水配成2％的懸液，供試驗用。（2）試驗方法：取試管6只，按下表配比量依次加入2％紅細胞懸液和生理鹽水，混勻后，于37℃恒溫箱放置半小時，然后分別加入不同量的藥液（第6管為對照管），搖勻后，置37 ℃恒溫箱中。開始每隔15分鐘觀察一次，1小時后，每隔1小時觀察一次，一般觀察4小時，如溶液呈透明紅色，即表示溶血，如溶液中有棕紅色或紅棕色絮狀沉淀。表示有紅細胞凝聚作用。 試管編號1234562％紅細胞混懸液（ml）2．52．52．52．52．52．5生理鹽水（ml） 2．02．12．22．32．42．5藥液（ml）0．50．40．30．20．1　結果判斷①一般以0．3ml注射劑（第3管），在2小時內不產(chǎn)生溶血作用者認為可供注射用。②如有紅細胞凝聚的現(xiàn)象，可按下法進一步判定是真凝聚還是假凝聚。若凝聚物在試管振蕩后又能均勻分散，或將凝集物放在載玻片上，在蓋被片邊緣滴加2滴生理鹽水，在顯微鏡下觀察，凝聚紅細胞能被沖散者為假凝聚，供試品可供臨床應用，若凝聚物不被播散或在玻片上不被沖散者為真凝聚，供試品不宜供臨床使用。 附件二：質量標準的內容及項目要求1．名稱、漢語拼音。按中藥《命名原則要求》制定。粉針劑稱“注射用***”；液體針劑稱“***注射液”。2．處方按《辦法》附件《質量標準研究的技術要求》列出。3．制法按《辦法》附件《質量標準研究的技術要求》中的有關規(guī)定寫明。4．性狀應描述注射劑的物理性狀如顏色、狀態(tài)等。中藥注射劑由于其原料的影響，允許有一定的顏色，但同一批號成品的顏色必須保持一致；在不同批號的成品間，應控制在一定的色差范圍內，注射劑的顏色不宜過深，以便于澄明度檢查。5．鑒別通過對注射劑內各藥味的主要成分的鑒別試驗研究，選定專屬、靈敏、快速、簡便、重現(xiàn)性好的方法作為鑒別項目，能鑒別處方藥味的特征圖譜也可選用。除對主要成分的鑒別外，還應對其余部分提供有關研究結果，使對注射劑內的組成有較全面的認識。處方各組分的鑒別，原則上均應列為質量標準項目。6．檢查凡《中國藥典》現(xiàn)行版附錄注射劑項下規(guī)定的檢查項目，均應按其有關規(guī)定檢查。并根據(jù)不同給藥方法的要求，還應對以下項目進行相關的研究考察。（1）色澤 按照《中國藥典》現(xiàn)行版方法配制的比色對照液比較，色差應不超過規(guī)定色號177。1個色號，或經(jīng)研究制訂出可行的檢查方法及標準。（2）PH值 一般應在PH4．0～9．0之間。但同一品種的PH值允許差異范圍應不超過2．0．（3）蛋白質 取注射液lml，加新配制的30％磺基水楊酸試液lml，混合放置5分鐘，不得出現(xiàn)渾濁。注射液中如含有遇酸能產(chǎn)生沉淀的成分，可改加鞣酸試液1～3滴，不得出現(xiàn)混濁。（4）鞣質 取注射液lml，加新配制的含1％雞蛋清的生理鹽水5ml，放置10分鐘，不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。或取注射液lml，加稀醋酸1滴，再加明膠氯化鈉溶液（含明膠1％，氯化鈉10％的水溶液，新鮮配制）4～5滴，不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。含有聚山梨脂、聚乙二醇及含聚氧乙烯基物質的注射液，雖有鞣質也不產(chǎn)生沉淀，對這類注射液應取未加輔料前的半成品進行檢查。（5）重金屬 按《中國藥典》現(xiàn)行版方法檢查，暫定不得過百萬分之十。（6）砷鹽 按《中國藥典》現(xiàn)行版方法檢查，暫定不得過百萬分之二。（7）草酸鹽 取注射液2ml，加 3％氯化鈣試液2～ 3滴，放置10分鐘，不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。（8）鉀離子精鎂?芰咳∽⑸湟?ml，蒸干，先用小火熾灼至炭化，再在 500～600℃熾灼至完全炭化，加 6％醋酸使溶解，置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，混勻，精密量取lml，置10ml納氏比色管中，加堿性甲醛溶液（取甲醛溶液，用0．lmol／L氫氧化鈉溶液調pH值至8．0～9．0）12滴，3％乙二胺四醋酸鈉溶液2滴，3％四苯硼酸鈉溶液0．5ml，加水至10ml，作為供試品管。另精密量取標準鉀離子溶液（80g／ml）lml，置 10ml納氏比色管中，同上操作，作為對照品管。取供試品管和對照品管進行目測比濁，供試品管不得更濁。注：標準鉀離子溶液配制取硫酸鉀適量，研細，于110℃干燥至恒重，精密稱取適量，加水溶解，制成每lml含80μg的鉀離子溶液。（9）樹脂 取注射液5ml，加鹽酸1滴，放置30分鐘，應無樹脂狀物析出。注射液中如含有遇酸能產(chǎn)生沉淀的成分，可改加氯仿10ml振搖提取，分取氯仿液，置水浴上蒸干，殘渣加冰醋酸2ml使溶解，置具塞試管中，加水3ml，混勻，放置30分鐘，應無樹脂狀物析出。（10）熾灼殘渣 按《中國藥典》現(xiàn)行版方法檢查，應不得過 1．5％（g／ml）。（11）水分 注射用無菌粉末應按《中國藥典》現(xiàn)行版水分測定法第三法測定，應符合各該品種項下的有關規(guī)定。（12）異常毒性 有可能產(chǎn)生異常毒性的品種，可按《中國藥典》現(xiàn)行版方法檢查異常毒性，應符合規(guī)定。（ 13）溶血試驗 有可能產(chǎn)生溶血的品種，可按本技術要求附件一《有關安全性試驗項目及要求》溶血試驗項進行試驗。（14）刺激性試驗 有可能產(chǎn)生肌肉或血管刺激性的品種，可按本技術要求附件一《有關安全性試驗項目及要求》有關刺激性試驗項進行試驗。（15）過敏試驗 有可能產(chǎn)生過敏的品種，可按本技術要求附件一《有關安全性試驗項目及要求》過敏試驗項進行試驗。16）總固體量測定 精密量取注射液10ml，置于恒重的蒸發(fā)皿中，于水浴上蒸干后，在105℃干燥3小時，移置干燥器中冷卻30分鐘，迅速稱定重量。計算出注射劑中含總固體的量（mg／ml），應符合限度范圍的要求。7．含量測定（1）以有效部位為組份配制的注射劑應根據(jù)有效部位的理化性質，研究其單一成分或指標成分和該有效部位的含量測定方法，選擇重現(xiàn)性好的方法，并應作方法學考察試驗。所測定有效部位的含量應不少于總固體量的70％（靜脈用不少于80％）。調節(jié)滲透壓等的附加劑應按實際加入量扣除，不應計算在內。如在測定有效部位時方法有干擾，也可選擇其中某單一成分測定含量，按平均值比例折算成有效部位量。應將總固體量、有效部位量和某單一成分量均列為質量標準項目。（2）以凈藥材為組份配制的注射劑應研究測定有效成分、指標成分或總類成分（如總多糖等），選擇重現(xiàn)性好的方法，并作方法學考察試驗。所測定成分的總含量應不低于總固體量的20％（靜脈用不少于25％）。調節(jié)滲透壓等的附加劑，按實際加入量扣除，不應計算在內。（3）以有效成分或有效部位為組份的注射劑含量均以標示量的上下限范圍表示；以藥材為組份的注射劑含量以限量表示。（4）含有毒性藥味時，必須制定有毒成分的限量范圍。（5）對含量測定方法的研究除理化方法外，也可采用生物測定法或其它方法。（6）組份中含有化學藥品的，應單獨測定該化學藥品的含量，由總固體內扣除，不計算在含量測定的比例數(shù)內。（7）組份中的凈藥材及相應的半成品，其含測成分量均應控制在一定范圍內，使與成品的含量測定相適應，用數(shù)據(jù)列出三者關系，必要時三者均應作為質量標準項目，以保證處方的準確性及成品的質量穩(wěn)定。（8）含量限（幅）度指標，應根據(jù)實測數(shù)據(jù)（臨床用樣品至少有3批、6個數(shù)據(jù)；生產(chǎn)用樣品至少有10批、20個數(shù)據(jù)）制訂。8．功能與主治、用法與用量、注意事項、不良反應等，均根據(jù)該藥的臨床研究結果制定。9．規(guī)格根據(jù)臨床使用要求確定裝量，并須標示被測成分的含量。10．貯藏除應遮光貯存外，并應根據(jù)該注射劑所含成分的特性，研究制訂貯存條件。11．有效期根據(jù)質量穩(wěn)定性研究結果，制訂有效期限。12．有關質量標準的書寫格式，均參照《中國藥典》現(xiàn)行版。返回 22 / 22