【導(dǎo)讀】技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》，現(xiàn)予印發(fā)，請(qǐng)參照?qǐng)?zhí)行。性試驗(yàn)或者臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)向國(guó)家局提出補(bǔ)充申請(qǐng)。附錄二、免除人體生物等效性研究的一般考慮…………………等諸多方面提出的涉及來(lái)源、方法、控制條件等方面的變化?；赡苡绊懙剿幤返陌踩?、有效性和質(zhì)量可控性。擬進(jìn)行的變化所開(kāi)展的研究驗(yàn)證工作。料藥產(chǎn)地變更、變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地等研究。法》中的有關(guān)要求，向各級(jí)食品藥品監(jiān)管部門(mén)提出補(bǔ)充申請(qǐng)。本指導(dǎo)原則所指變更是針對(duì)已上市化學(xué)藥品提出的。注冊(cè)階段的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過(guò)程中。積累的數(shù)據(jù)越充分，對(duì)上市后的變更研究越有幫助。作的主體是藥品生產(chǎn)企業(yè)。需特別注意加強(qiáng)對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估。當(dāng)體外研究結(jié)果尚無(wú)法準(zhǔn)確判定變更。這也是變更研究工作的出發(fā)點(diǎn)。研究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的類(lèi)別、原料藥及/或制。劑的性質(zhì)，及變更對(duì)產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。

　　

【正文】 變更， 脂質(zhì)體、氣霧劑、透皮貼劑等特殊制劑的規(guī)格變更，也包括普通制劑新規(guī)格中處方的 輔料比例變化幅度超出 本指導(dǎo)原則處方Ⅱ類(lèi)變更允許的范圍，或新規(guī)格中處方輔料種類(lèi)發(fā)生變化等。 在目前已有的藥品規(guī)格之外的規(guī) scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS35 格變更（即國(guó)內(nèi)沒(méi)有的新增規(guī)格）也屬于此類(lèi)變更。 此類(lèi)藥品規(guī)格變更可能對(duì)藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需要進(jìn)行全面的研究工作， 具體 如下： 詳述規(guī)格變更的原因和變更情況，是否 符合科學(xué)性、合理性、必要性等基本原則。 進(jìn)行詳細(xì)處方篩選研究工作，證明新規(guī)格處方的合理性。具體工作可參照有關(guān)技術(shù)指 導(dǎo)原則進(jìn)行。 根據(jù)變更具體情況，制劑特點(diǎn)及藥物性質(zhì)，對(duì)變更規(guī)格后藥品進(jìn)行有關(guān)質(zhì)量研究，并與原規(guī)格藥品進(jìn)行比較，重點(diǎn)考察變更規(guī)格后 藥物溶出 /釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)是否與原規(guī)格藥品 保持一致，及變更規(guī)格后藥品雜質(zhì)狀況是否與原規(guī)格藥品基本一致。如新規(guī)格藥品中發(fā)現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。 對(duì)變更規(guī)格的三批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。 如標(biāo)準(zhǔn)其他項(xiàng)目同時(shí)變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究，提供充分的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 一般需對(duì)三批樣品進(jìn)行 6 個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣考察，并與原規(guī)格藥品穩(wěn)定性 情況進(jìn)行比較。 對(duì)于 新增規(guī)格藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)，如其處方中輔料 /主藥比例變化符合上述藥品規(guī)格Ⅱ類(lèi)變更的具體情況及前提條件的，穩(wěn)定性試驗(yàn)可參照上述Ⅱ類(lèi)變更進(jìn)行 。 有些情況下，通過(guò) 與原規(guī)格藥品進(jìn)行質(zhì)量比較研究，尚無(wú)法充分證明變更規(guī)格后藥品的安全性和有效性，需考慮 進(jìn)行生物等效性 scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS36 研究，或針對(duì)其變更目的的臨床試驗(yàn)工作 。 如申請(qǐng)免除生物等效性研究，需 根據(jù)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及變更前后處方、制備工藝的一致性等方面綜合考慮， 進(jìn)行充分的研究和分析。 對(duì)說(shuō)明書(shū)、包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。 七、變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)一般包括變更原料藥及制劑現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法、規(guī)定限度等。藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。 此種情況下，需考慮各自進(jìn)行相應(yīng)的研究工作， 但研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類(lèi)別進(jìn)行。 本章節(jié)中標(biāo)準(zhǔn)的變更主要限定在藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的變更。 （一）總體考慮 藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)由一系列檢驗(yàn)項(xiàng)目、分析方法和合理的限度、范圍組成。原料藥和制劑的質(zhì)量控制是基于對(duì)藥品全面和深入的研究、嚴(yán)格執(zhí)行 GMP，以及貫穿于產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制等綜合決定的。因此，質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要組成部分，但不是唯一部分。 一般而言，變更原料藥和制劑 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低，變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量保證不應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響。通常在現(xiàn)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加檢驗(yàn)項(xiàng)目，嚴(yán)格限度范圍，或提高檢驗(yàn)方法的 專(zhuān)屬性等可以 更好地控制和保證產(chǎn)品質(zhì)量，研究工作重點(diǎn)在于檢 scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS37 驗(yàn)方法的方法學(xué)研究和驗(yàn)證。而對(duì)于放寬注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)限度，或刪除部分檢測(cè)項(xiàng)目等變更，可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量保證產(chǎn)生影響，需進(jìn)行全面的研究，根據(jù) 生產(chǎn)過(guò)程控制、嚴(yán)格執(zhí)行 GMP、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證等 全程控制情況全面綜合分析和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有 效性和質(zhì)量可控性的影響。無(wú)論注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生何種變化，產(chǎn)品質(zhì)量仍應(yīng)得到有效保證。 變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)尚需考慮是否會(huì)影響到產(chǎn)品的有效期，如對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了提高（例如縮小限度、增加檢驗(yàn)項(xiàng)目等），需考證在原定的有效期內(nèi)，產(chǎn)品是否符合修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。 （二） Ⅱ 類(lèi)變更 變更原料藥或制劑性狀 此類(lèi)變更是指原料藥或制劑自身沒(méi)有發(fā)生任何變化，性狀變更是為了對(duì)原料藥或制劑描述更加科學(xué)和準(zhǔn)確。對(duì)于因處方、制備工藝等變更引起的制劑顏色、形狀等性狀變化不屬于此類(lèi)變更的范疇。 此類(lèi)變更通常不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作（見(jiàn)表 71）。 在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)縮小限度 這類(lèi)變更是在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)更加嚴(yán)格控制限度。例如，原料藥和制劑經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間、多批次生產(chǎn)驗(yàn)證，水分、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)可以達(dá)到更高的水平。但是因使用不同級(jí)別的原料藥而引起限度縮小不屬于此類(lèi)變更范疇，例如，采用微粉化處理的原料藥替代原未經(jīng)處理的原料藥，而引起粒度分布變小的變更。需注意限度修訂一般基于一定批次產(chǎn)品的檢測(cè)數(shù)據(jù)及相關(guān)的官方標(biāo)準(zhǔn)及 /或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則（見(jiàn)表 71）。 scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS38 在原標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加新的檢驗(yàn)項(xiàng)目并規(guī)定其限度 這類(lèi)變更可以更有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量。但是，因生產(chǎn)工藝改變導(dǎo)致藥學(xué)方面 特性發(fā)生變化，而在標(biāo)準(zhǔn)中增加檢驗(yàn)項(xiàng)目不屬于此類(lèi)變更范疇。例如，原料藥改用微粉化處理后，在標(biāo)準(zhǔn)中增加粒度分布檢查。 研究工作需重點(diǎn)對(duì)新方法進(jìn)行驗(yàn)證，其限度的制訂一般基于一定批次產(chǎn)品的檢測(cè)數(shù)據(jù)及相關(guān)的官方標(biāo)準(zhǔn)及 /或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則（見(jiàn)表 71）。 隨國(guó)外藥典版本的更新或增補(bǔ)而引起的標(biāo)準(zhǔn)變更 此類(lèi)變更是指因國(guó)外藥典版本的更新或增補(bǔ)，要求原料藥或制劑標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)修訂而引發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)變更。 研究工作需重點(diǎn)考察更新后藥典版本對(duì)原料藥或制劑的適用性（見(jiàn)表 71）。 變更鑒別方法 此類(lèi)變更包括由專(zhuān)屬性較差的方法（如化學(xué) 法、紫外－可見(jiàn)分光光度法）變更為專(zhuān)屬性較好的方法（如色譜法、 IR 法）；在現(xiàn)有鑒別方法基礎(chǔ)上增加一種鑒別方法；變更現(xiàn)有鑒別方法，其專(zhuān)屬性維持不變或得到提高；用近紅外（ NIR）鑒別法替代現(xiàn)鑒別方法等。 研究工作需重點(diǎn)對(duì)變更后鑒別方法的專(zhuān)屬性進(jìn)行驗(yàn)證（見(jiàn)表71）。 scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS39 表 71 變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（Ⅱ類(lèi)變更） 變更情況 前提條件 研究驗(yàn)證工作 ? 變更原料藥或制劑性狀 1 1, 3 ? 在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)縮小限度 2,3 1,3,4,5,6 ? 在原標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加新的檢驗(yàn)項(xiàng)目和限度 2,3 1,2,3,4,6 ? 隨國(guó)外藥典版本的更新或增補(bǔ)而引起的標(biāo)準(zhǔn)變更 4 1,3,4,5 ? 變更 鑒別方法 5 1,2,3,4,5 前提條件 1 原料藥或制劑自身沒(méi)有發(fā)生任何變化。 2 變更后 限度應(yīng)與相關(guān)的官方標(biāo)準(zhǔn)及 /或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則一致 。 3 變更不是因使用不同級(jí)別的原料藥引起，或因原料藥 /制劑生產(chǎn)工藝改變而引起。 4 變更是 隨國(guó)外藥典版本的更新或增補(bǔ)引起 5 變更后鑒別方法專(zhuān)屬性一般應(yīng)得到提高，或至少維持不變。 研究驗(yàn)證工作 1 說(shuō)明具體變更情況及原因。 2 詳細(xì)說(shuō)明新檢驗(yàn)方法，并對(duì)方法 進(jìn)行驗(yàn)證。 3 制訂變更后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草修訂說(shuō)明。 4 連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按變更后注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。 5 新方法和 /或限度對(duì)產(chǎn)品適應(yīng)性研究。 6 對(duì) 一定批次樣品批分析結(jié)果進(jìn)行匯總，為限度變更提供依據(jù)。 （三）Ⅲ類(lèi)變更 此類(lèi)變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響， 具體情況如 放寬原料藥或制劑控制限度；刪除原料藥或制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的任何內(nèi)容；變更原料藥或制劑標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)、溶出度、釋放度、含量測(cè)定等檢驗(yàn)方法。 scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS40 由于這類(lèi)變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯著的影響，需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證： 說(shuō)明原料藥或制劑標(biāo)準(zhǔn)變更的原因及詳細(xì)變更情況。 對(duì)標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進(jìn)行研究。 如涉及方法改變，需對(duì)變更后方法進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗(yàn)證；并且應(yīng)與變更前方法進(jìn)行比較研究，確保方法 變更不引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。 如涉及刪除標(biāo)準(zhǔn)中任何內(nèi)容，或變更含量測(cè)定方法，降低了方法的精密度、準(zhǔn)確度或?qū)傩缘惹闆r，需結(jié)合 藥品生產(chǎn)過(guò)程控制、 藥品研發(fā)過(guò)程及藥品性質(zhì)等綜合分析和證明標(biāo)準(zhǔn)中該項(xiàng)變更不會(huì) 引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。 涉及標(biāo)準(zhǔn)限度變更需進(jìn)行翔實(shí)的研究，必要時(shí)需要有關(guān)安全性和/或有效性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料的支持。限度變更還 需基于一定數(shù)量批次產(chǎn)品的檢測(cè)數(shù)據(jù)。 列出變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的 三批樣品按變更后注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。 八、變更藥品有效期和／或貯藏條件 藥品有效期及 /或貯藏條件變更可能包含以下幾種情況：①延長(zhǎng)有效期；②縮短有效期；③嚴(yán)格貯藏條件；④放寬貯藏條件。 變更 可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需注意進(jìn)行各自相應(yīng)的研究工作。 （一） Ⅱ 類(lèi)變更 scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS41 延長(zhǎng)藥品有效期 、具體變更情況及前提條件 這種變更是指藥品生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥 品的包裝材料和容器、貯藏條件等方面情況沒(méi)有發(fā)生任何變化，且穩(wěn)定性試驗(yàn)是按照藥品上市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行的。對(duì)于因藥品生產(chǎn)工藝或處方中已有藥用要求的輔料發(fā)生變更而延長(zhǎng)藥品有效期不屬于此類(lèi)變更的范圍；對(duì)于因有關(guān)物質(zhì)檢查方法發(fā)生變更，使藥品上市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案發(fā)生變化的有效期改變也不屬于此類(lèi)變更的范圍。 、研究驗(yàn)證工作 有效期變更主要依據(jù)長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（見(jiàn)表 81）。一般需采用至少 3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品按照產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行考察，如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn) 品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。延長(zhǎng)藥品有效期應(yīng)不超過(guò)穩(wěn)定性長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)已完成的時(shí)間。藥品有效期最長(zhǎng)不超過(guò)五年。 縮短藥品有效期和 /或嚴(yán)格藥品貯藏條件 這種變更不包括因生產(chǎn)中的意外事件或穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)問(wèn)題而要求縮短藥品有效期和 /或嚴(yán)格藥品貯藏條件。一般而言，通過(guò)縮短藥品有效期和嚴(yán)格藥品貯藏條件，可以更好地保證藥品質(zhì)量。 變更主要依據(jù)長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（見(jiàn)表 81）。 scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS42 表 81 變更藥品有效期和 /或貯藏條件（ Ⅱ 類(lèi)變更） 變更情況 前提條件 研究驗(yàn)證工作 ? 延長(zhǎng)藥品有效期 1,2 1,2,3 ? 縮短藥品 有效期和 /或嚴(yán)格藥品貯藏條件 3 1,2,3 前提條件 1 藥品生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面情況沒(méi)有發(fā)生任何變化。 2 穩(wěn)定性試驗(yàn)按照藥品上市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行。 3 變更不是因生產(chǎn)中的意外事件或或穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)問(wèn)題而引發(fā)的。 研究驗(yàn)證工作 1 說(shuō)明變更后的貯藏條件和 /或有效期。 2 按照確定的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案，對(duì) 至少 3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行考察。如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。 同時(shí)， 與變更前穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。 穩(wěn)定性試驗(yàn)方案一般包括樣品有關(guān)信息（批號(hào)、批產(chǎn)量、生產(chǎn)時(shí)間等），試驗(yàn)項(xiàng)目及試驗(yàn)方法，穩(wěn)定性試驗(yàn)安排（考察時(shí)間及進(jìn)行的檢查項(xiàng)目），各項(xiàng)檢查可接受的限度或范圍。 3 對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書(shū)、包裝標(biāo)簽等部分相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。 （二） Ⅲ 類(lèi)變更 此類(lèi)變更可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。例如，放寬藥品貯藏條件，在生產(chǎn)工藝變更、處方中已有藥用要求的輔料變更同時(shí)修改有效期等；根據(jù)藥品使用區(qū)域的變更和相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，要求縮短有效期等。 此類(lèi)變更主要通過(guò)對(duì)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果，支持有效 期、貯藏條件的變更。具體如下： scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS43 詳細(xì) 說(shuō)明變更后的貯藏條件和 /或有效期，說(shuō)明變更的原因。 對(duì)至少 3 批產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，一般采用生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品；如果有充分的理由，中試規(guī)模產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)也是可以接受的。 如果穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與原產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)不一致，如檢查項(xiàng)目和實(shí)驗(yàn)方法發(fā)生改變，需按照藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更等有關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究工作。 對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書(shū)、包裝標(biāo)簽等部分相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。 九、變更藥品的包裝材料和容器 藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料和容器，外包裝及 附屬物（如給藥器具，藥棉、干燥劑等）。變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器的生產(chǎn)廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類(lèi)型、容器的大小和形狀），變更包裝系統(tǒng)中的附屬物，變更外包裝。 總體上，變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護(hù)作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發(fā)生不良相互作用。變更藥品的包裝材料和容器需注意使用符合藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊(cè)證的材料。 （一）總體考慮 變更藥品的包裝材料和容器對(duì)藥品的安全性 、有效性和質(zhì)量可控性的影響一般與下述因素有關(guān)：①藥品的給藥途徑，②藥品包裝容器 scope thidumnalbrfBk39。(g).2,:wGvyS44 系統(tǒng)的特性，③包裝材料與藥品發(fā)生相互作用的可能性等。某些情況下，變更藥品的包裝材料和容器后，藥品可能仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求，但實(shí)際上對(duì)藥品內(nèi)在質(zhì)量可能產(chǎn)生了一定的影響，因此，變更藥品的包裝材料和容器與變更藥品處方、生產(chǎn)工藝