【正文】 具體方法可采用 “ 回收試驗(yàn)法 ” 和 “ 加樣回收試驗(yàn)法 ” ? 回收試驗(yàn)：空白＋已知量 A的對(duì)照品測(cè)定，測(cè)定值為 M M－空白 則回收率 R＝ —————— 100％ A 95 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 方法學(xué)研究 ? 加樣回收試驗(yàn)：已準(zhǔn)確測(cè)定藥物含量（ P）的真實(shí)樣品＋已知量 A的對(duì)照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）測(cè)定，測(cè)定值為 M 數(shù)據(jù)要求：在規(guī)定的范圍內(nèi)，至少用 9次測(cè)定結(jié)果評(píng)價(jià)，如制備高中低三個(gè)不同濃度樣品各測(cè)三次 96 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 方法學(xué)研究 ? 精密度 (Precision)是指在規(guī)定條件下，同一個(gè)均勻樣品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。用偏差（ d）、標(biāo)準(zhǔn)偏差 (SD)、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差 (RSD)（變異系數(shù)，CV）表示 偏差（ d）：測(cè)量值與平均值之差 標(biāo)準(zhǔn)偏差 SD： 相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差 RSD： 97 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 方法學(xué)研究 ? 重復(fù)性 (repeatability): 在相同條件下，由同一個(gè)分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度；在規(guī)定的范圍內(nèi)，至少用 9次測(cè)定結(jié)果評(píng)價(jià)，如制備三個(gè)不同濃度樣品各測(cè)三次或把被測(cè)物濃度當(dāng)作 100%，至少測(cè) 6次進(jìn)行評(píng)價(jià) ? 中間精密度 同一實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間由不同分析人員用不同設(shè)備所得結(jié)果的精密度 ? 重現(xiàn)性 (reproducibility)不同實(shí)驗(yàn)室，不同分析人員測(cè)定結(jié)果的精密度 ? 數(shù)據(jù)要求：需報(bào)告 SD， RSD和可信限。 98 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 專(zhuān)屬性 (Specificity)或選擇性 ? 指有其他成分（雜質(zhì)、降解物、輔料等）可能存在情況下采用的方法能準(zhǔn)確測(cè)定出被測(cè)物的特性，能反映該方法在有共存物時(shí)對(duì)供試物準(zhǔn)確而專(zhuān)屬的測(cè)定能力，是指該法用于復(fù)雜樣品分析時(shí)是否受到相互干擾程度的度量 ? 通常通過(guò)分析含有加了雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、有關(guān)化學(xué)物質(zhì)或安慰劑成分的樣品，將所獲分析結(jié)果與未加前述成分之樣品的測(cè)試結(jié)果進(jìn)行比較，兩組測(cè)試結(jié)果之差即專(zhuān)屬性 99 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 專(zhuān)屬性 (Specificity） ? 鑒別反應(yīng) 應(yīng)能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)別，不含被分析的樣品，以及結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物，均應(yīng)呈負(fù)反應(yīng) ? 含量測(cè)定和雜質(zhì)測(cè)定 色譜法和其他方法，應(yīng)附代表性圖譜，亦說(shuō)明專(zhuān)屬性。圖中應(yīng)標(biāo)明各組份的位置，色譜法中的分離度應(yīng)符合要求 ? 雜質(zhì)可獲得的情況下，對(duì)于含量測(cè)定，試樣中可加入雜質(zhì)或輔料，考察測(cè)試結(jié)果是否受干擾；對(duì)于雜質(zhì)測(cè)定，也可向試樣中加入一定量的雜質(zhì)，考察雜質(zhì)間是否得到分離 100 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 檢測(cè)限（ Limit of detection LOD） ? 系指試樣在確定的實(shí)驗(yàn)條件下，被測(cè)物能被檢測(cè)出的最低濃度或含量。它是限度檢驗(yàn)效能指標(biāo)，無(wú)需定量測(cè)定，只要指出高于或低于該規(guī)定濃度即可 ? 非儀器分析目視法： 用已知濃度的被測(cè)物，試驗(yàn)出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃度或量 ? 信噪比法 : 用于能顯示基線噪音的分析方法（儀器分析方法），是把已知低濃度試樣測(cè)出的信號(hào)與空白樣品測(cè)出的信號(hào)進(jìn)行比較，算出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃度或量。一般以信噪比 3∶1 或 2∶1 時(shí)的相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定檢測(cè)限 101 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 檢測(cè)限（ Limit of detection LOD） ? 也可采用標(biāo)準(zhǔn)差法：空白值＝ 0時(shí)；①測(cè)定背景 10次以上，求出標(biāo)準(zhǔn)差 σ b。②將 σ b乘以三倍；③在工作曲線上求出 3σ b相對(duì)應(yīng)的濃度 Xb；即為方法的檢出值； 空白值不等于 0；①測(cè)定背景 10次以上，求出標(biāo)準(zhǔn)差σ b ；②將 σ b 乘以三倍；③在工作曲線上求出 3 σ b 相對(duì)應(yīng)的濃度 Xb ；④將求得的對(duì)應(yīng)濃度值加上空白值即得該方法的檢出限 102 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 定量限（ 1imit of quantitation LOQ）指樣品中被測(cè)物能被定量測(cè)定的最低量，結(jié)果應(yīng)具有一定準(zhǔn)確度和精密度要求 ? 常用信噪比法確定定量限，一般以信噪比（ S/N）為10∶1 時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量進(jìn)行確定，也可用儀器所測(cè)空白背景響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差（ SD）的 10倍為估計(jì)值，再經(jīng)試驗(yàn)確定方法的實(shí)際測(cè)定下限 103 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 線性（ Linearity） :在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測(cè)試結(jié)果與試樣中被測(cè)物濃度直接呈正比關(guān)系的程度 ? 線性通常用最小二乘法處理數(shù)據(jù)求得回歸曲線的斜率（ Slope）來(lái)表示。數(shù)據(jù)要求：至少需要五個(gè)濃度考察線性，需提供相關(guān)系數(shù)、 y截距（是檢定的可能偏差）、回歸斜率及方差等參數(shù)，應(yīng)列出回歸方程數(shù)和線性圖 104 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 范圍：檢測(cè)方法能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性的高、低濃度或量的區(qū)間 ? 含量測(cè)定： 測(cè)試濃度 的 80％～ 120％或更寬 ? 制劑含量均勻度： 測(cè)試濃度的 70％～ 130％。必要時(shí)，氣霧劑、噴霧劑，范圍可適當(dāng)放寬 ? 溶出度、釋放度： 為限度的 177。 20％；或下限的 20％至上限的 +20％。釋放度： 0～ 110％ ? 雜質(zhì)： 規(guī)定限度的 177。 20％；或雜質(zhì)限度的 20％至含量限度（或上限）的 +20％ 105 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 含量測(cè)定方法的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) ? 容量分析法：采用原料藥精制品（含量＞ ％）或?qū)φ掌房疾旆椒ǖ木芏?，相?duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（ RSD）一般應(yīng)不大于 ％；回收率一般應(yīng)在 ％～ ％ ? UV法：用適當(dāng)濃度的精制品進(jìn)行測(cè)定，其 RSD一般不大于 1％。制劑回收率一般應(yīng)在 98％ ～ 102％之間；線性：吸光度 A一般在 ～ ，濃度點(diǎn) n＝ 5。線性回歸直線方程的 r應(yīng)達(dá)到 （ n=5），截距應(yīng)近于零 ? HPLC法：要求 RSD＜ 2％，回收率一般應(yīng)在 98％～ 102％；線性方程的 r應(yīng)大于 ，截距應(yīng)趨于零 106 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 對(duì)變更后的包材組成描述不清晰，對(duì)變更后的包材特質(zhì)了解不深入 ? 鋁塑泡罩包裝的具體組成（ PVC/鋁， PVC/PE/PVDC/鋁，PVC/PVDC/鋁） ? 復(fù)合膜袋（聚酯 /鋁 /聚乙烯復(fù)合膜袋，聚酯 /低密度聚乙烯復(fù)合膜袋） 包材類(lèi)型 水蒸氣透過(guò)量 g/ 氧氣透過(guò)量 cm3/ 聚酯 /鋁 /聚乙烯復(fù)合膜袋 聚酯 /低密度聚乙烯復(fù)合膜袋 1500 107 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 未結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適宜的包裝材料，未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析 ? 某片劑原采用鋁塑泡罩包裝，擬修訂為鋁塑袋包裝。 理論分析：該藥物易吸潮，首次服用開(kāi)啟后，剩余藥片有吸潮的可能，修訂為鋁塑袋包裝理論上不合適。 研究結(jié)果：更改包裝后水份無(wú)明顯增加，但溶出度有明顯下降。 結(jié)論：不宜修改 ★不明確是 “ 變更 ” 還是 “ 增加 ” ！ 108 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)資料存在的其他問(wèn)題 ? 僅有數(shù)據(jù)，沒(méi)有對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并得出結(jié)論；或者得出的結(jié)論沒(méi)有得到數(shù)據(jù)支持 ? 穩(wěn)定性研究用樣品僅有批號(hào)，無(wú)生產(chǎn)情況的介紹，如應(yīng)說(shuō)明三批樣品的生產(chǎn)時(shí)間、批號(hào)、批投料量、批產(chǎn)量、留樣量等情況 ? 穩(wěn)定性考察發(fā)現(xiàn)含量有較大幅度的降低，但有關(guān)物質(zhì)增加很少 109 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)資料存在的其他問(wèn)題 ? 簡(jiǎn)單套用模板內(nèi)容，未根據(jù)品種具體情況修改。如 出現(xiàn)品種名稱(chēng)、采用的包裝等的原則性錯(cuò)誤 ? 穩(wěn)定性考察的條件不符合規(guī)定 ? 需繼續(xù)對(duì)樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察至少至批準(zhǔn)的有效期，如考察過(guò)程中出現(xiàn)問(wèn)題應(yīng)及時(shí)申報(bào) 110 申報(bào)資料中存在的問(wèn)題及解決辦法 ? 變更包材后產(chǎn)品的有效期和貯藏條件 ? 采用新舊包裝各三批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期各 6個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)，且結(jié)果表明變更前后穩(wěn)定性無(wú)明顯差別的，則一般根據(jù)變更前產(chǎn)品的有效期確定變更后產(chǎn)品的有效期，但一般不超過(guò) 24個(gè)月；貯藏條件同變更前 ? 采用新包裝三批樣品進(jìn)行加速 6個(gè)月、長(zhǎng)期 XX個(gè)月的，根據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)間確定；貯藏條件同變更前 111 ? 總結(jié) ? 申報(bào)單位是變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體。申報(bào)單位應(yīng)對(duì)其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，當(dāng)考慮對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行變更時(shí)，申報(bào)單位應(yīng)當(dāng)清楚變更的原因、變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響 ? 有些要求不僅對(duì)于變更有效期和包材有指導(dǎo)意義，對(duì)于其他補(bǔ)充申請(qǐng)甚至新藥、仿制藥的申報(bào)也有一定的指導(dǎo)意義，比如圖譜的要求 112 ? 總結(jié) ? 技術(shù)指導(dǎo)原則、審評(píng)要點(diǎn)或者審評(píng)要求不是法規(guī)，隨著我國(guó)研發(fā)水平的提高、審評(píng)工作的開(kāi)展和認(rèn)識(shí)的提高，可能不斷發(fā)生變化，也不要求完全按照指導(dǎo)原則去組織材料，如果有更好的研究方法也可以得到認(rèn)可；但如果沒(méi)有更好的方法，建議還是需要按照相關(guān)技術(shù)要求去做 113 ? 總結(jié) ? 建議經(jīng)常瀏覽國(guó)家局藥品審評(píng)中心的網(wǎng)站，及時(shí)了解技術(shù)審評(píng)動(dòng)態(tài)。網(wǎng)址： ? 我中心網(wǎng)站正在建立中，開(kāi)通后會(huì)在網(wǎng)站上將一些審評(píng)要求進(jìn)行及時(shí)公布 114 ? 總結(jié) ? 以上對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的管理以及新思路、變更內(nèi)包材的研究思路、研究要點(diǎn)、我中心對(duì)變更內(nèi)包材和有效期的審評(píng)要點(diǎn)以及申報(bào)資料中存在的問(wèn)題做了簡(jiǎn)要介紹，由于認(rèn)識(shí)有限，不當(dāng)之處請(qǐng)批評(píng)指正！ 115 山東省藥品審評(píng)認(rèn)證中心